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出境医 / 临床实验 / Nivo Plus IPI和Guadecitabine或Nivo Plus IPI在黑色素瘤和NSCLC抗抗PD1/PDL1的研究（NIBIT-ML1）的研究（NIBIT-ML1）

Nivo Plus IPI和Guadecitabine或Nivo Plus IPI在黑色素瘤和NSCLC抗抗PD1/PDL1的研究（NIBIT-ML1）的研究（NIBIT-ML1）

研究描述
简要摘要：
这是根据西蒙（Simon）设计的两个阶段最佳设计设计的磨合，随机，不存在的，II期研究。在第一次组成6例患者之后，该II期设计将进行安全评估，以保留高度重叠和/或意外毒性率。该研究将评估Nivolumab的免疫目标缓解率（使用IRECIST标准评估）与ipilimumab和guadecitabine或Nivolumab结合结合使用ipilimumab，黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ipiLimumab结合在一起-1/PD-L1治疗。免疫生物学与治疗相关，将评估为探索性终点。

病情或疾病 干预/治疗阶段
黑色素瘤非小细胞肺癌药物：ipilimumab加上nivolumab加上瓜杜内滨药物：ipilimumab加上nivolumab阶段2

详细说明：
表观遗传改变在癌症发展和进展中起关键作用。这种改变的药理学逆转是可行的，第二代“表观遗传药物”正在发育中，并已证明具有显着的免疫调节特性。这些知识以及新的高效免疫治疗剂的可用性，包括免疫检查点（S）阻止单克隆抗体，使研究人员可以计划高度创新的原则结合研究更有效的抗癌疗法。用免疫调节单克隆抗体靶向免疫检查点是一种新颖且迅速发展的治疗癌症的策略，它迅速扩散到不同的肿瘤组织学。这种治疗方式的原型方法取决于在T淋巴细胞上表达的CTLA-4传递的负信号的抑制。 CTLA-4封锁严重改变了黑色素瘤的治疗景观，从而显着改善了患者的存活。但是，客观的临床反应受到限制，只有少数患者可以实现长期疾病控制。因此，正在探索几种组合方法，以提高CTLA-4阻滞的功效。抗PD-1单克隆抗体Nivolumab和Pembrolizumab已显着提高了黑色素瘤和NSCLC患者的存活率。尽管这种前所未有的功效，但随着时间的推移，黑色素瘤和NSCLC患者的大部分比例未能做出反应（初级抗药性），或者随着时间的推移对抗PD-1治疗产生了次要抗性。因此，必须确定基本治疗失败的新机制，并设计新型的组合/测序治疗方法来克服一级/次级耐药性，以提高抗PD-1治疗的整体疗效。研究人员首先证明，癌细胞的表观遗传免疫模型代表了癌症的关键标志，因为它会损害功能宿主对恶性细胞的免疫识别。另一方面，研究人员已经表明了包括DNA降甲基剂（DHA）在内的表观遗传药物的潜力，以使肿瘤细胞对出现的免疫疗法敏感。基于这些临床前的体外和体内发现，研究人员最近通过高度创新的，假设驱动的临床试验促进了表观遗传药物的免疫调节潜力的临床翻译。沿着这条线，正在进行的，探索性的，研究者启动试验（IIT）IB NIBIT-M4研究已经评估了表观遗传启动的安全性和免疫生物学活性，其下一代DHA Guadecitabine随后在MM患者中进行了CTLA-4封锁（NCT02608437）。 。 NIBIT-M4研究的结果支持以下观点：DHA代表理想的“伴侣药物”，以提高免疫检查封锁的治疗功效，包括可预见的作用在恢复对治疗的耐药性方面的可预见作用。 NIBIT-ML1研究将评估Nivolumab与ipilimumab和Guadecitabine或Nivolumab结合使用ipilmimab，转移性黑色素瘤和NSCLC患者对抗PD-1/PD-L1治疗的主要耐药性的治疗功效。探索性翻译目标将在肿瘤细胞，肿瘤微范围和外周血上广泛研究与治疗相关的免疫生物学。
学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
估计入学人数 ： 184名参与者
分配：随机
干预模型：并行分配
干预模型描述：根据西蒙的两个阶段设计的随机，非舒张，II期研究
掩蔽：无（打开标签）
主要意图：治疗
官方标题： Nivolumab与ipilimumab和Guadecitabine或Nivolumab结合的随机，磨合，多中心的，II期研究，在黑色素瘤和NSCLC患者中结合使用抗PD-1/PD-L1（NIBIT-ML1）中的NSCLC患者（NSCLC）
估计研究开始日期 ： 2020年3月
估计的初级完成日期 ： 2023年3月
估计 学习完成日期 ： 2025年3月
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验：ipilimuamb Plus Nivoluamb Plus Guadecitabine
ipilimumab加上nivolumab与瓜迪卡滨结合
药物：ipilimumab加上nivolumab Plus Guadecitabine

队列A黑色素瘤guadecitabine：30-45 mg/m2 sc/day 1-5 Q21 x 4循环，从W13 Q28 x 6 Cycles ipilimumab：3 mg/kg IV加上Nivolumab 1 mg/kg IV 10，从W14 Nivolumab 480 mg IV Q4 wks 2年

队列B NSCLC ARM A甲杜内他滨：30-45 mg/m2 sc/day 1-5 Q21 x 4循环，从W13 Q28 Q28 x 6 Cycles Ipilimumab：1 mg/kg IVQ 6WKS PLUS NIVOLUMAB PLUS NIVOLUMAB 3 mg/kg IV Q2 Q2 Q2 Q2 W13，直到W13，W13，W13，W13，W13，，然后ipilimumab：1 mg/kg IV Q 6WKS加上Nivolumab 480mg IV Q4WKS 2年

其他名称：
  • ipilimumab（Yervoy）
  • Nivolumab（Opdivo）
  • 瓜迪卡滨（SGI-1110）

主动比较器：ipilimumab加上Nivolumab
ipilimumab加上nivolumab
药物：ipilimumab加上nivolumab

队列A黑色素瘤臂B ipilimumab：3 mg/kg IV加Nivolumab 1 mg/kg iv在W1、4、7和10上，以及从W14 Nivolumab 480 mg Q4 Q4 wks 2年

队列B NSCLC ARM B ipilimumab：1 mg/kg IV Q 6WKS加上Nivolumab 3 mg/kg IV Q2 Q2 wks直至W13，然后ipilimumab：1 mg/kg IV Q6 Q6 wks Plus Nivolumab 480mg IV Q4WKS持续了2年。

其他名称：
  • ipilimumab（Yervoy）
  • Nivolumab（Opdivo）

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 免疫相关的客观反应率（IORR）[时间范围：24周]
    免疫相关的客观反应率（IORR）是经过确认的ICR或确认的IPR的治疗受试者的比例。


次要结果度量 ：
  1. 瓜迪卡滨与ipilimumab和nivolumab结合的安全性[时间范围：2年]
    报告安全性，暴露范围，伴随药物和终止研究疗法的报告将基于所有治疗的受试者；对于研究实验室测试结果，分析将包括至少一项实验室测量的所有经过治疗的受试者。安全数据的报告期将是从本研究收到的首次剂量的日期到收到最后剂量后的100天。从所有受试者的同意书开始时，就报告了严重的不良事件。所有接受至少一剂学习治疗的受试者将均可评估安全参数

  2. 仿性响应率（ORR）[时间范围：24周]
    客观响应率（ORR）是用Cr或PR的BOR或RECIST 1.1的BOR治疗受试者的比例。

  3. 疾病控制率（DCR）[时间范围：24周]
    疾病控制率（DCR）是基于RECIST 1.1和IRECIST的确认CR，确认的PR或SD的治疗受试者的比例。

  4. 响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
    对BOR为CR或PR的受试者的响应持续时间（DOR）将定义为确认CR的响应日期或已确认的PR的时间（首先发生）与PD或死亡日期（以先到者为单位）（以先到者为准），基于Recist 1.1和iRecist。

  5. 响应时间（TTR）[时间范围：24周]
    响应时间（TTR）定义为从第一个给药日期到测量标准的时间，首先满足PR或CR的整体响应（无论是先确认的，并随后得到确认），基于Recist 1.1和Irecist 。

