• 估计3或4级免疫相关的不良事件的速度[时间范围：2周]
  实际发生3或4级不良事件的患者人数
• 确定手术延迟4周或超过计划手术的患者率[时间范围：4周]
  手术延迟的患者人数
• 通过recist [时间框架：在肿瘤进展中]估计原发性疾病的反应率（CR+PR）
  治疗后肿瘤缩小的患者比例
• 估计1年和2年RFS费率[时间范围：1和2年]
  中位数受试者在治疗后没有疾病复发而生存
• 估计1年和2年的总生存期。 [时间范围：1和2年]
  治疗后的时间中位数受试者生存

背景：

一些患头和颈部癌的人需要手术来治疗癌症。研究表明，如果在手术前接受免疫疗法药物可能有助于抗击头颈癌。在大多数情况下，癌症诊断和手术之间有足够的时间来测试免疫疗法药物。在这项研究中，研究人员正在测试手术前的三种药物的安全性和抗癌能力。

客观的：

要了解单独服用M7824，还是使用三合会疫苗，或使用三合会疫苗加上N-803可以在手术前缩小以前未经治疗的头部和颈部肿瘤，或者在所有治疗后都可以阻止肿瘤恢复。

合格：

18岁以上的人患有头颈癌，以前尚未接受过治疗，并且必须通过手术去除肿瘤。

设计：

参与者将在单独的协议中筛选。

参与者将进行以下测试：

• 病史和身体检查
• 计算机断层扫描或磁共振成像扫描
• 肿瘤，粘膜和皮肤活检
• 心电图监测心脏活动
• 内窥镜（通过鼻子插入管以查看上部气道）
• 血液和尿液检查。

所有参与者将通过静脉输注获得M7824。为此，将小型塑料管放入臂静脉中。有些也可能接受三合会疫苗。它被注射在手臂或腿上的皮肤下。有些也可能获得N-803。它被注入胃的皮肤下。

参与者将在接受治疗和治疗后进行诊所就诊。

治疗结束后，参与者将进行安排的手术。手术后，NIH将有两次随访。他们将通过电话或每2周通过电子邮件与他们联系3个月。然后，将每3个月与他们联系2年。

...

背景：

• 大约50％的晚期P16阴性头和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者将在完成确定的标准治疗后的两年内发展局部或远处复发。
• 在HNSCC手术切除之前，正在进行的两项正在进行的临床试验调查了新辅助PD-1阻塞，这表明免疫疗法可以在手术前胞和诊断现有疾病，并降低手术后局部区域或远处疾病复发的风险。
• 这些研究的初步数据表明，新辅助治疗可以在不延迟计划的手术干预的情况下进行。
• 肿瘤免疫学和生物学实验室（LTIB）进行的实验表明，在具有人类癌和体外研究的人源性小鼠中，靶向肿瘤的腺病毒疫苗加M7824加N-803的实验。
• M7824是一种双功能融合蛋白，由抗编程的死亡配体1（PD-L1）抗体和转化生长因子β（TGF-BETA）受体2型，TGF-β-beta陷阱的细胞外域。
• 靶向已知共享肿瘤抗原的腺病毒疫苗可以产生抗原特异性T细胞。
• N-803是IL-15/IL-15R Alpha超级激动剂复合物，可以通过扩张和激活来增强NK细胞和T细胞抗肿瘤活性。
• 单独使用新辅助抗PD-1药物观察到的活性为单独测试M7824和与其他免疫肿瘤剂的结合提供了基本原理，在临床前研究中已证明与M7824合作使用。
• 对HNSCC患者的治疗前和治疗后组织的分析提供了一个独特的机会，可以询问上述治疗对肿瘤的影响。
• 在国家癌症研究所进行了N-803的剂量升级与扁平剂量的M7824相结合。 13名患者已通过该组合治疗。未观察到DLT。

目标：

- 确定患有先前未经治疗的中间/高风险的患者的病理完全反应率（PCR）或临床病理学降低，头颈部和非HPV相关的鳞状细胞癌（T1-T4，N0-N3，N0-N3， M0阶段II，III或IV），他们仅接受三种拟议的治疗方法：仅M7824，M7824加上三合会疫苗，或M7824加上三合会疫苗加上Triad疫苗加N803。

合格：

• 患者必须在组织学或细胞学上确认，先前未经治疗的中间/高风险，p16阴性（如果口咽），头颈部鳞状细胞癌（T1-T4，N0-N3，M0 II，III或III或IV）
• 男人或女人；年龄大于或等于18岁
• ECOG性能状态小于或等于1

