• 严重的不良事件[时间范围：36个月]
  根据CTCAE V 5.0的严重（3或4级）不良事件的发病率
• 实验治疗的安全[时间范围：36个月]
  与治疗相关的不良事件的发生率（AES）
• 遵守实验治疗[时间范围：36个月]
  根据对二甲双胍摄入量有关的每日食物日记和日记的分析，患者遵守规定的FMD方案和药理治疗的能力
• RFS [时间范围：60个月]
  无复发生存
• DMFS [时间范围：60个月]
  远处的无转移生存
• OS [时间范围：60个月]
  总体生存
• 血浆血症（MG/DL）的短期修饰[时间范围：30个月]
  血浆葡萄糖水平的短期修饰，定义为每个FMD周期之前和之后的外周血静脉血浆葡萄糖浓度的变化
• 血浆血症（MG/DL）的长期修饰[时间范围：30个月]
  血浆葡萄糖浓度的长期修饰，定义为在连续FMD周期之前测量的外周血静脉血浆葡萄糖浓度的变化
• 血清胰岛素浓度（µU/mL）的短期修饰[时间范围：30个月]
  血清胰岛素浓度的短期修饰，定义为每个FMD周期之前和之后周围血液静脉血清胰岛素浓度的变化
• 血清胰岛素浓度（µU/mL）的长期修饰[时间范围：30个月]
  血清胰岛素浓度的长期修饰，定义为在连续FMD周期之前测量的外周血静脉血清胰岛素浓度的变化
• 血清IGF-1浓度（NG/mL）的短期修饰[时间范围：30个月]
  血清IGF-1浓度的短期修饰，定义为每个FMD周期之前和之后的外周血静脉血清IGF-1浓度的变化
• 长期修饰IGF-1浓度（NG/mL）[时间范围：30个月]
  血液IGF-1浓度的长期修饰，定义为在连续FMD循环之前测量的血清IGF-1浓度变化
• UPLC-MS和HPLC-FELS对血脂谱的短期修饰[时间范围：30个月]
  血脂谱的短期修饰，定义为单个FMD循环之前和之后血浆脂质的变化
• UPLC-MS和HPLC-FELS对血脂谱的长期修饰[时间范围：30个月]
  血脂谱的长期修饰，定义为在连续FMD周期之前评估的血浆脂质变化
• 临床肿瘤反应[时间范围：30个月]
  根据磁共振成像（MRI）评估，根据手术前的标准评估临床肿瘤反应（MRI）评估
• 基因表达谱[时间范围：36个月]
  通过RNA-seq分析评估的基线代谢基因表达与患者实现PCR的可能性相关。特别是，将评估用于编码PP2A催化，调节和脚手架亚基的基因的表达。
• 突变分析[时间范围：36个月]
  通过全基因组测序分析评估的突变肿瘤谱与患者的可能性相关联。特别是，将评估用于编码PP2A催化，调节和脚手架亚基的基因的表达。
• UPLC-QDA质量探测器系统（Waters）[时间范围：30个月]对等离子体氨基酸的短期修饰
  血浆氨基酸剖面的短期修饰，定义为单个FMD循环之前和之后血浆氨基酸的变化
• UPLC-QDA质量探测器系统（Waters）[时间范围：30个月]对等离子体氨基酸的长期修饰
  血浆氨基酸谱的长期修饰，定义为在连续FMD循环之前评估的血浆氨基酸的变化

三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵略性的乳腺癌亚型，并且与有限阶段疾病的治疗率最低，并且与转移性环境中的总体生存率最低有关。临床前研究表明，禁食或卡路里限制的低碳水化合物，低蛋白质饮食（也称为禁食饮食（FMD））与化学治疗剂相结合时具有协同的细胞毒性作用，例如多氧甲蛋白或氧化氨基糖蛋白（例如多氧蛋白），具有协同的细胞毒性作用。体外和体内肿瘤模型，包括鼠TNBC模型。最近，与二甲双胍结合使用时，间歇性禁食表现出高度协同的抗肿瘤作用。值得注意的是，这些作用是通过伴有糖酵解（通过禁食诱导的低血糖）和二甲双胍诱导的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的抑制作用来介导的。最后，到目前为止发表的小报告表明，癌症患者的环状禁食和FMD耐受性良好，可以与标准抗肿瘤治疗相结合。

