• 咖啡因，奥美拉唑和咪达唑仑在口服给药下的面积[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的24小时后用药（第1和22天的药物给药）和咖啡因的30小时后用药（第1和22天药物给药）
  咖啡因，奥美拉唑和咪达唑仑的等离子体浓度时间曲线（AUC）的面积从时间零到无穷大（AUC（0-INF））
• S-Warfarin的AUC从零时间到“ T”时间“ T”（AUC（0- last））[时间范围：两天后服用后8天（第1和22天的药物给药）]
  S-Warfarin的最后一个可量化浓度（AUC（0- last））的时间为零的AUC（10 mg Warfarin contrinins 5 mg s-warfarin）
• 所有鸡尾酒底物的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的两小时后用药后（第1和22天的药物给药）和咖啡因的剂量后30小时（在第1和22天的药物给药）和两天（8天）和8天（在第1和22天的药物管理局）为华法林]
  所有鸡尾酒底物的最大血浆浓度（CMAX）（咖啡因，奥美拉唑和咪达唑仑和华法林）
• 鸡尾酒母体化合物的血浆AUC（0 last）或AUC（0-inf）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的24小时后用药后用药（第1和22天的药物给药）和咖啡因后用药后30小时以及22）和第8天（第1天和第22天的药物管理局）的华法林]
  血浆AUC（0-last）或AUC（如果不是主要的）（如果不是主要的），用于鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和Insionazolam）
• 鸡尾酒母体化合物最大血浆浓度（TMAX）的时间[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的24小时后药物（第1和22天的药物给药）和咖啡因后用药后30小时（第1和22天的药物管理）和8天和8天华法林的后用药（第1和22天的药物管理）]
  鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和咪达唑仑）的最高血浆浓度（TMAX）的时间
• 鸡尾酒母体化合物的末期半衰期（T1/2）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的24小时后用药后（第1和22天的药物给药），咖啡因的剂量后30小时（第1和22天的药物管理）和8华法林的剂量后（第1天和第22天的药物管理）]
  鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和咪达唑仑）的末端半衰期（T1/2）
• 鸡尾酒母体化合物的消除率常数（λz）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的两小时后用药后（第1和22天的药物给药）和咖啡因后用药后30小时（药物给药，第1和22天，以及剂量的8天）（在第1和22天的药物管理局）为华法林]
  鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和咪达唑仑）的消除率常数（λz）
• 鸡尾酒母体化合物的明显全身清除（Cl/F）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的两小时后用药后（第1天和第22天的药物给药）和咖啡因的剂量后30小时（在第1和22天的药物管理）和8天华法林的后用药（第1和22天的药物管理）]
  明显的全身清除（CL/F）用于鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和咪达唑仑）
• 鸡尾酒母体化合物的明显分布量（VZ/F）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的两小时后用药后用药（第1和22天的药物给药），咖啡因的剂量后30小时（第1和22天的药物给药）和8华法林的剂量后（第1天和第22天的药物管理）]
  鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和咪达唑仑）的明显分布量（VZ/F）
• OKZ的血浆浓度（CMAX）[时间范围：在第8,9,15,22,24,29天]
  OKZ的血浆浓度（CMAX）

Olokizumab（OKZ）已被证明可以逆转IL-6对细胞色素P450（CYP450）同工酶CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的抑制作用。

这项研究的目的是检查Olokizumab在特定CYP450活性中选择性的底物的代谢是否改变了咖啡因（CYP1A2），S WARFARIN（CYP2C9），OMEPRAZOLE（CYP2C19）和IMINDAZOLAM（CYP3A4）（CYP3A4）的代谢。

在35天的筛查期后，符合研究资格标准的15名受试者将在7天的PK采样期间单独使用4个底物的鸡尾酒1.一个单一的皮下剂量为128 mg OKZ（周期2）在7天PK采样期间第二次给药前2周，将在3个期间完成3例患者后进行19周进行安全评估。

该研究的持续时间大约为6.5个月。

预计大约有3个研究人员和研究中心将参加这项研究。

需要12个可评估的受试者才能完成研究。据估计，符合研究资格标准的15名受试者将需要剂量才能实现这一数字。但是，如有必要，可以给其他受试者提供其他受试者，以获取所需的12个可评估受试者。

• 药物：橄榄珠
  皮下注射（SC）注射的无菌溶液，128 mg（注射0.8 mL）
• 药物：奥美拉唑
  平板电脑，20毫克，口服
• 药物：咖啡因
  片剂，100毫克，口服
• 药物：华法林+维生素K
  华法林-Tablets 10 mg，口服。维生素K-静脉注射的溶液，10 mg/ml安培
• 药物：咪达唑仑
  糖浆，2 mg/ml，口服