  6. 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
    每个recist 1.1的无进展生存率（PFS），而iRecist将定义为随机日期与进展日期和 /或确认的PD（根据Recist 1.1和iRecist）或死亡的时间，以首先发生的时间。

  7. 总体生存（OS）[时间范围：2年]
    总体生存（OS）定义为从随机分组到死亡日期的时间。对于那些尚未死亡的受试者，将在记录的主题接触日期记录的日期进行审查，对于记录最后一个接触日期缺失的受试者，将在最后一个日期进行审查，该受试者已知受试者已活着。任何努力都会知道死亡日期。


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄： 18岁以上（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  1. 目标种群黑色素瘤队列

    1. 恶性黑色素瘤的组织学诊断
    2. 不可察觉的III/IV期黑色素瘤患者对抗PD-1/PD-L1的抗性以及CT或MRI的可测量病变或MRI，每个IRECIST/RECIST标准可以适合活检
    3. 仅使用抗PD-1/PD-L1及其组合的晚期（不可切除的III期或IV期）疾病的免疫疗法。如果BRAF突变体在抗PD-1/PD-L1Therapy之前允许一系列靶向治疗。

  2. 目标人群NSCLC队列B

    1. NSCLC缺乏敏感性突变和/或ALK/ROS1易位的组织学或细胞学诊断。
    2. IV期NSCLC患者对抗PD-1/PD-L1的主要抵抗力，并且根据iRecist/Recist标准可通过CT或MRI测量病变，可以进行活检。
    3. 仅使用抗PD-1/PD-L1或其组合的晚期（不可切除的III期或IV期）疾病的免疫疗法系列；在抗PD-1/PDL-1治疗之前，允许一系列化疗。
  3. 确认的PD
  4. 自上次治疗以来4周或更长时间
  5. 必须已经从与先前治疗相关的任何急性毒性中恢复过来
  6. 预期寿命超过16周

  7. 具有足够器官功能的受试者定义为：

    1. WBC≥3500/ul
    2. ANC≥2000/UL
    3. 血小板≥100x 103/ul
    4. 血红蛋白≥9g/dl
    5. 肌酐<或<= 2.5 x ULN

    6. ast

      • <或<= 2.5 x ULN，无肝转移的患者
      • <或<= 5 x ULN肝转移患者

    7. 胆红素

      • <或<= 3 x ULN肝转移患者
      • 吉尔伯特综合症患者<3.0 mg/mL
      • 没有肝转移的患者1.5 x ULN
  8. HIV，HEPB和HEPC的负筛查测试。如果积极的结果并不能表明真正的活动或慢性感染，则患者可以在研究者和医疗监测仪之间进行讨论和一致之后进行研究。
  9. 具有育儿潜力的妇女不得怀孕或母乳喂养，筛查时必须进行负妊娠试验，并且所有男人都必须练习两种医学上可接受的节育方法。男性在接受瓜迪卡滨+ ipilimumab的治疗时不应父亲，在完成治疗后2个月。在此期间，具有生育潜力的女性伴侣应使用有效的避孕。

排除标准：

  1. 性别和生殖状态

    1. 怀孕或母乳喂养的妇女；
    2. 在整个研究期内，在研究后长达23周内，WOCBP不愿或无法使用可接受的方法避免怀孕；
    3. 对入学率或研究产品给药之前怀孕测试阳性的妇女；
    4. 如果他们的伴侣是WOCBP，则性活跃的肥沃男人不使用有效的节育

  2. 目标疾病例外

    1. 除了经过适当治疗和治愈的基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌，癌的原位，患者少于2年的恶性肿瘤不到2年
    2. 主要的眼部黑色素瘤。

  3. 病史和并发疾病

    1. 有症状的脑转移需要立即进行局部干预（放疗（RT）和/或手术）；
    2. 诱发疾病的参与；
    3. 自身免疫性疾病：炎症性肠病病史的患者，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者，这项研究被排除在这项研究之外，以及有症状性自身免疫性疾病史的患者（例如类风湿关节炎，全身性硬皮病[Sclerodersos [Scleroderma]，Scleroderma]，系统性卢普氏症，系统性lupus，系统性lup虫红细胞，自身免疫性血管炎[例如Wegener的肉芽肿病]和自身免疫性肝炎。该研究也排除了被认为是自身免疫性起源的运动神经病的受试者（例如Guillain-Barre综合征）。
    4. 研究人员认为，任何潜在的医疗状况都将使研究药物有害或掩盖对不良事件的解释，例如与频繁腹泻有关的疾病。

  4. 禁止治疗和/或疗法

    1. 与任何抗癌剂同时治疗；免疫抑制剂；用于预防传染病的任何非肿瘤疫苗疗法（在任何剂量的研究药物之前或之后最多1个月）；手术或放疗（除了姑息手术和/或放射疗法以外，在赞助商批准后治疗非靶向症状病变或大脑的手术除外）；其他研究性抗癌疗法；或长期使用全身性皮质类固醇（用于癌症或与非癌症相关疾病的管理）；
    2. 30天内，先前用其他研究产品（包括癌症免疫疗法）进行治疗；
    3. 除辅助设定其他排除标准外，抗CTLA-4的先前治疗
    1. 被非自愿监禁的囚犯或受试者；
    2. 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者。

已经仔细考虑了本研究的资格标准，以确保研究对象的安全，并确保可以使用研究结果。受试者必须完全符合所有资格标准。

联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人：Anna Maria di Giacomo，医学博士+390577586338 amdigiacomo@ao-siena.toscana.it
联系人：Michele Maio，医学博士+390577586335 mmaiocro@gmail.com

