该研究将在两个地点并行进行：哥伦比亚大学/纽约州/纽约州精神病学研究所（CU/NYSPI）的老化，焦虑和情绪障碍诊所（CAAM）和伊坎医学院的情绪与焦虑症计划在西奈山（MSSM）。以下程序将在每个站点的当地机构审查委员会（IRB）批准，该网站PIS（CU/NYSPI的Bret Rutherford，MD，MSSM的MD）将负责监督该研究的行为。他们各自的地点。乔纳森·贾维奇（Jonathan Javitch）博士是该计划的科学领导者，并在本研究中持有溪氨酸使用的IND。

研究人员将招募75名参与者，目前有21-50之间的非释放性MDD，他们至少失败了2项两项具有标准抗抑郁药的适当治疗试验。患者将接受一项为期8周的天毒素治疗试验。患者还将进行基于结构和任务的磁共振成像（MRI），该成像将在卢瑟福博士在CU/NYSPI的方向下进行，以维持数据集的内部有效性。纽约州精神病学研究所的MRI研究主任已批准已批准该研究的MRI设施。如下所述，CU/NYSPI和MSSM受试者将运送到Cu/Nyspi以完成神经影像学手术。参与者将在筛查期间进行筛查，以获取MRI清除，并在扫描当天再次在CU/NYSPI进行筛选。将向受试者提出MRI筛选问题，以确保符合条件的扫描资格。参与者还将为人类全基因组测试提供其他抽血管。该微阵列将用于识别有助于疾病易感性和表型的人类基因组的区域。 Illumina人类全基因组阵列将用于提供基因组的综合视图，检测整个基因组的单核苷酸多态性和其他变化。

重度抑郁症（MDD）是全球成年人（仅在美国的1600万例患者）的主要原因。不幸的是，只有35-40％的患者在一线治疗和耐治疗抑郁症（TRD）（未能对2种或更多治疗做出反应）中完全缓解，这是一个关键的临床问题。与MDD一样，TRD中存在机械异质性，因此，有必要开发针对生物学上不同患者亚组的治疗方法。大量证据表明，内源性阿片类药物信号通路功能障碍是某些MDD患者的关键生物缺陷。研究人员假设，先前对抗抑郁药试验失败的阿片受体信号不足的MDD患者的子组将更好地对针对这种生物学机制的药理干预措施做出更好的反应。

在此应用中，研究人员建议通过使用抗抑郁剂苯胺靶向TRD患者中的MU-Apoid受体（MOR）。尽管在美国不可用，但天毒素是一种非典型抗抑郁药，自1980年代后期以来，在欧洲，亚洲和南美都在临床上使用。直到最近，天肽的分子作用机理一直未知。天毒素是一种与当前在美国批准的抗抑郁药不同类型的抗抑郁药，因为它具有与其他抗抑郁药不同的作用机理。天毒素是阿片类药物拮抗剂；它结合了阿片受体。当前批准的抗抑郁药作用于主要影响5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺的其他大脑系统。在我们的实验室中的工作表明，苯胺充当了MOR的选择性激动剂，以类似于enkephalins和内啡肽（内源性阿片类肽）的方式传导。研究人员申请并收到了IND来进口和使用替肽胺进行这项研究。

该研究将在两个地点并行进行：哥伦比亚大学/纽约州/纽约州精神病学研究所（CU/NYSPI）的老化，焦虑和情绪障碍诊所（CAAM）和伊坎医学院的情绪与焦虑症计划在西奈山（MSSM）。以下程序将在每个站点的当地机构审查委员会（IRB）批准，该网站PIS（CU/NYSPI的Bret Rutherford，MD，MSSM的MD）将负责监督该研究的行为。他们各自的地点。乔纳森·贾维奇（Jonathan Javitch）博士是该计划的科学领导者，并在本研究中持有溪氨酸使用的IND。

研究人员将招募75名参与者，目前有21-50之间的非释放性MDD，他们至少失败了2项两项具有标准抗抑郁药的适当治疗试验。患者将接受一项为期8周的天毒素治疗试验。患者还将进行基于结构和任务的磁共振成像（MRI），该成像将在卢瑟福博士在CU/NYSPI的方向下进行，以维持数据集的内部有效性。纽约州精神病学研究所的MRI研究主任已批准已批准该研究的MRI设施。如下所述，CU/NYSPI和MSSM受试者将运送到Cu/Nyspi以完成神经影像学手术。参与者将在筛查期间进行筛查，以获取MRI清除，并在扫描当天再次在CU/NYSPI进行筛选。将向受试者提出MRI筛选问题，以确保符合条件的扫描资格。参与者还将为人类全基因组测试提供其他抽血管。该微阵列将用于识别有助于疾病易感性和表型的人类基因组的区域。 Illumina人类全基因组阵列将用于提供基因组的综合视图，检测整个基因组的单核苷酸多态性和其他变化。