设计：

• 该方案是单独的抗PD-L1/TGF-BETA陷阱（M7824）的机会试验的顺序窗口，并与非HPV相关的可切除头和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）结合使用三合会疫苗和N-803。
• 将从周围的学术医疗中心和私人医生中转介患者进行这种免疫疗法治疗的NIH。
• 转介到NIH后，如果适当的话，将迅速筛查患者并招募该方案。
• 该试验将在添加下一位代理之前依次签署三个手臂的患者，以允许安全评估。
• 在12例患者的第一臂中，M7824（1200 mg）将在第1天和第15天进行静脉注射。
• 如果没有安全问题，则应计入第二组，12例患者将在第1和15天接受M7824（1200mg;静脉注射）治疗，而三合会疫苗（5 x 10（11）VP；皮下）仅在第1天接受治疗。 。
• 如果没有安全问题，则应计入第三臂，12例患者将在第1天和第15天和第15次加上三合会疫苗（5 x 10（11）VP；皮下注射）和N--第1天的803（皮下15mcg/kg，皮下）治疗。
• 在获得治疗前活检，成像和血液收集后，患者将在NIH临床中心接受新辅助免疫疗法。
• 然后，根据手术标本的病理分析，将将患者送回其转诊提供者的确定护理手术和辅助治疗标准。 NCI调查人员将在指导外部机构进行的随之而来的护理手术标准中没有作用。
• 为了在切除标本的病理分析中保持一致性，将从外部机构获得组织块和/或幻灯片，并由NCI病理学实验室进行审查。
• 预计多达20名患者可以入学一年。因此，有3例患者有3例，最多可评估的患者可以参加。预计应计入2年内完成。

• 头颈癌
• 头和颈部肿瘤

• 药物：M7824
  M7824（1200 mg）将在第1天静脉注射，15例为ARM 1-3（所有三个臂）的患者进行。
• 药物：N803
  N-803（皮下15 mcg/kg）将在第1天将ARM 3招募的患者提供给第1天。
• 生物学：三合会疫苗
  三合会疫苗（5 x 10E11 VP；皮下注射）将在第1天给予ARM 2和ARM 3的患者

• 实验：A/ARM A
  M7824（第1、15天）
  干预：药物：M7824
• 实验：B/臂B
  M7824 +三合会疫苗（ETBX-011，ETBX-051和ETBX-061）（第1天）
  干预措施：

  • 药物：M7824
  • 生物学：三合会疫苗
• 实验：C/ARM C
  M7824 +三合会疫苗（第1天） + N-803（第1天）
  干预措施：

  • 药物：M7824
  • 药物：N803
  • 生物学：三合会疫苗

• 纳入标准：
• 患者必须在组织学或细胞学上确认，以前未经治疗的中间/高风险，p16阴性（如果口咽原发性肿瘤），头颈部的鳞状细胞癌（T1-T4，N0-N3，M0阶段II，II，III，III或IV） 。
• 男女不限;年龄大于或等于18岁。
• ECOG性能状态小于或等于1。
• 在正常的机构限制内，原聚蛋白时间（PT）和部分血栓形成时间（PTT）。延长PTT的患者确定是由于狼疮抗凝剂引起的。

• 患者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1000/mcl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 血红蛋白大于或等于10.0 g/dl
  • 在正常机构限制内的总胆红素；在吉尔伯特S的患者中，小于或等于3.0 mg/dl
  • AST（AGOT）/ALT（AGPT）小于或等于正常的3倍上限。
  • 肌酐在正常机构限制的1.5倍以内
• M7824，三合会疫苗和N-803对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，儿童承重能力的男人和女人必须同意使用高效的避孕（荷尔蒙或障碍方法的避孕方法；节制），在研究中，在研究期间并保持这种避孕，直到最后一次剂量后2个月任何学习代理。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
• 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力
• 如果无法检测到HCV病毒载量，则成功治疗的丙型肝炎病毒（HCV）的患者有资格。

