• 使用RECIST v1.1 [时间范围：12个月]的中位PFS
• 中位OS [时间范围：24个月]
• RECIST v1.1的客观响应率（ORR）[时间范围：12个月]
• 降低手术切除率的速度[时间范围：12个月]

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是一种可怕的疾病，这是由于其经常在诊断方面先进的阶段和对化学疗法的敏感性不佳。在30％的病例中存在局部不可切除的肿瘤（局部晚期胰腺癌（LAPC）），并定义为包围相邻动脉的手术不可切除的肿瘤[腹腔轴，上肠系膜上动脉（SMA）]。在这些患者中，化疗一直是数十年来的标准疗法，与放射疗法结合使用。比较化学放疗与LAPC患者化学疗法的小型随机试验的结果是不同的。考虑到肿瘤微环境（TME）的新出现作用，将检查点阻断抗体与靶向TME抑制作用的抗体的结合可能会导致肿瘤对检查点阻断抗体方法的抗肿瘤具有更好的反应。此外，增加护理标准化疗可以通过减轻肿瘤负担，暴露抗原并直接影响免疫抑制性TME TME室，进一步增强免疫疗法方法的抗肿瘤作用。

为了探索所提出的组合方法的安全性和协同作用，具有本地PC的参与者将接收Nivolumab和ipilimumab与吉西他滨和NAB-PACLITAXEL结合使用，然后进行免疫化学化学化。

患者接受Nivolumab和ipilimumab。 Nivolumab 3 mg/kg将在每个28天治疗周期的第1天（±3天）给出。 ipilimumab 1 mg/kg仅在周期1的第1天才能给予Nivolumab，以在30（±5）分钟内作为IV输注，然后在30分钟的休息时间后，将iPilimumab作为IV次输注，作为IV次输注。 30（±5）分钟。

预先治疗化学疗法（基于护理标准和局部机构标准）和化学疗法，然后再进行30分钟的休息时间进行治疗。建议的NAB-甲酰胺的建议剂量为100 mg/m2，在每个28天周期的第1、8和15天，在30至40分钟内以IV输注为100 mg/m2。在每28天周期的NAB-列甲赛后，吉西他滨800 mg/m2将在NAB-PACLITAXEL后立即进行30至40分钟。

在第3周期开始时，患者还接受了MRI引导的自适应SBRT（8 Gy x 3级分）由ViewRay MR-Linear Accelerator提供。

在没有疾病进展，不可接受的毒性，戒断同意或学习封闭的情况下，周期每4周重复4周（16周）。

一旦完成了4个研究治疗周期，没有疾病进展或不可接受的毒性的受试者可能会根据研究者的选择继续进行：

• 继续使用Nivolumab，Nab-Paclitaxel和Gemcitabine或手术治疗。 nivolumab可以继续进行，直到进行性疾病（PD），不可接受的毒性，戒断同意或总共12个周期。根据研究者的判断
• 如果肿瘤反应允许进行手术干预，则该受试者将有资格接受研究人员认为适当的治疗方法。在完成计划的4个循环，NAB-甲曲奈，吉西他滨和SBRT之前，可能不会进行手术干预，无论患者表现出对治疗的重大反应。根据研究者的判断力患者的说法，PC切除后的患者将接受治疗，直到复发，不可接受的毒性，戒断同意，明确的临床恶化或最多6个周期。 ，或完全响应（CR）将在2年随访期间同时进行安全随访期和生存随访期。最后剂量的研究治疗后，此随访的持续时间长达2年，尽管如果有疗效信号明显，则可以在选定的情况下考虑更长的随访期。患者将每2个月（±14天）接受随访的CT/MRI扫描，直到记录疾病进展，从积极参与研究的同意书，丢失进行随访或至少在治疗后两年，以最早的方式。肿瘤评估将由研究人员评估，并根据实体瘤（RECIST）V1.1指南的反应评估标准确定反应。肿瘤评估扫描是针对从治疗开始2年以外持续临床益处的参与者，可能会继续作为护理标准治疗的一部分收集。随后的疗法也将在此生存随访期间记录。

所有出于任何原因停止治疗的受试者将在停用治疗后约30、60和100天进行安全后续访问，并通过电话或审查医疗记录，以进行操作系统和研究后的抗癌治疗，直到死亡，撤回同意或失去随访。