基于这些数据，早餐试验旨在研究局部TNBC患者的单独或与二甲双胍结合的环状FMD的抗肿瘤活性。在这项研究中，有90例I-III期TNBC患者将以1：1的比例随机分配，以接收大约6个月的标准术前Anthracyclineclinecline，加上紫杉烷化疗，以及八个三周的5天FMD（ARM A）或八周期的周期。相同的化学疗法-FMD方案加每日二甲双胍（ARM B）。该研究的主要目的是证明一种或两种实验治疗方法将PCR的率从45％（历史数据）增加到65％

• 饮食补充剂：禁食饮食
  循环，5天，限制卡路里（第1天600 kcal；第2-5天300 kcal），低碳水化合物，低蛋白质饮食
• 药物：二甲双胍
  二甲双胍850毫克每天两次
  其他名称：Metforal
• 药物：术前化疗

  化学疗法将包括：

  • 阿霉素60 mg/mq/mq加环磷酰胺600 mg/mq的四个三周循环，然后
  • 每周紫杉醇连续十二个循环80 mg/mq
  其他名称：阿霉素+环磷酰胺和紫杉醇

• 实验：化学疗法加上禁食饮食（FMD）

  实验臂A将由6个月的标准Anthracycline-Taxane术前化疗组成，结合5天FMD的三周循环组成。

  化学疗法将包括：

  • 阿霉素60 mg/mq/mq加环磷酰胺600 mg/mq的四个三周循环，然后
  • 每周紫杉醇连续十二个循环80 mg/mq

  FMD将包括三周的5天疗法组成的植物限制性限制性（第1天600 kcal；在第2-5天300 kcal），低碳水化合物，低蛋白质饮食。 FMD将最多重复连续八个循环。

  干预措施：

  • 饮食补充剂：禁食饮食
  • 药物：术前化疗
• 实验：空腹饮食加上二甲双胍加化学疗法

  实验臂B将由6个月的标准Anthracycline-Taxane术前化疗组成

  化学疗法将包括：

  • 阿霉素60 mg/mq/mq加环磷酰胺600 mg/mq的四个三周循环，然后
  • 每周紫杉醇连续十二个循环80 mg/mq

  FMD将包括三周的5天疗法组成的植物限制性限制性（第1天600 kcal；在第2-5天300 kcal），低碳水化合物，低蛋白质饮食。 FMD将最多重复连续八个循环。

  二甲双胍将以850 mg/dya的初始剂量施用，然后升级为1700/天（两个850 mg片剂）的最大剂量，如果耐受良好。二甲双胍将在手术前7天中断。

  干预措施：

  • 饮食补充剂：禁食饮食
  • 药物：二甲双胍
  • 药物：术前化疗

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纳入标准：

• 有资格纳入本研究的患者必须符合以下所有标准：

  1. 女性
  2. 年龄≥18岁，≤75岁。
  3. 个人签名和日期知情同意文件（ICD）的证据表明，在注册之前已将患者的所有相关方面告知了该研究的所有相关方面
  4. 遵守规定的FMD方案，二甲双胍摄入量，预定访问，治疗计划，实验室测试和其他程序的意愿和能力。
  5. 组织学确认侵入性TNBC候选新辅助化疗和随后的治疗手术的诊断。根据国际准则，TNBC是由IHC处雌激素和孕激素受体表达的缺乏或最小（<1％）的定义，而HER2过表达或放大的不存在，定义为IHC分数为0、1+，1+，1+，1+，或不包括HER2基因扩增的原位杂交分析（ISH）分析的IHC评分为2+。
  6. 患有局部疾病的患者（根据TNM的I-III临床III）。 I期TNBC患者只有在最大维度至少为10 mm的情况下（通过基线MRI评估确定的临床T1C）才能包括在内。
  7. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态0或1的存在。

  8. 由以下实验室值定义的足够的骨髓和器官功能：

     1. ANC≥1.5x 103/l
     2. 血小板≥100x 103/l
     3. 血红蛋白≥9.0g/dl
     4. 根据NCI-CTCAE版本5.0，钙（校正血清白蛋白）或≤1级≤1级
     5. 钾在正常极限内或用补充剂校正
     6. 肌酐<1.5 ULN
     7. 血液尿酸<10 mg/dl
     8. Alt和AST≤2x ULN
     9. 除吉尔伯特综合症患者外，总胆红素<1.5 ULN除外，只有胆红素总<3.0 x ULN或直接胆红素<1.5 x ULN才能包括在内
     10. 空腹葡萄糖≤250mg/dl。
  9. 生育潜力的女性患者必须同意在整个研究中以及FMD结束后至少六个月内使用两种高效的避孕方法。只有在与患者的首选和通常的生活方式一致的情况下，禁欲才可以接受。每年失效率<1％的避孕方法的示例包括输管结扎，男性灭菌，荷尔蒙植入物，已建立，正确使用合并的口服或注射的激素避孕药以及某些子宫内设备。另外，可以合并两种方法（例如，两种屏障方法，例如避孕套和宫颈帽），以达到每年<1％的失效率。障碍方法必须始终补充使用精子剂。如果研究人员认为，患者具有生物学能力生育孩子并​​且具有性活跃的能力，则患者具有生育潜力。