位置
布局表以获取位置信息
意大利
锡耶纳大学医院免疫肿瘤中心
意大利锡耶纳，53100
联系人：Anna Maria di Giacomo，医学博士+390577586305 amdigiacomo@ao-siena.toscana.it
联系人：Giovanni Amato，博士+390577586326 dataman.immonco@gmail.com
赞助商和合作者
意大利肿瘤生物治疗基金会网络
Astex Pharmaceuticals，Inc。
布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
调查人员
调查员信息的布局表
首席研究员： Anna Maria di Giacomo，医学博士锡耶纳大学医院免疫肿瘤中心
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年1月23日
第一个发布日期icmje 2020年1月31日
上次更新发布日期2020年1月31日
估计研究开始日期ICMJE 2020年3月
估计的初级完成日期2023年3月（主要结果度量的最终数据收集日期）
当前的主要结果度量ICMJE
（提交：2020年1月29日）		免疫相关的客观反应率（IORR）[时间范围：24周]
免疫相关的客观反应率（IORR）是经过确认的ICR或确认的IPR的治疗受试者的比例。
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史没有发布更改
当前的次要结果度量ICMJE
（提交：2020年1月29日）
  • 瓜迪卡滨与ipilimumab和nivolumab结合的安全性[时间范围：2年]
    报告安全性，暴露范围，伴随药物和终止研究疗法的报告将基于所有治疗的受试者；对于研究实验室测试结果，分析将包括至少一项实验室测量的所有经过治疗的受试者。安全数据的报告期将是从本研究收到的首次剂量的日期到收到最后剂量后的100天。从所有受试者的同意书开始时，就报告了严重的不良事件。所有接受至少一剂学习治疗的受试者将均可评估安全参数
  • 仿性响应率（ORR）[时间范围：24周]
    客观响应率（ORR）是用Cr或PR的BOR或RECIST 1.1的BOR治疗受试者的比例。
  • 疾病控制率（DCR）[时间范围：24周]
    疾病控制率（DCR）是基于RECIST 1.1和IRECIST的确认CR，确认的PR或SD的治疗受试者的比例。
  • 响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
    对BOR为CR或PR的受试者的响应持续时间（DOR）将定义为确认CR的响应日期或已确认的PR的时间（首先发生）与PD或死亡日期（以先到者为单位）（以先到者为准），基于Recist 1.1和iRecist。
  • 响应时间（TTR）[时间范围：24周]
    响应时间（TTR）定义为从第一个给药日期到测量标准的时间，首先满足PR或CR的整体响应（无论是先确认的，并随后得到确认），基于Recist 1.1和Irecist 。
  • 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
    每个recist 1.1的无进展生存率（PFS），而iRecist将定义为随机日期与进展日期和 /或确认的PD（根据Recist 1.1和iRecist）或死亡的时间，以首先发生的时间。
  • 总体生存（OS）[时间范围：2年]
    总体生存（OS）定义为从随机分组到死亡日期的时间。对于那些尚未死亡的受试者，将在记录的主题接触日期记录的日期进行审查，对于记录最后一个接触日期缺失的受试者，将在最后一个日期进行审查，该受试者已知受试者已活着。任何努力都会知道死亡日期。
原始的次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标不提供
原始其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE Nivo Plus IPI和Guadecitabine或Nivo Plus IPI的研究和NSCLC具有抗抗PD1/PDL1
官方标题ICMJE Nivolumab与ipilimumab和Guadecitabine或Nivolumab结合的随机，磨合，多中心的，II期研究，在黑色素瘤和NSCLC患者中结合使用抗PD-1/PD-L1（NIBIT-ML1）中的NSCLC患者（NSCLC）
简要摘要这是根据西蒙（Simon）设计的两个阶段最佳设计设计的磨合，随机，不存在的，II期研究。在第一次组成6例患者之后，该II期设计将进行安全评估，以保留高度重叠和/或意外毒性率。该研究将评估Nivolumab的免疫目标缓解率（使用IRECIST标准评估）与ipilimumab和guadecitabine或Nivolumab结合结合使用ipilimumab，黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ipiLimumab结合在一起-1/PD-L1治疗。免疫生物学与治疗相关，将评估为探索性终点。
详细说明表观遗传改变在癌症发展和进展中起关键作用。这种改变的药理学逆转是可行的，第二代“表观遗传药物”正在发育中，并已证明具有显着的免疫调节特性。这些知识以及新的高效免疫治疗剂的可用性，包括免疫检查点（S）阻止单克隆抗体，使研究人员可以计划高度创新的原则结合研究更有效的抗癌疗法。用免疫调节单克隆抗体靶向免疫检查点是一种新颖且迅速发展的治疗癌症的策略，它迅速扩散到不同的肿瘤组织学。这种治疗方式的原型方法取决于在T淋巴细胞上表达的CTLA-4传递的负信号的抑制。 CTLA-4封锁严重改变了黑色素瘤的治疗景观，从而显着改善了患者的存活。但是，客观的临床反应受到限制，只有少数患者可以实现长期疾病控制。因此，正在探索几种组合方法，以提高CTLA-4阻滞的功效。抗PD-1单克隆抗体Nivolumab和Pembrolizumab已显着提高了黑色素瘤和NSCLC患者的存活率。尽管这种前所未有的功效，但随着时间的推移，黑色素瘤和NSCLC患者的大部分比例未能做出反应（初级抗药性），或者随着时间的推移对抗PD-1治疗产生了次要抗性。因此，必须确定基本治疗失败的新机制，并设计新型的组合/测序治疗方法来克服一级/次级耐药性，以提高抗PD-1治疗的整体疗效。研究人员首先证明，癌细胞的表观遗传免疫模型代表了癌症的关键标志，因为它会损害功能宿主对恶性细胞的免疫识别。另一方面，研究人员已经表明了包括DNA降甲基剂（DHA）在内的表观遗传药物的潜力，以使肿瘤细胞对出现的免疫疗法敏感。基于这些临床前的体外和体内发现，研究人员最近通过高度创新的，假设驱动的临床试验促进了表观遗传药物的免疫调节潜力的临床翻译。沿着这条线，正在进行的，探索性的，研究者启动试验（IIT）IB NIBIT-M4研究已经评估了表观遗传启动的安全性和免疫生物学活性，其下一代DHA Guadecitabine随后在MM患者中进行了CTLA-4封锁（NCT02608437）。 。 NIBIT-M4研究的结果支持以下观点：DHA代表理想的“伴侣药物”，以提高免疫检查封锁的治疗功效，包括可预见的作用在恢复对治疗的耐药性方面的可预见作用。 NIBIT-ML1研究将评估Nivolumab与ipilimumab和Guadecitabine或Nivolumab结合使用ipilmimab，转移性黑色素瘤和NSCLC患者对抗PD-1/PD-L1治疗的主要耐药性的治疗功效。探索性翻译目标将在肿瘤细胞，肿瘤微范围和外周血上广泛研究与治疗相关的免疫生物学。
研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段2
研究设计ICMJE分配：随机
干预模型：平行分配
干预模型描述：
根据西蒙的两个阶段设计的随机，非舒张，II期研究
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
条件ICMJE
干预ICMJE
  • 药物：ipilimumab加上nivolumab Plus Guadecitabine

    队列A黑色素瘤guadecitabine：30-45 mg/m2 sc/day 1-5 Q21 x 4循环，从W13 Q28 x 6 Cycles ipilimumab：3 mg/kg IV加上Nivolumab 1 mg/kg IV 10，从W14 Nivolumab 480 mg IV Q4 wks 2年

    队列B NSCLC ARM A甲杜内他滨：30-45 mg/m2 sc/day 1-5 Q21 x 4循环，从W13 Q28 Q28 x 6 Cycles Ipilimumab：1 mg/kg IVQ 6WKS PLUS NIVOLUMAB PLUS NIVOLUMAB 3 mg/kg IV Q2 Q2 Q2 Q2 W13，直到W13，W13，W13，W13，W13，，然后ipilimumab：1 mg/kg IV Q 6WKS加上Nivolumab 480mg IV Q4WKS 2年

    其他名称：
    • ipilimumab（Yervoy）
    • Nivolumab（Opdivo）
    • 瓜迪卡滨（SGI-1110）
  • 药物：ipilimumab加上nivolumab

    队列A黑色素瘤臂B ipilimumab：3 mg/kg IV加Nivolumab 1 mg/kg iv在W1、4、7和10上，以及从W14 Nivolumab 480 mg Q4 Q4 wks 2年

    队列B NSCLC ARM B ipilimumab：1 mg/kg IV Q 6WKS加上Nivolumab 3 mg/kg IV Q2 Q2 wks直至W13，然后ipilimumab：1 mg/kg IV Q6 Q6 wks Plus Nivolumab 480mg IV Q4WKS持续了2年。