该项目的主要目标是（1）确定苯胺是否是未经两个先前试验的患者中的有效抗抑郁药，（2）定义阿片类药物信号缺陷和对天毒素治疗的反应之间的关系，以及（3）一个综合评估电池，能够鉴定内源性阿片类药物信号传导缺陷，以探索TRD种群中的生物异质性。

纳入标准：

1. 年龄21-50岁，男性或女性
2. 目前诊断为单极重大抑郁症（MDD），没有精神病特征
3. 抑郁症（HRSD）≥16的24项汉密尔顿评级量表
4. 至少有两个先前的抗抑郁药治疗失败（当前发作中的足够试验），SSRI，SNRI，安单行子，三轮车抗抑郁药，米氮平，宁法唑酮，单胺氧化酶抑制剂或经颅磁刺激（TMS）（TMS）（TMS）
5. 能够提供知情同意并遵守研究程序
6. 目前使用避孕的妇女（例如避孕套，宫内节育器或口服避孕药），目前使用或愿意使用避孕药。

排除标准：

1. 阿片类药物疾病的任何史
2. 任何中等非阿片类药物（尼古丁除外）物质使用障碍的病史
3. 任何严重的饮酒障碍（包括轻度）
4. 过去或当前的精神病，精神病（包括精神病），躁狂症或躁郁症
5. 汉密尔顿抑郁量表（HRSD）自杀项目> 2或临床全球印象（CGI） - 基线时7个差异分数为7
6. 以前或当前用苯胺治疗
7. 当前治疗或目前服用阿片类药物
8. 电击疗法，静脉注射氯胺酮或埃斯酮胺的抑郁症治疗失败
9. 急性，严重或不稳定的医学疾病
10. 重量> 300磅或与扫描仪孔不相容的周长尺寸
11. 任何身体或智力残疾都会不利影响完成评估的能力； MMSE <26
12. 禁忌MRI扫描（例如体内金属）或无法忍受扫描程序（例如，严重的肥胖症，幽闭恐惧症）
13. 当前怀孕或目前的母乳喂养
14. 基线肝功能测试异常
15. 目前正在接受抗抑郁药，抗精神病药或情绪稳定剂的治疗，并且不愿结束当前治疗
16. 筛查时尿液毒性阳性（大麻素除外）

该研究将在两个地点并行进行：哥伦比亚大学/纽约州/纽约州精神病学研究所（CU/NYSPI）的老化，焦虑和情绪障碍诊所（CAAM）和伊坎医学院的情绪与焦虑症' target='_blank'>焦虑症计划在西奈山（MSSM）。以下程序将在每个站点的当地机构审查委员会（IRB）批准，该网站PIS（CU/NYSPI的Bret Rutherford，MD，MSSM的MD）将负责监督该研究的行为。他们各自的地点。乔纳森·贾维奇（Jonathan Javitch）博士是该计划的科学领导者，并在本研究中持有溪氨酸使用的IND。

研究人员将招募75名参与者，目前有21-50之间的非释放性MDD，他们至少失败了2项两项具有标准抗抑郁药的适当治疗试验。患者将接受一项为期8周的天毒素治疗试验。患者还将进行基于结构和任务的磁共振成像（MRI），该成像将在卢瑟福博士在CU/NYSPI的方向下进行，以维持数据集的内部有效性。纽约州精神病学研究所的MRI研究主任已批准已批准该研究的MRI设施。如下所述，CU/NYSPI和MSSM受试者将运送到Cu/Nyspi以完成神经影像学手术。参与者将在筛查期间进行筛查，以获取MRI清除，并在扫描当天再次在CU/NYSPI进行筛选。将向受试者提出MRI筛选问题，以确保符合条件的扫描资格。参与者还将为人类全基因组测试提供其他抽血管。该微阵列将用于识别有助于疾病易感性和表型的人类基因组的区域。 Illumina人类全基因组阵列将用于提供基因组的综合视图，检测整个基因组的单核苷酸多态性和其他变化。

重度抑郁症（MDD）是全球成年人（仅在美国的1600万例患者）的主要原因。不幸的是，只有35-40％的患者在一线治疗和耐治疗抑郁症（TRD）（未能对2种或更多治疗做出反应）中完全缓解，这是一个关键的临床问题。与MDD一样，TRD中存在机械异质性，因此，有必要开发针对生物学上不同患者亚组的治疗方法。大量证据表明，内源性阿片类药物信号通路功能障碍是某些MDD患者的关键生物缺陷。研究人员假设，先前对抗抑郁药试验失败的阿片受体信号不足的MDD患者的子组将更好地对针对这种生物学机制的药理干预措施做出更好的反应。