  10. 如果女性患者至少符合以下标准之一，则没有生育潜力：

      1. 已经进行了记录的子宫切除术和/或双侧卵形切除术
      2. 有医学确认的卵巢衰竭
      3. 获得的绝经后状态，定义为：≥12个月的非疗法诱导的闭经或手术无菌（缺乏卵巢），并且在实验室的绝经后女性参考范围内具有血清FSH水平。

排除标准：

• 符合本研究资格的患者不得符合以下任何标准：

  1. 治疗入学后5年内，先前针对乳腺癌或其他恶性肿瘤治疗的系统治疗。
  2. 蒽环类药物的事先治疗
  3. 诊断先进阶段（不可切除的，局部高级或转移性）的其他恶性肿瘤，或者在过去的5年中需要进行全身性（NEO）辅助化学疗法。在诊断乳腺癌之前，还必须对诊断出诊断为5年以上的其他恶性肿瘤，在试验中患者入学时，没有复发的证据。
  4. 体重指数（BMI）<20 kg/m2。
  5. 酗酒的历史。
  6. 除非患者的BMI> 22 kg/m2，否则在过去的3个月中，非理想的体重减轻≥5％，并且在研究入学时的体重减轻量低于10％。除非患者的BMI> 25 kg/m2，否则在前3个月中的非明显体重减轻≥10％，并且在研究入学时，体重减轻一直低于15％。在这两种情况下，重量必须在研究入学前至少稳定一个月。
  7. 主动怀孕或母乳喂养。
  8. 已知的活性B或C肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或在化学疗法启动前筛查测试期间偶尔发现活跃的乙型肝炎感染，定义为HBV-DNA和HCV--DNA和HCV--DNA的阳性聚合酶链反应（PCR）测试用于HIV-RNA的RNA和定性PCR，或在研究入学时需要主动治疗。
  9. 在FMD启动之前的前4周内，严重的感染，包括但不限于感染并发症，菌血症或严重肺炎的潜在住院。
  10. 需要全身治疗的活动自身免疫性疾病（例如全身类固醇或免疫抑制剂）。
  11. 用全身性类固醇进行活性慢性治疗，每天泼尼松或同等学历在研究入学时的剂量≥10mg。
  12. 甲状腺功能减退症的最新诊断需要全身替代激素疗法并且无需稳定激素特征（FT3，FT4和TSH在正常范围内）。
  13. 需要药物治疗的1型或2型糖尿病的诊断（包括但不限于胰岛素，促分子和二甲双胍）。 2型糖尿病的诊断不需要基于糖尿病学家的判断的药理治疗，与患者入学率兼容。
  14. 活跃的胃或肠溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，腹泻，吸收不良综合征，小肠切除。

  15. 临床意义心脏病的解散包括：

      1. 自实验疗法开始的前12个月，心绞痛，冠状动脉旁路，症状心心炎，心肌梗塞；
      2. 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（NYHA III-IV）。
  16. Anamnesis of clinically meaningful cardiac arrhythmias, such as ventricular tachycardia, chronic atrial fibrillation, complete bundle branch block, high grade atrio-ventricular block like bi-fascicular block, type II Mobitz and third grade atrio-ventricular block, nodal arrhythmias, supra-ventricular心律不齐。
  17. 左心室射血分数在心脏扫描时使用放射性核素或超声心动图下低于50％。
  18. 症状性低血压的先前发作导致意识丧失。
  19. 基线等离子体空腹葡萄糖≤60mg/dl。
  20. 根据研究者的判断，医学或精神病合并症使患者没有候选患者的临床试验。
  21. 其他心脏，肝脏，肺或肾合并症，未在以前的纳入或排除标准中指定，而是可能使患者暴露于乳酸酸中毒的高风险。

• Ifom，FIRC分子肿瘤学研究所
• 欧洲肿瘤学研究所
• 米兰大学