• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：一次输注28天后]
  安全
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：一次输注28天后]
  耐受性

• 药代动力学（（体内细胞的副本）[时间范围：24个月]
  药代动力学定义为在输注后每次访问时在外周血中BZ019 DNA的副本数量，直到测试结果为阴性或低于检测极限。它旨在计算峰血浆浓度（CMAX）
• 药代动力学（（体内细胞生存的持续时间）[时间范围：24个月]
  BZ019持久性的持续时间是从输注日到第一个阴性测试结果的时期。它旨在计算血浆浓度与时间曲线（AUC）下的面积
• 药效学[时间范围：一次输注28天后]
  药效学定义为细胞因子水平，至少包括IL-2，IL-4，IL-6，IL-10，IL-10，IL-15，IFN-γ，TNF-α。评估了细胞因子的峰值及其返回基线的峰值
• 抗肿瘤功效 - 目标响应率（ORR）[时间范围：24个月]
  肿瘤大小减少为PR或CR /可评估病例总数（％）的病例数
• 抗肿瘤疗效 - 跨越所有生存（OS）[时间范围：24个月]
  从第一次输液到任何死因的时期
• 抗肿瘤疗效无生存（PFS）[时间范围：24个月]
  从受试者接收细胞对第一个记录的肿瘤进展（无论是否治疗）或任何原因死亡的那一天，首先发生的时期。
• 抗肿瘤功效 - 事件 - 无生存率（EFS）[时间范围：24个月]
  事件无生存率是指从入学人数到发生任何事件的时间，包括死亡，疾病进展，化学疗法的变化，变化为化学疗法，额外治疗，致命或无法忍受的副作用以及其他事件。
• 抗肿瘤功效 - 肿瘤进展时间（TTP）[时间范围：24个月]
  肿瘤进展时间是指从输注细胞向肿瘤进展的时间

这是一项开放标签，多中心，第1阶段的研究，可确定BZ019在R/R大CD19+B细胞淋巴瘤的成人受试者中的安全性，PK和抗肿瘤活性。单剂量剂量的BZ019的安全性和功效将在剂量降低阶段和剂量扩张阶段进行评估。

主要目标：

- 评估BZ019在复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者中单次输注的安全性和耐受性，并确定最大可耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量。

次要目标：

• 评估复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者外周血中BZ019的药代动力学和存活；
• 评估复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者中BZ019的药效学特征；
• 客观反应率（ORR），总生存率，无进展生存率，无事件生存期和肿瘤进展时间用于评估BZ019在治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤方面的抗肿瘤功效。

纳入标准：

• 必须在任何筛选程序之前获得书面知情同意书；

• 年龄≥18岁患者患有复发或难治性大B细胞淋巴瘤，仅DLBCL非特异性类型，原发性纵隔大型B细胞淋巴瘤，卵泡淋巴瘤转化了大型B细胞淋巴瘤，晚期B细胞淋巴瘤，带有MYC和BCL2和/ BCL2和/// BCL2和////////或Bcl6重排，晚期B细胞淋巴瘤非特异性类型。难治的定义如下：

  • 对最后治疗没有任何反应，包括：对最新治疗的最佳反应是疾病进展（PD），或者对最新治疗计划的最佳反应是疾病稳定性（SD），维持时间不超过6个月上次管理；
  • 或不适用于自体造血干细胞移植（ASCT）或ASCT难治性，包括：在≤12个月内ASCT或复发后的疾病进展（必须通过活检确认复发），或者如果在ASCT之后接受Reperial治疗，则该受试者必须具有重复治疗上次处理后没有反应或复发。

• 在自体造血干细胞移植后至少接受了至少2条治疗，复发或进展，必须接受受试者的适当治疗，并且治疗史至少包括：

  • 除CD20阴性外，CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）的治疗；
  • 含有蒽环类药物的化学疗法方案。
• 根据初步评估，Hodgkin和Non Hodgkin的淋巴瘤（2014 Edition）的分期和响应评估建议至少在筛查期间至少有一个可测量的病变。
• 预期寿命≥12周。
• 基线东部合作肿瘤学组（ECOG）得分为0或1。