    其他名称：
    • ipilimumab（Yervoy）
    • Nivolumab（Opdivo）
研究臂ICMJE
  • 实验：ipilimuamb Plus Nivoluamb Plus Guadecitabine
    ipilimumab加上nivolumab与瓜迪卡滨结合
    干预：药物：ipilimumab加上nivolumab加上瓜迪卡滨
  • 主动比较器：ipilimumab加上Nivolumab
    ipilimumab加上nivolumab
    干预：药物：ipilimumab加上nivolumab
出版物 *
  • Larkin J，Hodi FS，Wolchok JD。 Nivolumab和ipilimumab合并的未治疗黑色素瘤中的单一疗法。 N Engl J Med。 2015年9月24日； 373（13）：1270-1。 doi：10.1056/nejmc1509660。 Erratum in：N Engl J Med。 2018年11月29日; 379（22）：2185。
  • Reck M，Rodríguez-Abreu D，Robinson AG，Hui R，CsősziT，FülöpA，Gottfried M，Peled N，Tafreshi A，Cuffe S，O'Brien M，Rao S，Rao S，Hotta K，Hotta K，Leiby MA，Lubiniecki GM，Shentu Gm，Shentu，Shentu，Shentu，Shentu Y，Rangwala R，Brahmer Jr； Keynote-024调查人员。 Pembrolizumab与PD-L1阳性非小细胞肺癌的化学疗法。 N Engl J Med。 2016年11月10日； 375（19）：1823-1833。 Epub 2016 10月8日。
  • Maio M，Di Giacomo AM，Robert C，Eggermont AM。更新ipilimumab在黑色素瘤中的作用以及新组合疗法的首次数据。 Curr Opin Oncol。 2013年3月； 25（2）：166-72。 doi：10.1097/cco.0b013e32835dae4f。审查。
  • Maio M，Covre A，Fratta E，Di Giacomo AM，Taverna P，Natali PG，Coral S，Sigalotti L.分子途径：在癌症表观遗传学和免疫疗法的十字路口。 Clin Cancer Res。 2015年9月15日； 21（18）：4040-7。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-14-2914。
  • Sigalotti L，Fratta E，Coral S，MaioM。表观遗传药物作为实体瘤组合疗法的免疫调节剂。 Pharmacol Ther。 2014年6月； 142（3）：339-50。 doi：10.1016/j.pharmthera.2013.12.015。 Epub 2013 12月30日。
  • Di Giacomo AM，Covre A，Finotello F，Rieder D，Danielli R，Sigalotti L，Giannarelli D，Petitprez F，Lacroix L，Valente M，Valente M，Cutaia O，Fazio C，Amato G，Amato G，Amato G，Lazzeri A，Monterisi S，Monterisi S，Miracco C，Coral Coral Coral Coral S，Anichini A，Bock C，Nemc A，Oganesian A，Lowder J，Azab M，Fridman WH，Sautès-Fridman C，Trajanoski Z，Maio M. Guadecitabine Plus Ipilimumab在无可分割的黑色素瘤中：Nibit-M4临床试验。 Clin Cancer Res。 2019年12月15日； 25（24）：7351-7362。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-19-1335。 EPUB 2019年9月17日。
  • Covre A，Coral S，Di Giacomo AM，Taverna P，Azab M，MaioM。表观遗传学符合免疫检查点。 Semin Oncol。 2015年6月； 42（3）：506-13。 doi：10.1053/j.seminoncol.2015.02.003。 EPUB 2015 2月14日。评论。
  • Hodi FS，Chiarion-Sileni V，Gonzalez R，Grob JJ，Rutkowski P，Cowey CL，Lao CD，Schadendorf D，Wagstaff J，Dummer R，Ferrucci PF，Smylie M，Smylie M，Smylie M，Hill A，Hogg D，Marquez-Rodas I，Marquez-Rodas I，Jiang，Jiang J，Rizzo J，Larkin J，Wolchok JD。 nivolumab加上ipilimumab或单独的Nivolumab在晚期黑色素瘤中与单独的ipilimumab相比（Checkmate 067）：多中心，随机，3期试验的4年结局。柳叶刀Oncol。 2018年11月； 19（11）：1480-1492。 doi：10.1016/s1470-2045（18）30700-9。 Epub 2018 10月22日。 2018年12月; 19（12）：E668。柳叶刀Oncol。 2018年11月； 19（11）：E581。
  • Ready N，Hellmann MD，Awad MM，Otterson GA，Gutierrez M，Gainor JF，Borghaei H，Jolivet J，Horn L，Mates M，Mates M，Brahmer J，Rabinowitz I，Reddy PS，Reddy PS，Chesney J，Chesney J，Orcutt J，Spigel DR，Reck M Reck M，Reck M Reck M Reck M ，O'Byrne KJ，Paz-Ares L，Hu W，Zerba K，Li X，Lestini B，Geese WJ，Szustakowski JD，Green G，Chang H，Chang H，Ramalingam SS。一线Nivolumab Plus ipilimumab在晚期非小细胞肺癌（Checkmate 568）中：由程序性死亡配体1和肿瘤突变负担作为生物标志物。 J Clin Oncol。 2019年4月20日； 37（12）：992-1000。 doi：10.1200/jco.18.01042。 EPUB 2019 2月20日。
  • LebbéC，Meyer N，Mortier L，Marquez-Rodas I，Robert C，Rutkowski P，Menzies AM，Eigentler T，Asciertler T，Ascierto PA，Smylie M，Smylie M，Shadendorf D，Ajaz M，Ajaz M，Svane IM，Gonzalez R，Gonzalez R，Rollin L，Rollin L，Rollin Lord-Bessen Lord-Bessen Lord Bessen Lord Bessen J，Saci A，Grigoryeva E，PigozzoJ。晚期黑色素瘤患者的Nivolumab与ipilimumab结合使用两种剂量方案的评估：IIIB/IV阶段Checkmate 511试验的结果。 J Clin Oncol。 2019年4月10日； 37（11）：867-875。 doi：10.1200/jco.18.01998。 EPUB 2019 2月27日。

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE尚未招募
估计注册ICMJE
（提交：2020年1月29日）		 184
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2025年3月
估计的初级完成日期2023年3月（主要结果度量的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  1. 目标种群黑色素瘤队列

    1. 恶性黑色素瘤的组织学诊断
    2. 不可察觉的III/IV期黑色素瘤患者对抗PD-1/PD-L1的抗性以及CT或MRI的可测量病变或MRI，每个IRECIST/RECIST标准可以适合活检
    3. 仅使用抗PD-1/PD-L1及其组合的晚期（不可切除的III期或IV期）疾病的免疫疗法。如果BRAF突变体在抗PD-1/PD-L1Therapy之前允许一系列靶向治疗。

  2. 目标人群NSCLC队列B

    1. NSCLC缺乏敏感性突变和/或ALK/ROS1易位的组织学或细胞学诊断。
    2. IV期NSCLC患者对抗PD-1/PD-L1的主要抵抗力，并且根据iRecist/Recist标准可通过CT或MRI测量病变，可以进行活检。
    3. 仅使用抗PD-1/PD-L1或其组合的晚期（不可切除的III期或IV期）疾病的免疫疗法系列；在抗PD-1/PDL-1治疗之前，允许一系列化疗。
  3. 确认的PD
  4. 自上次治疗以来4周或更长时间
  5. 必须已经从与先前治疗相关的任何急性毒性中恢复过来
  6. 预期寿命超过16周

  7. 具有足够器官功能的受试者定义为：

    1. WBC≥3500/ul
    2. ANC≥2000/UL
    3. 血小板≥100x 103/ul
    4. 血红蛋白≥9g/dl
    5. 肌酐<或<= 2.5 x ULN

    6. ast

      • <或<= 2.5 x ULN，无肝转移的患者
      • <或<= 5 x ULN肝转移患者

    7. 胆红素

      • <或<= 3 x ULN肝转移患者
      • 吉尔伯特综合症患者<3.0 mg/mL
      • 没有肝转移的患者1.5 x ULN
  8. HIV，HEPB和HEPC的负筛查测试。如果积极的结果并不能表明真正的活动或慢性感染，则患者可以在研究者和医疗监测仪之间进行讨论和一致之后进行研究。
  9. 具有育儿潜力的妇女不得怀孕或母乳喂养，筛查时必须进行负妊娠试验，并且所有男人都必须练习两种医学上可接受的节育方法。男性在接受瓜迪卡滨+ ipilimumab的治疗时不应父亲，在完成治疗后2个月。在此期间，具有生育潜力的女性伴侣应使用有效的避孕。

排除标准：

  1. 性别和生殖状态

    1. 怀孕或母乳喂养的妇女；
    2. 在整个研究期内，在研究后长达23周内，WOCBP不愿或无法使用可接受的方法避免怀孕；
    3. 对入学率或研究产品给药之前怀孕测试阳性的妇女；
    4. 如果他们的伴侣是WOCBP，则性活跃的肥沃男人不使用有效的节育

  2. 目标疾病例外

    1. 除了经过适当治疗和治愈的基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌，癌的原位，患者少于2年的恶性肿瘤不到2年
    2. 主要的眼部黑色素瘤。

  3. 病史和并发疾病

    1. 有症状的脑转移需要立即进行局部干预（放疗（RT）和/或手术）；
    2. 诱发疾病的参与；
    3. 自身免疫性疾病：炎症性肠病病史的患者，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者，这项研究被排除在这项研究之外，以及有症状性自身免疫性疾病史的患者（例如类风湿关节炎，全身性硬皮病[Sclerodersos [Scleroderma]，Scleroderma]，系统性卢普氏症，系统性lupus，系统性lup虫红细胞，自身免疫性血管炎[例如Wegener的肉芽肿病]和自身免疫性肝炎。该研究也排除了被认为是自身免疫性起源的运动神经病的受试者（例如Guillain-Barre综合征）。
    4. 研究人员认为，任何潜在的医疗状况都将使研究药物有害或掩盖对不良事件的解释，例如与频繁腹泻有关的疾病。