为了最大程度地减少添加或Nivolumab + ipilimumab的风险，然后是Nivolumab和化学放射，将通过贝叶斯停止规则来监控安全性AES的速度，导致中断大于30％（总结基线毒性率）。例如，如果前7名可评估患者中的前6名或4名患者经历了与治疗有关的AES导致中断，则该试验的应计值将暂时暂停，并且原理研究者和研究团队将审查毒性数据和毒性数据和建议修改或终止试验。

• 药物：吉西他滨
  800 mg/m2第1、8、15：Q4W IV输注
• 药物：NAB-PACLITAXEL
  100 mg/m2第1、8、15：Q4W IV输注
  其他名称：Abraxane®
• 药物：Nivolumab
  3毫克/千克第1天，Q4W IV输注
  其他名称：opdivo®
• 药物：ipilimumab
  1 mg/kg天1周期1 IV输注
  其他名称：Yervoy®
• 辐射：SBRT

  将在MRIDIAN MR引导LINAC上计划并用SBRT治疗患者。

  处方剂量应根据以下规格：

  • 处方剂量应根据以下规格：
  • 在3个分数（每周3个分数）中，总剂量为24 Gy，为PTV的平均剂量。
  • 停顿被接受，但应在10个日历日内进行治疗。
  • PTV应覆盖95％的异源（PTV D99％> 95％）。

纳入标准：

• 已签署的知情同意书

  • 受试者必须根据监管和机构指南签署并与IRB/IEC批准的书面知情同意书签署并约会。这必须在执行不属于正常主题护理一部分的任何相关程序之前获得
  • 受试者必须愿意并且能够遵守计划的访问，治疗时间表，实验室测试以及其他研究的要求
• 在进入这项研究之前，局部晚期胰腺癌的组织学或细胞学证实
• 未收到PC的事先化疗方案
• 年龄18岁以上
• 预期寿命超过6个月
• ECOG/WHO性能状态（PS）0-1
• 所有参与者将被要求接受调查员认为可接受的临床风险的强制性前和治疗活检。档案预处理样本是可以接受的

• 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x10⁹/l
  • 血小板计数≥100x10⁹/l
  • 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的上限（吉尔伯特综合征患者必须具有总胆红素≤50mmol/L）
  • AST/ALT≤5x ULN
  • 血清肌酐≤1.5x ULN或CRCL≥40ml/min（使用Cockcroft-Gault公式）
• 儿童承载潜力的妇女（WOCBP）必须使用附录3中所示的避孕方法。对于致死性研究药物和/或何时没有足够的信息来评估致病性（尚未完成临床前研究），这是一种非常有效的避孕方法（每年的失败率少于1％）。各个避孕和持续时间的方法应与研究者协商确定。当研究药物的半衰期大于24小时时，WOCBP必须遵循根据节育的指示，应继续避孕30天，再加上研究药物接受五个半衰期所需的时间。 Nivolumab和ipilimumab的半衰期分别为25天和18天。因此，WOCBP应使用足够的方法来避免怀孕23周（30天加上Nivolumab经历五个半衰期所需的时间）
• 与WOCBP进行性活跃的男性必须使用任何避孕方法，其失败率每年少于1％（附录3）。研究人员应审查避孕方法和必须遵循避孕方法的时间段。与WOCBP进行性活跃的男性必须遵循指示，当研究药物的半衰期大于24小时时，应继续避孕90天，再加上调查药物需要进行五个半半的时间 - 活跃。 Nivolumab的半衰期长达25天。与WOCBP进行性活跃的男性必须在最后一次研究药物后继续避孕31周（90天，再加上Nivolumab经历五个半衰期所需的时间）。没有生育潜力的妇女（即绝经后或手术无菌的女性，以及无敏感性的男人不需要避孕
• 受试者必须根据监管和机构准则签署并与Biopac批准的书面知情同意书签署并约会

排除标准：

• 转移性疾病
• 先前用抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗CTLA-4抗体或任何其他针对T细胞共刺激的抗体或药物的治疗途径
• 研究人员认为，任何严重或不受控制的医学疾病可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，损害受试者接受协议治疗的能力，或干扰研究结果的解释
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者。白癜风，I型糖尿病的参与者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会重复出现。
• 需要使用皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的条件的参与者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量> 10 mg泼尼松等效物。
• 如果患者对人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的测试史有已知史，则应排除。

• 过敏和不良药物反应

  • 过敏的历史研究药物成分
  • 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史
• 怀孕或母乳喂养的WOCBP