排除标准：

• 免疫功能低下的患者如下：

  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者不符合适当或不接受适当的抗逆转录病毒疗法，新诊断的患者（即<6个月）HIV，HIV病毒负荷的患者超过400份/mL，HIV+ CD4 COD4 CCD4 COD4的患者<150细胞/ L和抗逆转录病毒治疗的HIV+患者被排除在外。如果PI确定存在临床意义的药物相互作用，也将排除HIV阳性患者。
  • 在研究治疗前的14天内，全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物的长期给药（定义为每天或每天的每天持续使用> 14天）。允许每日生理服用类固醇。允许鼻或吸入类固醇，局部类固醇霜和小身体区域的眼滴。
  • 接受同种异体外周干细胞移植或需要免疫抑制的固体器官移植的患者
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为M7824是具有致死性或流拟药作用的药物。因为如果母亲接受M7824的治疗，则应停止使用M7824母乳喂养的母亲接受M7824母乳喂养的疗法的不良事件的潜在风险。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 如果患有1型糖尿病，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进疾病的患者，则不需要当前的免疫抑制或其他内分泌疾病在替换激素上，但如果疾病受到良好的控制，则不会被排除。
• 过敏反应的史归因于相似的化学或生物学成分的化合物，用于研究剂量用于队列中的研究剂。
• 已知对鸡蛋，卵产物，氨基糖苷抗生素过敏（例如庆大霉素或毒素）。参加M7824的患者只能免除此排除。
• 研究人员认为，患有出血临床症状或最近在临床上显着的出血事件病史的患者被排除在研究者中。
• 在调查人员认为的任何条件下，都会阻止全面参与该试验（包括长期随访），或者会干扰对试验终点的评估。
• 在入学前28天内，患有先前的活疫苗，研究药物，化学疗法，免疫疗法或任何先前的放疗（除姑息性骨骼定向治疗）的患者。
• 不受控制的急性急性或慢性疾病包括但不限于持续或活跃感染，症状性的心力心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（>纽约心脏协会I类），肝病，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐，需要药物，需要药物，无控制的高血压（SBP） > 170/ dbp> 105）或精神病疾病/社交状况，这将限制遵守研究要求。
• 在入学前4周内进行了大型手术的患者。活检不会阻止患者开始研究。
• 由于潜在的病毒再活化风险和潜在的HBV患者导致肝损伤，因此排除了乙型肝炎病史（HBV）病史的患者。
• 治疗或活跃的脑转移患者不符合资格，因为我们正在该试验中招募非转移性头颈癌患者。患有和没有转移性疾病的头颈癌患者的护理标准治疗不同。

• 估计3或4级免疫相关的不良事件的速度[时间范围：2周]
  实际发生3或4级不良事件的患者人数
• 确定手术延迟4周或超过计划手术的患者率[时间范围：4周]
  手术延迟的患者人数
• 通过recist [时间框架：在肿瘤进展中]估计原发性疾病的反应率（CR+PR）
  治疗后肿瘤缩小的患者比例
• 估计1年和2年RFS费率[时间范围：1和2年]
  中位数受试者在治疗后没有疾病复发而生存
• 估计1年和2年的总生存期。 [时间范围：1和2年]
  治疗后的时间中位数受试者生存

背景：

一些患头和颈部癌的人需要手术来治疗癌症。研究表明，如果在手术前接受免疫疗法药物可能有助于抗击头颈癌。在大多数情况下，癌症诊断和手术之间有足够的时间来测试免疫疗法药物。在这项研究中，研究人员正在测试手术前的三种药物的安全性和抗癌能力。

客观的：

要了解单独服用M7824，还是使用三合会疫苗，或使用三合会疫苗加上N-803可以在手术前缩小以前未经治疗的头部和颈部肿瘤，或者在所有治疗后都可以阻止肿瘤恢复。

合格：

18岁以上的人患有头颈癌，以前尚未接受过治疗，并且必须通过手术去除肿瘤。

设计：

参与者将在单独的协议中筛选。

参与者将进行以下测试：

• 病史和身体检查
• 计算机断层扫描或磁共振成像扫描
• 肿瘤，粘膜和皮肤活检
• 心电图监测心脏活动
• 内窥镜（通过鼻子插入管以查看上部气道）
• 血液和尿液检查。

所有参与者将通过静脉输注获得M7824。为此，将小型塑料管放入臂静脉中。有些也可能接受三合会疫苗。它被注射在手臂或腿上的皮肤下。有些也可能获得N-803。它被注入胃的皮肤下。

参与者将在接受治疗和治疗后进行诊所就诊。

治疗结束后，参与者将进行安排的手术。手术后，NIH将有两次随访。他们将通过电话或每2周通过电子邮件与他们联系3个月。然后，将每3个月与他们联系2年。

...