• 足够的器官功能：

  • 肾功能定义为：≤1.5x ULN的血清肌酐或估计的肾小球滤过率（EGFR）≥60mL/min/min/1.73 m^2；
  • 肝功能定义为：丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤5x ULN胆红素≤2.2.0mg/dL，但吉尔伯特·米洛伦格拉赫特综合症患者除外；如果吉尔伯特·米伦格拉赫特综合症的患者总胆红素≤3.0x ULN，并且直接胆红素≤1.5x ULN，则可能包括吉尔伯特·米洛列氏综合症的患者；
  • 必须具有最低水平的肺部储备定义为≤1级呼吸困难，而脉搏充氧在房间空气上> 91％。
• 血液动力学稳定和左心室射血分数（LVEF）≥50％，通过超声心动图或多核核素血管造影（MUGA）证实。

• 在签署知情同意书之前的1周内没有输血，可以提供足够的骨髓储备，这被定义为：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1000/μl;
  • 绝对淋巴细胞计数（ALC）≥500/μl;
  • 血小板≥50000/μl;
  • 血红蛋白> 8.0 g/dL，对于骨髓浸润患者，血红蛋白> 6.0 g/dl可以考虑到该组中。
• 必须具有被接受用于制造的非动物化细胞的放置产物。

• 如果患者使用以下药物，应满足以下疾病：

  • 糖皮质激素：糖皮质激素的治疗​​剂量必须在BZ019输注前72小时停止。但是，允许生理替代剂量的糖皮质激素：泼尼松或其等效≤15mg /天；
  • 免疫抑制：任何免疫抑制药物必须在入选前4周停止；
  • 抗增生性疗法除淋巴结障碍化疗外两周内
  • 抗体的使用包括在输注前4周内或5个半衰期的抗CD20疗法，以较长者为准
  • 预防中枢神经系统疾病必须在BZ019输液前停止> 1周（例如甲氨蝶呤胃甲氨蝶呤）
• 育龄和所有男性受试者的妇女必须同意在体内不再存在BZ019之前使用有效的避孕方法（PCR检测到）。

排除标准：

• 以前接受过任何抗CD45，抗CD19或抗CD3治疗的患者；
• 以前接受过任何收养T细胞疗法或基因治疗产品（包括CAR-T疗法）的患者；
• 活跃的中枢神经系统（CNS）受到恶性或次级中枢神经系统的参与
• 临床相关的中枢神经系统病理的病史或存在，例如癫痫，癫痫发作，减轻，失语症，中风，严重的脑损伤，痴呆症，帕金森氏病，小脑病，有机脑综合征或自我免疫性疾病。
• 先前的同种异体HSCT。
• 化学疗法除淋巴结障碍化疗外2周内。
• 筛查前30天内的研究性药物。
• 在输注后6周内进行了辐射疗法。
• 乙型肝炎阳性的患者（HBSAG和 /或HBCAB阳性，除了单独表面抗体阳性的患者）或乙型肝炎血清学标记物；
• HIV阳性或毛毛虫阳性患者。
• 患有无法控制的活性或威胁生命的细菌，病毒或真菌感染的患者（例如输注前血液培养正≤72小时）；
• 筛查前6个月内有不稳定的心绞痛和 /或心肌梗塞的患者，或在筛查期间患有严重或无法控制的其他疾病（例如不稳定或无偿呼吸，心脏，肝脏或肾脏疾病）的患者；

• 以下例外情况以前或并发恶性肿瘤：

  • 经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞癌（在研究进入之前需要足够的伤口愈合）
  • 宫颈或乳房的原位癌进行了经过治疗，并且在研究之前至少没有复发的迹象
  • 已完全切除并完全缓解≥5年的主​​要恶性肿瘤
• 怀孕或护理（哺乳）妇女。
• 心律不齐的患者。
• BZ019输注前1周内口服抗凝治疗患者。
• 活跃的神经自动免疫或炎症性疾病的患者（例如Guillain Barre综合征，氨基化性侧面硬化症）
• 其他与协议相关的包含/排除可能适用。

• 血液学与血液疾病医院研究所
• 天津医科大学癌症研究所和医院

• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：一次输注28天后]
  安全
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：一次输注28天后]
  耐受性