• 使用RECIST v1.1 [时间范围：12个月]的中位PFS
• 中位OS [时间范围：24个月]
• RECIST v1.1的客观响应率（ORR）[时间范围：12个月]
• 降低手术切除率的速度[时间范围：12个月]

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是一种可怕的疾病，这是由于其经常在诊断方面先进的阶段和对化学疗法的敏感性不佳。在30％的病例中存在局部不可切除的肿瘤（局部晚期胰腺癌（LAPC）），并定义为包围相邻动脉的手术不可切除的肿瘤[腹腔轴，上肠系膜上动脉（SMA）]。在这些患者中，化疗一直是数十年来的标准疗法，与放射疗法结合使用。比较化学放疗与LAPC患者化学疗法的小型随机试验的结果是不同的。考虑到肿瘤微环境（TME）的新出现作用，将检查点阻断抗体与靶向TME抑制作用的抗体的结合可能会导致肿瘤对检查点阻断抗体方法的抗肿瘤具有更好的反应。此外，增加护理标准化疗可以通过减轻肿瘤负担，暴露抗原并直接影响免疫抑制性TME TME室，进一步增强免疫疗法方法的抗肿瘤作用。

为了探索所提出的组合方法的安全性和协同作用，具有本地PC的参与者将接收Nivolumab和ipilimumab与吉西他滨和NAB-PACLITAXEL结合使用，然后进行免疫化学化学化。

患者接受Nivolumab和ipilimumab。 Nivolumab 3 mg/kg将在每个28天治疗周期的第1天（±3天）给出。 ipilimumab 1 mg/kg仅在周期1的第1天才能给予Nivolumab，以在30（±5）分钟内作为IV输注，然后在30分钟的休息时间后，将iPilimumab作为IV次输注，作为IV次输注。 30（±5）分钟。

预先治疗化学疗法（基于护理标准和局部机构标准）和化学疗法，然后再进行30分钟的休息时间进行治疗。建议的NAB-甲酰胺的建议剂量为100 mg/m2，在每个28天周期的第1、8和15天，在30至40分钟内以IV输注为100 mg/m2。在每28天周期的NAB-列甲赛后，吉西他滨800 mg/m2将在NAB-PACLITAXEL后立即进行30至40分钟。

在第3周期开始时，患者还接受了MRI引导的自适应SBRT（8 Gy x 3级分）由ViewRay MR-Linear Accelerator提供。

在没有疾病进展，不可接受的毒性，戒断同意或学习封闭的情况下，周期每4周重复4周（16周）。

一旦完成了4个研究治疗周期，没有疾病进展或不可接受的毒性的受试者可能会根据研究者的选择继续进行：

• 继续使用Nivolumab，Nab-Paclitaxel和Gemcitabine或手术治疗。 nivolumab可以继续进行，直到进行性疾病（PD），不可接受的毒性，戒断同意或总共12个周期。根据研究者的判断
• 如果肿瘤反应允许进行手术干预，则该受试者将有资格接受研究人员认为适当的治疗方法。在完成计划的4个循环，NAB-甲曲奈，吉西他滨和SBRT之前，可能不会进行手术干预，无论患者表现出对治疗的重大反应。根据研究者的判断力患者的说法，PC切除后的患者将接受治疗，直到复发，不可接受的毒性，戒断同意，明确的临床恶化或最多6个周期。 ，或完全响应（CR）将在2年随访期间同时进行安全随访期和生存随访期。最后剂量的研究治疗后，此随访的持续时间长达2年，尽管如果有疗效信号明显，则可以在选定的情况下考虑更长的随访期。患者将每2个月（±14天）接受随访的CT/MRI扫描，直到记录疾病进展，从积极参与研究的同意书，丢失进行随访或至少在治疗后两年，以最早的方式。肿瘤评估将由研究人员评估，并根据实体瘤（RECIST）V1.1指南的反应评估标准确定反应。肿瘤评估扫描是针对从治疗开始2年以外持续临床益处的参与者，可能会继续作为护理标准治疗的一部分收集。随后的疗法也将在此生存随访期间记录。

所有出于任何原因停止治疗的受试者将在停用治疗后约30、60和100天进行安全后续访问，并通过电话或审查医疗记录，以进行操作系统和研究后的抗癌治疗，直到死亡，撤回同意或失去随访。