  4. 禁止治疗和/或疗法

    1. 与任何抗癌剂同时治疗；免疫抑制剂；用于预防传染病的任何非肿瘤疫苗疗法（在任何剂量的研究药物之前或之后最多1个月）；手术或放疗（除了姑息手术和/或放射疗法以外，在赞助商批准后治疗非靶向症状病变或大脑的手术除外）；其他研究性抗癌疗法；或长期使用全身性皮质类固醇（用于癌症或与非癌症相关疾病的管理）；
    2. 30天内，先前用其他研究产品（包括癌症免疫疗法）进行治疗；
    3. 除辅助设定其他排除标准外，抗CTLA-4的先前治疗
    1. 被非自愿监禁的囚犯或受试者；
    2. 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者。

已经仔细考虑了本研究的资格标准，以确保研究对象的安全，并确保可以使用研究结果。受试者必须完全符合所有资格标准。

性别/性别ICMJE
有资格学习的男女：全部
年龄ICMJE 18岁以上（成人，老年人）
接受健康的志愿者ICMJE不
联系ICMJE
联系人：Anna Maria di Giacomo，医学博士+390577586338 amdigiacomo@ao-siena.toscana.it
联系人：Michele Maio，医学博士+390577586335 mmaiocro@gmail.com
列出的位置国家ICMJE意大利
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04250246
其他研究ID编号ICMJE nibit-ml1
有数据监测委员会是的
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物：不
研究美国FDA调节的设备产品：不
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD：不
责任方意大利肿瘤生物治疗基金会网络
研究赞助商ICMJE意大利肿瘤生物治疗基金会网络
合作者ICMJE
  • Astex Pharmaceuticals，Inc。
  • 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
研究人员ICMJE
首席研究员： Anna Maria di Giacomo，医学博士锡耶纳大学医院免疫肿瘤中心
PRS帐户意大利肿瘤生物治疗基金会网络
验证日期2020年1月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素
研究描述
简要摘要：
这是根据西蒙（Simon）设计的两个阶段最佳设计设计的磨合，随机，不存在的，II期研究。在第一次组成6例患者之后，该II期设计将进行安全评估，以保留高度重叠和/或意外毒性率。该研究将评估Nivolumab的免疫目标缓解率（使用IRECIST标准评估）与ipilimumab和guadecitabine或Nivolumab结合结合使用ipilimumab，黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ipiLimumab结合在一起-1/PD-L1治疗。免疫生物学与治疗相关，将评估为探索性终点。

病情或疾病 干预/治疗阶段
黑色素瘤非小细胞肺癌药物：ipilimumab加上nivolumab加上瓜杜内滨药物：ipilimumab加上nivolumab阶段2

详细说明：
表观遗传改变在癌症发展和进展中起关键作用。这种改变的药理学逆转是可行的，第二代“表观遗传药物”正在发育中，并已证明具有显着的免疫调节特性。这些知识以及新的高效免疫治疗剂的可用性，包括免疫检查点（S）阻止单克隆抗体，使研究人员可以计划高度创新的原则结合研究更有效的抗癌疗法。用免疫调节单克隆抗体靶向免疫检查点是一种新颖且迅速发展的治疗癌症的策略，它迅速扩散到不同的肿瘤组织学。这种治疗方式的原型方法取决于在T淋巴细胞上表达的CTLA-4传递的负信号的抑制。 CTLA-4封锁严重改变了黑色素瘤的治疗景观，从而显着改善了患者的存活。但是，客观的临床反应受到限制，只有少数患者可以实现长期疾病控制。因此，正在探索几种组合方法，以提高CTLA-4阻滞的功效。抗PD-1单克隆抗体Nivolumab和Pembrolizumab已显着提高了黑色素瘤和NSCLC患者的存活率。尽管这种前所未有的功效，但随着时间的推移，黑色素瘤和NSCLC患者的大部分比例未能做出反应（初级抗药性），或者随着时间的推移对抗PD-1治疗产生了次要抗性。因此，必须确定基本治疗失败的新机制，并设计新型的组合/测序治疗方法来克服一级/次级耐药性，以提高抗PD-1治疗的整体疗效。研究人员首先证明，癌细胞的表观遗传免疫模型代表了癌症的关键标志，因为它会损害功能宿主对恶性细胞的免疫识别。另一方面，研究人员已经表明了包括DNA降甲基剂（DHA）在内的表观遗传药物的潜力，以使肿瘤细胞对出现的免疫疗法敏感。基于这些临床前的体外和体内发现，研究人员最近通过高度创新的，假设驱动的临床试验促进了表观遗传药物的免疫调节潜力的临床翻译。沿着这条线，正在进行的，探索性的，研究者启动试验（IIT）IB NIBIT-M4研究已经评估了表观遗传启动的安全性和免疫生物学活性，其下一代DHA Guadecitabine随后在MM患者中进行了CTLA-4封锁（NCT02608437）。 。 NIBIT-M4研究的结果支持以下观点：DHA代表理想的“伴侣药物”，以提高免疫检查封锁的治疗功效，包括可预见的作用在恢复对治疗的耐药性方面的可预见作用。 NIBIT-ML1研究将评估Nivolumab与ipilimumab和Guadecitabine或Nivolumab结合使用ipilmimab，转移性黑色素瘤和NSCLC患者对抗PD-1/PD-L1治疗的主要耐药性的治疗功效。探索性翻译目标将在肿瘤细胞，肿瘤微范围和外周血上广泛研究与治疗相关的免疫生物学。
学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
估计入学人数 ： 184名参与者
分配：随机
干预模型：并行分配
干预模型描述：根据西蒙的两个阶段设计的随机，非舒张，II期研究
掩蔽：无（打开标签）
主要意图：治疗
官方标题： Nivolumab与ipilimumab和Guadecitabine或Nivolumab结合的随机，磨合，多中心的，II期研究，在黑色素瘤和NSCLC患者中结合使用抗PD-1/PD-L1（NIBIT-ML1）中的NSCLC患者（NSCLC）
估计研究开始日期 ： 2020年3月
估计的初级完成日期 ： 2023年3月
估计 学习完成日期 ： 2025年3月
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验：ipilimuamb Plus Nivoluamb Plus Guadecitabine
ipilimumab加上nivolumab与瓜迪卡滨结合
药物：ipilimumab加上nivolumab Plus Guadecitabine

队列A黑色素瘤guadecitabine：30-45 mg/m2 sc/day 1-5 Q21 x 4循环，从W13 Q28 x 6 Cycles ipilimumab：3 mg/kg IV加上Nivolumab 1 mg/kg IV 10，从W14 Nivolumab 480 mg IV Q4 wks 2年

队列B NSCLC ARM A甲杜内他滨：30-45 mg/m2 sc/day 1-5 Q21 x 4循环，从W13 Q28 Q28 x 6 Cycles Ipilimumab：1 mg/kg IVQ 6WKS PLUS NIVOLUMAB PLUS NIVOLUMAB 3 mg/kg IV Q2 Q2 Q2 Q2 W13，直到W13，W13，W13，W13，W13，，然后ipilimumab：1 mg/kg IV Q 6WKS加上Nivolumab 480mg IV Q4WKS 2年

其他名称：

主动比较器：ipilimumab加上Nivolumab
ipilimumab加上nivolumab
药物：ipilimumab加上nivolumab

队列A黑色素瘤臂B ipilimumab：3 mg/kg IV加Nivolumab 1 mg/kg iv在W1、4、7和10上，以及从W14 Nivolumab 480 mg Q4 Q4 wks 2年

队列B NSCLC ARM B ipilimumab：1 mg/kg IV Q 6WKS加上Nivolumab 3 mg/kg IV Q2 Q2 wks直至W13，然后ipilimumab：1 mg/kg IV Q6 Q6 wks Plus Nivolumab 480mg IV Q4WKS持续了2年。

其他名称：

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 免疫相关的客观反应率（IORR）[时间范围：24周]
    免疫相关的客观反应率（IORR）是经过确认的ICR或确认的IPR的治疗受试者的比例。