背景：

• 大约50％的晚期P16阴性头和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者将在完成确定的标准治疗后的两年内发展局部或远处复发。
• 在HNSCC手术切除之前，正在进行的两项正在进行的临床试验调查了新辅助PD-1阻塞，这表明免疫疗法可以在手术前胞和诊断现有疾病，并降低手术后局部区域或远处疾病复发的风险。
• 这些研究的初步数据表明，新辅助治疗可以在不延迟计划的手术干预的情况下进行。
• 肿瘤免疫学和生物学实验室（LTIB）进行的实验表明，在具有人类癌和体外研究的人源性小鼠中，靶向肿瘤的腺病毒疫苗加M7824加N-803的实验。
• M7824是一种双功能融合蛋白，由抗编程的死亡配体1（PD-L1）抗体和转化生长因子β（TGF-BETA）受体2型，TGF-β-beta陷阱的细胞外域。
• 靶向已知共享肿瘤抗原的腺病毒疫苗可以产生抗原特异性T细胞。
• N-803是IL-15/IL-15R Alpha超级激动剂复合物，可以通过扩张和激活来增强NK细胞和T细胞抗肿瘤活性。
• 单独使用新辅助抗PD-1药物观察到的活性为单独测试M7824和与其他免疫肿瘤剂的结合提供了基本原理，在临床前研究中已证明与M7824合作使用。
• 对HNSCC患者的治疗前和治疗后组织的分析提供了一个独特的机会，可以询问上述治疗对肿瘤的影响。
• 在国家癌症研究所进行了N-803的剂量升级与扁平剂量的M7824相结合。 13名患者已通过该组合治疗。未观察到DLT。

目标：

- 确定患有先前未经治疗的中间/高风险的患者的病理完全反应率（PCR）或临床病理学降低，头颈部和非HPV相关的鳞状细胞癌（T1-T4，N0-N3，N0-N3， M0阶段II，III或IV），他们仅接受三种拟议的治疗方法：仅M7824，M7824加上三合会疫苗，或M7824加上三合会疫苗加上Triad疫苗加N803。

合格：

• 患者必须在组织学或细胞学上确认，先前未经治疗的中间/高风险，p16阴性（如果口咽），头颈部鳞状细胞癌（T1-T4，N0-N3，M0 II，III或III或IV）
• 男人或女人；年龄大于或等于18岁
• ECOG性能状态小于或等于1

设计：

• 该方案是单独的抗PD-L1/TGF-BETA陷阱（M7824）的机会试验的顺序窗口，并与非HPV相关的可切除头和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）结合使用三合会疫苗和N-803。
• 将从周围的学术医疗中心和私人医生中转介患者进行这种免疫疗法治疗的NIH。
• 转介到NIH后，如果适当的话，将迅速筛查患者并招募该方案。
• 该试验将在添加下一位代理之前依次签署三个手臂的患者，以允许安全评估。
• 在12例患者的第一臂中，M7824（1200 mg）将在第1天和第15天进行静脉注射。
• 如果没有安全问题，则应计入第二组，12例患者将在第1和15天接受M7824（1200mg;静脉注射）治疗，而三合会疫苗（5 x 10（11）VP；皮下）仅在第1天接受治疗。 。
• 如果没有安全问题，则应计入第三臂，12例患者将在第1天和第15天和第15次加上三合会疫苗（5 x 10（11）VP；皮下注射）和N--第1天的803（皮下15mcg/kg，皮下）治疗。
• 在获得治疗前活检，成像和血液收集后，患者将在NIH临床中心接受新辅助免疫疗法。
• 然后，根据手术标本的病理分析，将将患者送回其转诊提供者的确定护理手术和辅助治疗标准。 NCI调查人员将在指导外部机构进行的随之而来的护理手术标准中没有作用。
• 为了在切除标本的病理分析中保持一致性，将从外部机构获得组织块和/或幻灯片，并由NCI病理学实验室进行审查。
• 预计多达20名患者可以入学一年。因此，有3例患者有3例，最多可评估的患者可以参加。预计应计入2年内完成。

• 头颈癌
• 头和颈部肿瘤

• 药物：M7824
  M7824（1200 mg）将在第1天静脉注射，15例为ARM 1-3（所有三个臂）的患者进行。
• 药物：N803
  N-803（皮下15 mcg/kg）将在第1天将ARM 3招募的患者提供给第1天。
• 生物学：三合会疫苗
  三合会疫苗（5 x 10E11 VP；皮下注射）将在第1天给予ARM 2和ARM 3的患者