• 药代动力学（（体内细胞的副本）[时间范围：24个月]
  药代动力学定义为在输注后每次访问时在外周血中BZ019 DNA的副本数量，直到测试结果为阴性或低于检测极限。它旨在计算峰血浆浓度（CMAX）
• 药代动力学（（体内细胞生存的持续时间）[时间范围：24个月]
  BZ019持久性的持续时间是从输注日到第一个阴性测试结果的时期。它旨在计算血浆浓度与时间曲线（AUC）下的面积
• 药效学[时间范围：一次输注28天后]
  药效学定义为细胞因子水平，至少包括IL-2，IL-4，IL-6，IL-10，IL-10，IL-15，IFN-γ，TNF-α。评估了细胞因子的峰值及其返回基线的峰值
• 抗肿瘤功效 - 目标响应率（ORR）[时间范围：24个月]
  肿瘤大小减少为PR或CR /可评估病例总数（％）的病例数
• 抗肿瘤疗效 - 跨越所有生存（OS）[时间范围：24个月]
  从第一次输液到任何死因的时期
• 抗肿瘤疗效无生存（PFS）[时间范围：24个月]
  从受试者接收细胞对第一个记录的肿瘤进展（无论是否治疗）或任何原因死亡的那一天，首先发生的时期。
• 抗肿瘤功效 - 事件 - 无生存率（EFS）[时间范围：24个月]
  事件无生存率是指从入学人数到发生任何事件的时间，包括死亡，疾病进展，化学疗法的变化，变化为化学疗法，额外治疗，致命或无法忍受的副作用以及其他事件。
• 抗肿瘤功效 - 肿瘤进展时间（TTP）[时间范围：24个月]
  肿瘤进展时间是指从输注细胞向肿瘤进展的时间

这是一项开放标签，多中心，第1阶段的研究，可确定BZ019在R/R大CD19+B细胞淋巴瘤的成人受试者中的安全性，PK和抗肿瘤活性。单剂量剂量的BZ019的安全性和功效将在剂量降低阶段和剂量扩张阶段进行评估。

主要目标：

- 评估BZ019在复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者中单次输注的安全性和耐受性，并确定最大可耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量。

次要目标：

• 评估复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者外周血中BZ019的药代动力学和存活；
• 评估复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者中BZ019的药效学特征；
• 客观反应率（ORR），总生存率，无进展生存率，无事件生存期和肿瘤进展时间用于评估BZ019在治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤方面的抗肿瘤功效。

纳入标准：

• 必须在任何筛选程序之前获得书面知情同意书；

• 年龄≥18岁患者患有复发或难治性大B细胞淋巴瘤，仅DLBCL非特异性类型，原发性纵隔大型B细胞淋巴瘤，卵泡淋巴瘤转化了大型B细胞淋巴瘤，晚期B细胞淋巴瘤，带有MYC和BCL2和/ BCL2和/// BCL2和////////或Bcl6重排，晚期B细胞淋巴瘤非特异性类型。难治的定义如下：

  • 对最后治疗没有任何反应，包括：对最新治疗的最佳反应是疾病进展（PD），或者对最新治疗计划的最佳反应是疾病稳定性（SD），维持时间不超过6个月上次管理；
  • 或不适用于自体造血干细胞移植（ASCT）或ASCT难治性，包括：在≤12个月内ASCT或复发后的疾病进展（必须通过活检确认复发），或者如果在ASCT之后接受Reperial治疗，则该受试者必须具有重复治疗上次处理后没有反应或复发。

• 在自体造血干细胞移植后至少接受了至少2条治疗，复发或进展，必须接受受试者的适当治疗，并且治疗史至少包括：

  • 除CD20阴性外，CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）的治疗；
  • 含有蒽环类药物的化学疗法方案。
• 根据初步评估，Hodgkin和Non Hodgkin的淋巴瘤（2014 Edition）的分期和响应评估建议至少在筛查期间至少有一个可测量的病变。
• 预期寿命≥12周。
• 基线东部合作肿瘤学组（ECOG）得分为0或1。