次要结果度量 ：
  1. 瓜迪卡滨与ipilimumab和nivolumab结合的安全性[时间范围：2年]
    报告安全性，暴露范围，伴随药物和终止研究疗法的报告将基于所有治疗的受试者；对于研究实验室测试结果，分析将包括至少一项实验室测量的所有经过治疗的受试者。安全数据的报告期将是从本研究收到的首次剂量的日期到收到最后剂量后的100天。从所有受试者的同意书开始时，就报告了严重的不良事件。所有接受至少一剂学习治疗的受试者将均可评估安全参数

  2. 仿性响应率（ORR）[时间范围：24周]
    客观响应率（ORR）是用Cr或PR的BOR或RECIST 1.1的BOR治疗受试者的比例。

  3. 疾病控制率（DCR）[时间范围：24周]
    疾病控制率（DCR）是基于RECIST 1.1和IRECIST的确认CR，确认的PR或SD的治疗受试者的比例。

  4. 响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
    对BOR为CR或PR的受试者的响应持续时间（DOR）将定义为确认CR的响应日期或已确认的PR的时间（首先发生）与PD或死亡日期（以先到者为单位）（以先到者为准），基于Recist 1.1和iRecist。

  5. 响应时间（TTR）[时间范围：24周]
    响应时间（TTR）定义为从第一个给药日期到测量标准的时间，首先满足PR或CR的整体响应（无论是先确认的，并随后得到确认），基于Recist 1.1和Irecist 。

  6. 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
    每个recist 1.1的无进展生存率（PFS），而iRecist将定义为随机日期与进展日期和 /或确认的PD（根据Recist 1.1和iRecist）或死亡的时间，以首先发生的时间。

  7. 总体生存（OS）[时间范围：2年]
    总体生存（OS）定义为从随机分组到死亡日期的时间。对于那些尚未死亡的受试者，将在记录的主题接触日期记录的日期进行审查，对于记录最后一个接触日期缺失的受试者，将在最后一个日期进行审查，该受试者已知受试者已活着。任何努力都会知道死亡日期。


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄： 18岁以上（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  1. 目标种群黑色素瘤队列

    1. 恶性黑色素瘤的组织学诊断
    2. 不可察觉的III/IV期黑色素瘤患者对抗PD-1/PD-L1的抗性以及CT或MRI的可测量病变或MRI，每个IRECIST/RECIST标准可以适合活检
    3. 仅使用抗PD-1/PD-L1及其组合的晚期（不可切除的III期或IV期）疾病的免疫疗法。如果BRAF突变体在抗PD-1/PD-L1Therapy之前允许一系列靶向治疗。

  2. 目标人群NSCLC队列B

    1. NSCLC缺乏敏感性突变和/或ALK/ROS1易位的组织学或细胞学诊断。
    2. IV期NSCLC患者对抗PD-1/PD-L1的主要抵抗力，并且根据iRecist/Recist标准可通过CT或MRI测量病变，可以进行活检。
    3. 仅使用抗PD-1/PD-L1或其组合的晚期（不可切除的III期或IV期）疾病的免疫疗法系列；在抗PD-1/PDL-1治疗之前，允许一系列化疗。
  3. 确认的PD
  4. 自上次治疗以来4周或更长时间
  5. 必须已经从与先前治疗相关的任何急性毒性中恢复过来
  6. 预期寿命超过16周

  7. 具有足够器官功能的受试者定义为：

    1. WBC≥3500/ul
    2. ANC≥2000/UL
    3. 血小板≥100x 103/ul
    4. 血红蛋白≥9g/dl
    5. 肌酐<或<= 2.5 x ULN

    6. ast

      • <或<= 2.5 x ULN，无肝转移的患者
      • <或<= 5 x ULN肝转移患者

    7. 胆红素

      • <或<= 3 x ULN肝转移患者
      • 吉尔伯特综合症患者<3.0 mg/mL
      • 没有肝转移的患者1.5 x ULN
  8. HIV，HEPB和HEPC的负筛查测试。如果积极的结果并不能表明真正的活动或慢性感染，则患者可以在研究者和医疗监测仪之间进行讨论和一致之后进行研究。
  9. 具有育儿潜力的妇女不得怀孕或母乳喂养，筛查时必须进行负妊娠试验，并且所有男人都必须练习两种医学上可接受的节育方法。男性在接受瓜迪卡滨+ ipilimumab的治疗时不应父亲，在完成治疗后2个月。在此期间，具有生育潜力的女性伴侣应使用有效的避孕。

排除标准：

  1. 性别和生殖状态

    1. 怀孕或母乳喂养的妇女；
    2. 在整个研究期内，在研究后长达23周内，WOCBP不愿或无法使用可接受的方法避免怀孕；
    3. 对入学率或研究产品给药之前怀孕测试阳性的妇女；
    4. 如果他们的伴侣是WOCBP，则性活跃的肥沃男人不使用有效的节育

  2. 目标疾病例外

    1. 除了经过适当治疗和治愈的基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌，癌的原位，患者少于2年的恶性肿瘤不到2年
    2. 主要的眼部黑色素瘤。

  3. 病史和并发疾病

    1. 有症状的脑转移需要立即进行局部干预（放疗（RT）和/或手术）；
    2. 诱发疾病的参与；
    3. 自身免疫性疾病：炎症性肠病病史的患者，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者，这项研究被排除在这项研究之外，以及有症状性自身免疫性疾病史的患者（例如类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，全身性硬皮病[Sclerodersos [Scleroderma]，Scleroderma]，系统性卢普氏症，系统性lupus，系统性lup虫红细胞，自身免疫性血管炎[例如Wegener的肉芽肿病]和自身免疫性肝炎。该研究也排除了被认为是自身免疫性起源的运动神经病的受试者（例如Guillain-Barre综合征）。
    4. 研究人员认为，任何潜在的医疗状况都将使研究药物有害或掩盖对不良事件的解释，例如与频繁腹泻有关的疾病。

  4. 禁止治疗和/或疗法

    1. 与任何抗癌剂同时治疗；免疫抑制剂；用于预防传染病的任何非肿瘤疫苗疗法（在任何剂量的研究药物之前或之后最多1个月）；手术或放疗（除了姑息手术和/或放射疗法以外，在赞助商批准后治疗非靶向症状病变或大脑的手术除外）；其他研究性抗癌疗法；或长期使用全身性皮质类固醇（用于癌症或与非癌症相关疾病的管理）；
    2. 30天内，先前用其他研究产品（包括癌症免疫疗法）进行治疗；
    3. 除辅助设定其他排除标准外，抗CTLA-4的先前治疗
    1. 被非自愿监禁的囚犯或受试者；
    2. 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者。

已经仔细考虑了本研究的资格标准，以确保研究对象的安全，并确保可以使用研究结果。受试者必须完全符合所有资格标准。

联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人：Anna Maria di Giacomo，医学博士+390577586338 amdigiacomo@ao-siena.toscana.it
联系人：Michele Maio，医学博士+390577586335 mmaiocro@gmail.com