在此应用中，研究人员建议通过使用抗抑郁剂苯胺靶向TRD患者中的MU-Apoid受体（MOR）。尽管在美国不可用，但天毒素是一种非典型抗抑郁药，自1980年代后期以来，在欧洲，亚洲和南美都在临床上使用。直到最近，天肽的分子作用机理一直未知。天毒素是一种与当前在美国批准的抗抑郁药不同类型的抗抑郁药，因为它具有与其他抗抑郁药不同的作用机理。天毒素是阿片类药物拮抗剂；它结合了阿片受体。当前批准的抗抑郁药作用于主要影响5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺的其他大脑系统。在我们的实验室中的工作表明，苯胺充当了MOR的选择性激动剂，以类似于enkephalins和内啡肽（内源性阿片类肽）的方式传导。研究人员申请并收到了IND来进口和使用替肽胺进行这项研究。

该研究将在两个地点并行进行：哥伦比亚大学/纽约州/纽约州精神病学研究所（CU/NYSPI）的老化，焦虑和情绪障碍诊所（CAAM）和伊坎医学院的情绪与焦虑症' target='_blank'>焦虑症计划在西奈山（MSSM）。以下程序将在每个站点的当地机构审查委员会（IRB）批准，该网站PIS（CU/NYSPI的Bret Rutherford，MD，MSSM的MD）将负责监督该研究的行为。他们各自的地点。乔纳森·贾维奇（Jonathan Javitch）博士是该计划的科学领导者，并在本研究中持有溪氨酸使用的IND。

研究人员将招募75名参与者，目前有21-50之间的非释放性MDD，他们至少失败了2项两项具有标准抗抑郁药的适当治疗试验。患者将接受一项为期8周的天毒素治疗试验。患者还将进行基于结构和任务的磁共振成像（MRI），该成像将在卢瑟福博士在CU/NYSPI的方向下进行，以维持数据集的内部有效性。纽约州精神病学研究所的MRI研究主任已批准已批准该研究的MRI设施。如下所述，CU/NYSPI和MSSM受试者将运送到Cu/Nyspi以完成神经影像学手术。参与者将在筛查期间进行筛查，以获取MRI清除，并在扫描当天再次在CU/NYSPI进行筛选。将向受试者提出MRI筛选问题，以确保符合条件的扫描资格。参与者还将为人类全基因组测试提供其他抽血管。该微阵列将用于识别有助于疾病易感性和表型的人类基因组的区域。 Illumina人类全基因组阵列将用于提供基因组的综合视图，检测整个基因组的单核苷酸多态性和其他变化。

该项目的主要目标是（1）确定苯胺是否是未经两个先前试验的患者中的有效抗抑郁药，（2）定义阿片类药物信号缺陷和对天毒素治疗的反应之间的关系，以及（3）一个综合评估电池，能够鉴定内源性阿片类药物信号传导缺陷，以探索TRD种群中的生物异质性。

纳入标准：

1. 年龄21-50岁，男性或女性
2. 目前诊断为单极重大抑郁症（MDD），没有精神病特征
3. 抑郁症（HRSD）≥16的24项汉密尔顿评级量表
4. 至少有两个先前的抗抑郁药治疗失败（当前发作中的足够试验），SSRI，SNRI，安单行子，三轮车抗抑郁药，米氮平，宁法唑酮，单胺氧化酶抑制剂或经颅磁刺激（TMS）（TMS）（TMS）
5. 能够提供知情同意并遵守研究程序
6. 目前使用避孕的妇女（例如避孕套，宫内节育器或口服避孕药），目前使用或愿意使用避孕药。

排除标准：

1. 阿片类药物疾病的任何史
2. 任何中等非阿片类药物（尼古丁除外）物质使用障碍的病史
3. 任何严重的饮酒障碍（包括轻度）
4. 过去或当前的精神病，精神病（包括精神病），躁狂症或躁郁症
5. 汉密尔顿抑郁量表（HRSD）自杀项目> 2或临床全球印象（CGI） - 基线时7个差异分数为7
6. 以前或当前用苯胺治疗
7. 当前治疗或目前服用阿片类药物
8. 电击疗法，静脉注射氯胺酮或埃斯酮胺的抑郁症治疗失败
9. 急性，严重或不稳定的医学疾病
10. 重量> 300磅或与扫描仪孔不相容的周长尺寸
11. 任何身体或智力残疾都会不利影响完成评估的能力； MMSE <26
12. 禁忌MRI扫描（例如体内金属）或无法忍受扫描程序（例如，严重的肥胖症' target='_blank'>肥胖症，幽闭恐惧症）
13. 当前怀孕或目前的母乳喂养
14. 基线肝功能测试异常
15. 目前正在接受抗抑郁药，抗精神病药或情绪稳定剂的治疗，并且不愿结束当前治疗
16. 筛查时尿液毒性阳性（大麻素除外）