• 实验：A/ARM A
  M7824（第1、15天）
  干预：药物：M7824
• 实验：B/臂B
  M7824 +三合会疫苗（ETBX-011，ETBX-051和ETBX-061）（第1天）
  干预措施：

  • 药物：M7824
  • 生物学：三合会疫苗
• 实验：C/ARM C
  M7824 +三合会疫苗（第1天） + N-803（第1天）
  干预措施：

  • 药物：M7824
  • 药物：N803
  • 生物学：三合会疫苗

• 纳入标准：
• 患者必须在组织学或细胞学上确认，以前未经治疗的中间/高风险，p16阴性（如果口咽原发性肿瘤），头颈部的鳞状细胞癌（T1-T4，N0-N3，M0阶段II，II，III，III或IV） 。
• 男女不限;年龄大于或等于18岁。
• ECOG性能状态小于或等于1。
• 在正常的机构限制内，原聚蛋白时间（PT）和部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成时间（PTT）。延长PTT的患者确定是由于狼疮抗凝剂引起的。

• 患者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1000/mcl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 血红蛋白大于或等于10.0 g/dl
  • 在正常机构限制内的总胆红素；在吉尔伯特S的患者中，小于或等于3.0 mg/dl
  • AST（AGOT）/ALT（AGPT）小于或等于正常的3倍上限。
  • 肌酐在正常机构限制的1.5倍以内
• M7824，三合会疫苗和N-803对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，儿童承重能力的男人和女人必须同意使用高效的避孕（荷尔蒙或障碍方法的避孕方法；节制），在研究中，在研究期间并保持这种避孕，直到最后一次剂量后2个月任何学习代理。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
• 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力
• 如果无法检测到HCV病毒载量，则成功治疗的丙型肝炎病毒（HCV）的患者有资格。

排除标准：

• 免疫功能低下的患者如下：

  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者不符合适当或不接受适当的抗逆转录病毒疗法，新诊断的患者（即<6个月）HIV，HIV病毒负荷的患者超过400份/mL，HIV+ CD4 COD4 CCD4 COD4的患者<150细胞/ L和抗逆转录病毒治疗的HIV+患者被排除在外。如果PI确定存在临床意义的药物相互作用，也将排除HIV阳性患者。
  • 在研究治疗前的14天内，全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物的长期给药（定义为每天或每天的每天持续使用> 14天）。允许每日生理服用类固醇。允许鼻或吸入类固醇，局部类固醇霜和小身体区域的眼滴。
  • 接受同种异体外周干细胞移植或需要免疫抑制的固体器官移植的患者
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为M7824是具有致死性或流拟药作用的药物。因为如果母亲接受M7824的治疗，则应停止使用M7824母乳喂养的母亲接受M7824母乳喂养的疗法的不良事件的潜在风险。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 如果患有1型糖尿病，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进疾病的患者，则不需要当前的免疫抑制或其他内分泌疾病在替换激素上，但如果疾病受到良好的控制，则不会被排除。
• 过敏反应的史归因于相似的化学或生物学成分的化合物，用于研究剂量用于队列中的研究剂。
• 已知对鸡蛋，卵产物，氨基糖苷抗生素过敏（例如庆大霉素或毒素）。参加M7824的患者只能免除此排除。
• 研究人员认为，患有出血临床症状或最近在临床上显着的出血事件病史的患者被排除在研究者中。
• 在调查人员认为的任何条件下，都会阻止全面参与该试验（包括长期随访），或者会干扰对试验终点的评估。
• 在入学前28天内，患有先前的活疫苗，研究药物，化学疗法，免疫疗法或任何先前的放疗（除姑息性骨骼定向治疗）的患者。
• 不受控制的急性急性或慢性疾病包括但不限于持续或活跃感染，症状性的心力心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（>纽约心脏协会I类），肝病，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐，需要药物，需要药物，无控制的高血压（SBP） > 170/ dbp> 105）或精神病疾病/社交状况，这将限制遵守研究要求。
• 在入学前4周内进行了大型手术的患者。活检不会阻止患者开始研究。
• 由于潜在的病毒再活化风险和潜在的HBV患者导致肝损伤，因此排除了乙型肝炎病史（HBV）病史的患者。
• 治疗或活跃的脑转移患者不符合资格，因为我们正在该试验中招募非转移性头颈癌患者。患有和没有转移性疾病的头颈癌患者的护理标准治疗不同。