位置
布局表以获取位置信息
意大利
锡耶纳大学医院免疫肿瘤中心
意大利锡耶纳，53100
联系人：Anna Maria di Giacomo，医学博士+390577586305 amdigiacomo@ao-siena.toscana.it
联系人：Giovanni Amato，博士+390577586326 dataman.immonco@gmail.com
赞助商和合作者
意大利肿瘤生物治疗基金会网络
Astex Pharmaceuticals，Inc。
布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
调查人员
调查员信息的布局表
首席研究员： Anna Maria di Giacomo，医学博士锡耶纳大学医院免疫肿瘤中心
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年1月23日
第一个发布日期icmje 2020年1月31日
上次更新发布日期2020年1月31日
估计研究开始日期ICMJE 2020年3月
估计的初级完成日期2023年3月（主要结果度量的最终数据收集日期）
当前的主要结果度量ICMJE
（提交：2020年1月29日）		免疫相关的客观反应率（IORR）[时间范围：24周]
免疫相关的客观反应率（IORR）是经过确认的ICR或确认的IPR的治疗受试者的比例。
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史没有发布更改
当前的次要结果度量ICMJE
（提交：2020年1月29日）
  • 瓜迪卡滨与ipilimumab和nivolumab结合的安全性[时间范围：2年]
    报告安全性，暴露范围，伴随药物和终止研究疗法的报告将基于所有治疗的受试者；对于研究实验室测试结果，分析将包括至少一项实验室测量的所有经过治疗的受试者。安全数据的报告期将是从本研究收到的首次剂量的日期到收到最后剂量后的100天。从所有受试者的同意书开始时，就报告了严重的不良事件。所有接受至少一剂学习治疗的受试者将均可评估安全参数
  • 仿性响应率（ORR）[时间范围：24周]
    客观响应率（ORR）是用Cr或PR的BOR或RECIST 1.1的BOR治疗受试者的比例。
  • 疾病控制率（DCR）[时间范围：24周]
    疾病控制率（DCR）是基于RECIST 1.1和IRECIST的确认CR，确认的PR或SD的治疗受试者的比例。
  • 响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
    对BOR为CR或PR的受试者的响应持续时间（DOR）将定义为确认CR的响应日期或已确认的PR的时间（首先发生）与PD或死亡日期（以先到者为单位）（以先到者为准），基于Recist 1.1和iRecist。
  • 响应时间（TTR）[时间范围：24周]
    响应时间（TTR）定义为从第一个给药日期到测量标准的时间，首先满足PR或CR的整体响应（无论是先确认的，并随后得到确认），基于Recist 1.1和Irecist 。
  • 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
    每个recist 1.1的无进展生存率（PFS），而iRecist将定义为随机日期与进展日期和 /或确认的PD（根据Recist 1.1和iRecist）或死亡的时间，以首先发生的时间。
  • 总体生存（OS）[时间范围：2年]
    总体生存（OS）定义为从随机分组到死亡日期的时间。对于那些尚未死亡的受试者，将在记录的主题接触日期记录的日期进行审查，对于记录最后一个接触日期缺失的受试者，将在最后一个日期进行审查，该受试者已知受试者已活着。任何努力都会知道死亡日期。
原始的次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标不提供
原始其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE Nivo Plus IPI和Guadecitabine或Nivo Plus IPI的研究和NSCLC具有抗抗PD1/PDL1
官方标题ICMJE Nivolumab与ipilimumab和Guadecitabine或Nivolumab结合的随机，磨合，多中心的，II期研究，在黑色素瘤和NSCLC患者中结合使用抗PD-1/PD-L1（NIBIT-ML1）中的NSCLC患者（NSCLC）
简要摘要这是根据西蒙（Simon）设计的两个阶段最佳设计设计的磨合，随机，不存在的，II期研究。在第一次组成6例患者之后，该II期设计将进行安全评估，以保留高度重叠和/或意外毒性率。该研究将评估Nivolumab的免疫目标缓解率（使用IRECIST标准评估）与ipilimumab和guadecitabine或Nivolumab结合结合使用ipilimumab，黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ipiLimumab结合在一起-1/PD-L1治疗。免疫生物学与治疗相关，将评估为探索性终点。
详细说明表观遗传改变在癌症发展和进展中起关键作用。这种改变的药理学逆转是可行的，第二代“表观遗传药物”正在发育中，并已证明具有显着的免疫调节特性。这些知识以及新的高效免疫治疗剂的可用性，包括免疫检查点（S）阻止单克隆抗体，使研究人员可以计划高度创新的原则结合研究更有效的抗癌疗法。用免疫调节单克隆抗体靶向免疫检查点是一种新颖且迅速发展的治疗癌症的策略，它迅速扩散到不同的肿瘤组织学。这种治疗方式的原型方法取决于在T淋巴细胞上表达的CTLA-4传递的负信号的抑制。 CTLA-4封锁严重改变了黑色素瘤的治疗景观，从而显着改善了患者的存活。但是，客观的临床反应受到限制，只有少数患者可以实现长期疾病控制。因此，正在探索几种组合方法，以提高CTLA-4阻滞的功效。抗PD-1单克隆抗体Nivolumab和Pembrolizumab已显着提高了黑色素瘤和NSCLC患者的存活率。尽管这种前所未有的功效，但随着时间的推移，黑色素瘤和NSCLC患者的大部分比例未能做出反应（初级抗药性），或者随着时间的推移对抗PD-1治疗产生了次要抗性。因此，必须确定基本治疗失败的新机制，并设计新型的组合/测序治疗方法来克服一级/次级耐药性，以提高抗PD-1治疗的整体疗效。研究人员首先证明，癌细胞的表观遗传免疫模型代表了癌症的关键标志，因为它会损害功能宿主对恶性细胞的免疫识别。另一方面，研究人员已经表明了包括DNA降甲基剂（DHA）在内的表观遗传药物的潜力，以使肿瘤细胞对出现的免疫疗法敏感。基于这些临床前的体外和体内发现，研究人员最近通过高度创新的，假设驱动的临床试验促进了表观遗传药物的免疫调节潜力的临床翻译。沿着这条线，正在进行的，探索性的，研究者启动试验（IIT）IB NIBIT-M4研究已经评估了表观遗传启动的安全性和免疫生物学活性，其下一代DHA Guadecitabine随后在MM患者中进行了CTLA-4封锁（NCT02608437）。 。 NIBIT-M4研究的结果支持以下观点：DHA代表理想的“伴侣药物”，以提高免疫检查封锁的治疗功效，包括可预见的作用在恢复对治疗的耐药性方面的可预见作用。 NIBIT-ML1研究将评估Nivolumab与ipilimumab和Guadecitabine或Nivolumab结合使用ipilmimab，转移性黑色素瘤和NSCLC患者对抗PD-1/PD-L1治疗的主要耐药性的治疗功效。探索性翻译目标将在肿瘤细胞，肿瘤微范围和外周血上广泛研究与治疗相关的免疫生物学。
研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段2
研究设计ICMJE分配：随机
干预模型：平行分配
干预模型描述：
根据西蒙的两个阶段设计的随机，非舒张，II期研究
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
条件ICMJE
干预ICMJE
  • 药物：ipilimumab加上nivolumab Plus Guadecitabine

    队列A黑色素瘤guadecitabine：30-45 mg/m2 sc/day 1-5 Q21 x 4循环，从W13 Q28 x 6 Cycles ipilimumab：3 mg/kg IV加上Nivolumab 1 mg/kg IV 10，从W14 Nivolumab 480 mg IV Q4 wks 2年

    队列B NSCLC ARM A甲杜内他滨：30-45 mg/m2 sc/day 1-5 Q21 x 4循环，从W13 Q28 Q28 x 6 Cycles Ipilimumab：1 mg/kg IVQ 6WKS PLUS NIVOLUMAB PLUS NIVOLUMAB 3 mg/kg IV Q2 Q2 Q2 Q2 W13，直到W13，W13，W13，W13，W13，，然后ipilimumab：1 mg/kg IV Q 6WKS加上Nivolumab 480mg IV Q4WKS 2年

    其他名称：
  • 药物：ipilimumab加上nivolumab

    队列A黑色素瘤臂B ipilimumab：3 mg/kg IV加Nivolumab 1 mg/kg iv在W1、4、7和10上，以及从W14 Nivolumab 480 mg Q4 Q4 wks 2年

    队列B NSCLC ARM B ipilimumab：1 mg/kg IV Q 6WKS加上Nivolumab 3 mg/kg IV Q2 Q2 wks直至W13，然后ipilimumab：1 mg/kg IV Q6 Q6 wks Plus Nivolumab 480mg IV Q4WKS持续了2年。