• 足够的器官功能：

  • 肾功能定义为：≤1.5x ULN的血清肌酐或估计的肾小球滤过率（EGFR）≥60mL/min/min/1.73 m^2；
  • 肝功能定义为：丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤5x ULN胆红素≤2.2.0mg/dL，但吉尔伯特·米洛伦格拉赫特综合症患者除外；如果吉尔伯特·米伦格拉赫特综合症的患者总胆红素≤3.0x ULN，并且直接胆红素≤1.5x ULN，则可能包括吉尔伯特·米洛列氏综合症的患者；
  • 必须具有最低水平的肺部储备定义为≤1级呼吸困难，而脉搏充氧在房间空气上> 91％。
• 血液动力学稳定和左心室射血分数（LVEF）≥50％，通过超声心动图或多核核素血管造影（MUGA）证实。

• 在签署知情同意书之前的1周内没有输血，可以提供足够的骨髓储备，这被定义为：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1000/μl;
  • 绝对淋巴细胞计数（ALC）≥500/μl;
  • 血小板≥50000/μl;
  • 血红蛋白> 8.0 g/dL，对于骨髓浸润患者，血红蛋白> 6.0 g/dl可以考虑到该组中。
• 必须具有被接受用于制造的非动物化细胞的放置产物。

• 如果患者使用以下药物，应满足以下疾病：

  • 糖皮质激素：糖皮质激素的治疗​​剂量必须在BZ019输注前72小时停止。但是，允许生理替代剂量的糖皮质激素：泼尼松或其等效≤15mg /天；
  • 免疫抑制：任何免疫抑制药物必须在入选前4周停止；
  • 抗增生性疗法除淋巴结障碍化疗外两周内
  • 抗体的使用包括在输注前4周内或5个半衰期的抗CD20疗法，以较长者为准
  • 预防中枢神经系统疾病必须在BZ019输液前停止> 1周（例如甲氨蝶呤胃甲氨蝶呤）
• 育龄和所有男性受试者的妇女必须同意在体内不再存在BZ019之前使用有效的避孕方法（PCR检测到）。

排除标准：

• 以前接受过任何抗CD45，抗CD19或抗CD3治疗的患者；
• 以前接受过任何收养T细胞疗法或基因治疗产品（包括CAR-T疗法）的患者；
• 活跃的中枢神经系统（CNS）受到恶性或次级中枢神经系统的参与
• 临床相关的中枢神经系统病理的病史或存在，例如癫痫，癫痫发作，减轻，失语症，中风，严重的脑损伤，痴呆症，帕金森氏病，小脑病，有机脑综合征或自我免疫性疾病。
• 先前的同种异体HSCT。
• 化学疗法除淋巴结障碍化疗外2周内。
• 筛查前30天内的研究性药物。
• 在输注后6周内进行了辐射疗法。
• 乙型肝炎阳性的患者（HBSAG和 /或HBCAB阳性，除了单独表面抗体阳性的患者）或乙型肝炎血清学标记物；
• HIV阳性或毛毛虫阳性患者。
• 患有无法控制的活性或威胁生命的细菌，病毒或真菌感染的患者（例如输注前血液培养正≤72小时）；
• 筛查前6个月内有不稳定的心绞痛和 /或心肌梗塞的患者，或在筛查期间患有严重或无法控制的其他疾病（例如不稳定或无偿呼吸，心脏，肝脏或肾脏疾病）的患者；

• 以下例外情况以前或并发恶性肿瘤：

  • 经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞癌（在研究进入之前需要足够的伤口愈合）
  • 宫颈或乳房的原位癌进行了经过治疗，并且在研究之前至少没有复发的迹象
  • 已完全切除并完全缓解≥5年的主​​要恶性肿瘤
• 怀孕或护理（哺乳）妇女。
• 心律不齐的患者。
• BZ019输注前1周内口服抗凝治疗患者。
• 活跃的神经自动免疫或炎症性疾病的患者（例如Guillain Barre综合征，氨基化性侧面硬化症）
• 其他与协议相关的包含/排除可能适用。

• 血液学与血液疾病医院研究所
• 天津医科大学癌症研究所和医院