为了最大程度地减少添加或Nivolumab + ipilimumab的风险，然后是Nivolumab和化学放射，将通过贝叶斯停止规则来监控安全性AES的速度，导致中断大于30％（总结基线毒性率）。例如，如果前7名可评估患者中的前6名或4名患者经历了与治疗有关的AES导致中断，则该试验的应计值将暂时暂停，并且原理研究者和研究团队将审查毒性数据和毒性数据和建议修改或终止试验。

• 药物：吉西他滨
  800 mg/m2第1、8、15：Q4W IV输注
• 药物：NAB-PACLITAXEL
  100 mg/m2第1、8、15：Q4W IV输注
  其他名称：Abraxane®
• 药物：Nivolumab
  3毫克/千克第1天，Q4W IV输注
  其他名称：opdivo®
• 药物：ipilimumab
  1 mg/kg天1周期1 IV输注
  其他名称：Yervoy®
• 辐射：SBRT

  将在MRIDIAN MR引导LINAC上计划并用SBRT治疗患者。

  处方剂量应根据以下规格：

  • 处方剂量应根据以下规格：
  • 在3个分数（每周3个分数）中，总剂量为24 Gy，为PTV的平均剂量。
  • 停顿被接受，但应在10个日历日内进行治疗。
  • PTV应覆盖95％的异源（PTV D99％> 95％）。

纳入标准：

• 已签署的知情同意书

  • 受试者必须根据监管和机构指南签署并与IRB/IEC批准的书面知情同意书签署并约会。这必须在执行不属于正常主题护理一部分的任何相关程序之前获得
  • 受试者必须愿意并且能够遵守计划的访问，治疗时间表，实验室测试以及其他研究的要求
• 在进入这项研究之前，局部晚期胰腺癌的组织学或细胞学证实
• 未收到PC的事先化疗方案
• 年龄18岁以上
• 预期寿命超过6个月
• ECOG/WHO性能状态（PS）0-1
• 所有参与者将被要求接受调查员认为可接受的临床风险的强制性前和治疗活检。档案预处理样本是可以接受的

• 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x10⁹/l
  • 血小板计数≥100x10⁹/l
  • 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的上限（吉尔伯特综合征患者必须具有总胆红素≤50mmol/L）
  • AST/ALT≤5x ULN
  • 血清肌酐≤1.5x ULN或CRCL≥40ml/min（使用Cockcroft-Gault公式）
• 儿童承载潜力的妇女（WOCBP）必须使用附录3中所示的避孕方法。对于致死性研究药物和/或何时没有足够的信息来评估致病性（尚未完成临床前研究），这是一种非常有效的避孕方法（每年的失败率少于1％）。各个避孕和持续时间的方法应与研究者协商确定。当研究药物的半衰期大于24小时时，WOCBP必须遵循根据节育的指示，应继续避孕30天，再加上研究药物接受五个半衰期所需的时间。 Nivolumab和ipilimumab的半衰期分别为25天和18天。因此，WOCBP应使用足够的方法来避免怀孕23周（30天加上Nivolumab经历五个半衰期所需的时间）
• 与WOCBP进行性活跃的男性必须使用任何避孕方法，其失败率每年少于1％（附录3）。研究人员应审查避孕方法和必须遵循避孕方法的时间段。与WOCBP进行性活跃的男性必须遵循指示，当研究药物的半衰期大于24小时时，应继续避孕90天，再加上调查药物需要进行五个半半的时间 - 活跃。 Nivolumab的半衰期长达25天。与WOCBP进行性活跃的男性必须在最后一次研究药物后继续避孕31周（90天，再加上Nivolumab经历五个半衰期所需的时间）。没有生育潜力的妇女（即绝经后或手术无菌的女性，以及无敏感性的男人不需要避孕
• 受试者必须根据监管和机构准则签署并与Biopac批准的书面知情同意书签署并约会

排除标准：

• 转移性疾病
• 先前用抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗CTLA-4抗体或任何其他针对T细胞共刺激的抗体或药物的治疗途径
• 研究人员认为，任何严重或不受控制的医学疾病可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，损害受试者接受协议治疗的能力，或干扰研究结果的解释
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者。白癜风，I型糖尿病的参与者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会重复出现。
• 需要使用皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的条件的参与者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量> 10 mg泼尼松等效物。
• 如果患者对人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的测试史有已知史，则应排除。

• 过敏和不良药物反应

  • 过敏的历史研究药物成分
  • 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史
• 怀孕或母乳喂养的WOCBP