    其他名称：
研究臂ICMJE
  • 实验：ipilimuamb Plus Nivoluamb Plus Guadecitabine
    ipilimumab加上nivolumab与瓜迪卡滨结合
    干预：药物：ipilimumab加上nivolumab加上瓜迪卡滨
  • 主动比较器：ipilimumab加上Nivolumab
    ipilimumab加上nivolumab
    干预：药物：ipilimumab加上nivolumab
出版物 *
  • Larkin J，Hodi FS，Wolchok JD。 Nivolumab和ipilimumab合并的未治疗黑色素瘤中的单一疗法。 N Engl J Med。 2015年9月24日； 373（13）：1270-1。 doi：10.1056/nejmc1509660。 Erratum in：N Engl J Med。 2018年11月29日; 379（22）：2185。
  • Reck M，Rodríguez-Abreu D，Robinson AG，Hui R，CsősziT，FülöpA，Gottfried M，Peled N，Tafreshi A，Cuffe S，O'Brien M，Rao S，Rao S，Hotta K，Hotta K，Leiby MA，Lubiniecki GM，Shentu Gm，Shentu，Shentu，Shentu，Shentu Y，Rangwala R，Brahmer Jr； Keynote-024调查人员。 Pembrolizumab与PD-L1阳性非小细胞肺癌的化学疗法。 N Engl J Med。 2016年11月10日； 375（19）：1823-1833。 Epub 2016 10月8日。
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  • Ready N，Hellmann MD，Awad MM，Otterson GA，Gutierrez M，Gainor JF，Borghaei H，Jolivet J，Horn L，Mates M，Mates M，Brahmer J，Rabinowitz I，Reddy PS，Reddy PS，Chesney J，Chesney J，Orcutt J，Spigel DR，Reck M Reck M，Reck M Reck M Reck M ，O'Byrne KJ，Paz-Ares L，Hu W，Zerba K，Li X，Lestini B，Geese WJ，Szustakowski JD，Green G，Chang H，Chang H，Ramalingam SS。一线Nivolumab Plus ipilimumab在晚期非小细胞肺癌（Checkmate 568）中：由程序性死亡配体1和肿瘤突变负担作为生物标志物。 J Clin Oncol。 2019年4月20日； 37（12）：992-1000。 doi：10.1200/jco.18.01042。 EPUB 2019 2月20日。
  • LebbéC，Meyer N，Mortier L，Marquez-Rodas I，Robert C，Rutkowski P，Menzies AM，Eigentler T，Asciertler T，Ascierto PA，Smylie M，Smylie M，Shadendorf D，Ajaz M，Ajaz M，Svane IM，Gonzalez R，Gonzalez R，Rollin L，Rollin L，Rollin Lord-Bessen Lord-Bessen Lord Bessen Lord Bessen J，Saci A，Grigoryeva E，PigozzoJ。晚期黑色素瘤患者的Nivolumab与ipilimumab结合使用两种剂量方案的评估：IIIB/IV阶段Checkmate 511试验的结果。 J Clin Oncol。 2019年4月10日； 37（11）：867-875。 doi：10.1200/jco.18.01998。 EPUB 2019 2月27日。

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE尚未招募
估计注册ICMJE
（提交：2020年1月29日）		 184
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2025年3月
估计的初级完成日期2023年3月（主要结果度量的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  1. 目标种群黑色素瘤队列

    1. 恶性黑色素瘤的组织学诊断
    2. 不可察觉的III/IV期黑色素瘤患者对抗PD-1/PD-L1的抗性以及CT或MRI的可测量病变或MRI，每个IRECIST/RECIST标准可以适合活检
    3. 仅使用抗PD-1/PD-L1及其组合的晚期（不可切除的III期或IV期）疾病的免疫疗法。如果BRAF突变体在抗PD-1/PD-L1Therapy之前允许一系列靶向治疗。

  2. 目标人群NSCLC队列B

    1. NSCLC缺乏敏感性突变和/或ALK/ROS1易位的组织学或细胞学诊断。
    2. IV期NSCLC患者对抗PD-1/PD-L1的主要抵抗力，并且根据iRecist/Recist标准可通过CT或MRI测量病变，可以进行活检。
    3. 仅使用抗PD-1/PD-L1或其组合的晚期（不可切除的III期或IV期）疾病的免疫疗法系列；在抗PD-1/PDL-1治疗之前，允许一系列化疗。
  3. 确认的PD
  4. 自上次治疗以来4周或更长时间
  5. 必须已经从与先前治疗相关的任何急性毒性中恢复过来
  6. 预期寿命超过16周

  7. 具有足够器官功能的受试者定义为：

    1. WBC≥3500/ul
    2. ANC≥2000/UL
    3. 血小板≥100x 103/ul
    4. 血红蛋白≥9g/dl
    5. 肌酐<或<= 2.5 x ULN

    6. ast

      • <或<= 2.5 x ULN，无肝转移的患者
      • <或<= 5 x ULN肝转移患者

    7. 胆红素

      • <或<= 3 x ULN肝转移患者
      • 吉尔伯特综合症患者<3.0 mg/mL
      • 没有肝转移的患者1.5 x ULN
  8. HIV，HEPB和HEPC的负筛查测试。如果积极的结果并不能表明真正的活动或慢性感染，则患者可以在研究者和医疗监测仪之间进行讨论和一致之后进行研究。
  9. 具有育儿潜力的妇女不得怀孕或母乳喂养，筛查时必须进行负妊娠试验，并且所有男人都必须练习两种医学上可接受的节育方法。男性在接受瓜迪卡滨+ ipilimumab的治疗时不应父亲，在完成治疗后2个月。在此期间，具有生育潜力的女性伴侣应使用有效的避孕。

排除标准：

  1. 性别和生殖状态

    1. 怀孕或母乳喂养的妇女；
    2. 在整个研究期内，在研究后长达23周内，WOCBP不愿或无法使用可接受的方法避免怀孕；
    3. 对入学率或研究产品给药之前怀孕测试阳性的妇女；
    4. 如果他们的伴侣是WOCBP，则性活跃的肥沃男人不使用有效的节育

  2. 目标疾病例外

    1. 除了经过适当治疗和治愈的基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌，癌的原位，患者少于2年的恶性肿瘤不到2年
    2. 主要的眼部黑色素瘤。

  3. 病史和并发疾病

    1. 有症状的脑转移需要立即进行局部干预（放疗（RT）和/或手术）；
    2. 诱发疾病的参与；
    3. 自身免疫性疾病：炎症性肠病病史的患者，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者，这项研究被排除在这项研究之外，以及有症状性自身免疫性疾病史的患者（例如类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，全身性硬皮病[Sclerodersos [Scleroderma]，Scleroderma]，系统性卢普氏症，系统性lupus，系统性lup虫红细胞，自身免疫性血管炎[例如Wegener的肉芽肿病]和自身免疫性肝炎。该研究也排除了被认为是自身免疫性起源的运动神经病的受试者（例如Guillain-Barre综合征）。
    4. 研究人员认为，任何潜在的医疗状况都将使研究药物有害或掩盖对不良事件的解释，例如与频繁腹泻有关的疾病。

  4. 禁止治疗和/或疗法

    1. 与任何抗癌剂同时治疗；免疫抑制剂；用于预防传染病的任何非肿瘤疫苗疗法（在任何剂量的研究药物之前或之后最多1个月）；手术或放疗（除了姑息手术和/或放射疗法以外，在赞助商批准后治疗非靶向症状病变或大脑的手术除外）；其他研究性抗癌疗法；或长期使用全身性皮质类固醇（用于癌症或与非癌症相关疾病的管理）；
    2. 30天内，先前用其他研究产品（包括癌症免疫疗法）进行治疗；
    3. 除辅助设定其他排除标准外，抗CTLA-4的先前治疗
    1. 被非自愿监禁的囚犯或受试者；
    2. 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者。

已经仔细考虑了本研究的资格标准，以确保研究对象的安全，并确保可以使用研究结果。受试者必须完全符合所有资格标准。

性别/性别ICMJE
有资格学习的男女：全部
年龄ICMJE 18岁以上（成人，老年人）
接受健康的志愿者ICMJE不
联系ICMJE
联系人：Anna Maria di Giacomo，医学博士+390577586338 amdigiacomo@ao-siena.toscana.it
联系人：Michele Maio，医学博士+390577586335 mmaiocro@gmail.com
列出的位置国家ICMJE意大利
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04250246
其他研究ID编号ICMJE nibit-ml1
有数据监测委员会是的
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物：不
研究美国FDA调节的设备产品：不
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD：不
责任方意大利肿瘤生物治疗基金会网络
研究赞助商ICMJE意大利肿瘤生物治疗基金会网络
合作者ICMJE
  • Astex Pharmaceuticals，Inc。
  • 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
研究人员ICMJE
首席研究员： Anna Maria di Giacomo，医学博士锡耶纳大学医院免疫肿瘤中心
PRS帐户意大利肿瘤生物治疗基金会网络
验证日期2020年1月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素

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