纳入标准：

1. 愿意并且能够授予自愿知情同意并签署知情同意书（ICF）的对象

2. 非儿童轴承潜力的女性必须是：

   • 手术无菌（即双侧管结扎或去除卵巢和/或子宫，至少在首次给药之前6个月）或
   • 首次给药前至少24个月，绝经后（自发停止月经）连续24个月内，卵泡刺激激素水平≥40mIU/mL。
3. 体重指数为18 kg/m2至29.9 kg/m2，体重和体重为60 kg至110 kg，包括雄性，如果是雄性，则包括50 kg至100 kg，包括女性，包括女性。
4. 受试者必须诊断出美国风湿病学院/欧洲反对风湿病联盟（ACR/EULAR）2010年修订的RA的分类标准（Aletaha等，2010）在筛查前至少12周。如果以前根据ACR 1987年的标准诊断出该受试者，则研究者可以根据病史回顾性地对ACR进行回顾性分类，并使用可用的源数据

5. 必须在第1天前至少12周接受甲氨蝶呤（MTX），磺胺丙嗪或羟氯喹至少12周，并且在第1天之前的稳定剂量至少6周，而没有重大不良事件（AES）。稳定剂量的MTX应每周用叶酸（至少每周或同等5毫克）为10 mg至25 mg。这些药物在治疗期间不应根据研究者的判断观察到明显的副作用。最大允许剂量的磺胺吡啶和羟氯喹是：

   1. 磺胺嘧啶：每天3 g
   2. 羟氯喹：每天400毫克注意：剂量应保持稳定，并且从签署ICF到治疗期结束时不变（EOT，第29天）。
6. 受试者在筛查时必须增加CRP（≥1.2×ULN）。

排除标准：

1. 诊断任何其他炎症性关节炎或全身性炎症性疾病（例如，痛风，银屑病或反应性关节炎，克罗恩病，莱姆病，少年特发性关节炎或全身性红斑狼疮）。与炎症性疾病相比，与炎症性疾病相比，将其分类为肠炎。
2. 具有Steinbrocker III类或IV功能能力的受试者（丧失，大部分或完全卧床不起的受试者，或者完全没有自我保健，或者限制在轮椅上）。
3. 事先在第1天的12个月内直接或间接地接触任何许可或研究化合物IL-6或IL-6R。

4. 除MTX以外的其他DMARD，羟基氯喹或磺胺丙嗪外处理。在第1天之前的指定时间段内不允许使用以下DMARDS进行处理：

   1. 硫唑嘌呤，环米诺环素或强力霉素的4周
   2. Leflunomide的12周除非受试者在第1天之前至少4周完成了以下消除程序：胆汁嘧啶胺的剂量为8克，每天3次，至少为24小时，或激活木炭，每天为50克4次激活木炭至少24小时
   3. 环磷酰胺24周。
5. 除利妥昔单抗外，还使用任何细胞耗尽疗法（包括分化20或研究剂）（例如，CAMPATH®，抗CD4，抗CD5，抗CD3和抗CD19）的治疗。在第1天的6个月内不允许用利妥昔单抗治疗。
6. 用肿瘤坏死因子α抑制剂（TNFI）（包括研究性或许可的生物仿制药）或任何其他生物疗法治疗在第1天的12周内治疗RA。
7. 在第1天前4周内，使用肠胃外或关节内糖皮质激素。
8. 在第1天前4周内使用大于10 mg/天泼尼松（或同等）或剂量变化的口服糖皮质激素的使用。
9. 使用吲哚美辛和酮洛拉克；其他非甾体类抗炎药（NSAID）（除阿司匹林以外，请参见下文）必须在第1天之前至少2周在稳定的剂量和给药途径下服用。
10. 在第1天前4周内，非儿童生物潜力的女性接受激素替代疗法。
11. 在研究期间，在第1天前的第6周内接种实时疫苗接种，或计划在研究期间接种实时疫苗。
12. 在第1天之前的30天或研究药物T1/2的5倍内，参加任何其他研究药物研究。
13. 在第1天前的4周内，使用阿司匹林或其他抗血小板药物和抗凝剂，包括华法林。
14. 已收到任何处方药或其他产品（例如，草药制剂，食品）已知是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19或CYP1A2的抑制剂/诱导剂，在第1天之前的4周内以及研究持续时间为EOT（第29天）访问。有关抑制剂和诱导剂列表，请参见附录4。允许在包含标准＃5中所述的MTX使用。
15. 使用任何草药制剂（包括含有草药制剂的食物或饮料），饮食补充剂或天然药物在第1天的14天内。
16. 在第1天的14天内，已收到咪达唑仑和/或奥美拉唑（或埃索美拉唑）。
17. 过量摄入咖啡因（每天超过5杯咖啡或同等的咖啡），并且无法戒除每次鸡尾酒前2天的含咖啡因的饮料和食物，而在住院期（第2天到第2天至21日至21日）第23天）。
18. CYP2C9（基因型 *1/ *2， *1/ *3， *2/ *2， *2/ *3， *3/ *3）或CYP2C19（基因型 *2/ *2， *2/ *） 3，*3/*3），CYP2C19（*17/*17）的超优化代谢物，或对华法林（Vkorci Genotype AG和AA）的高敏感性。
19. 这项研究或OKZ的另一项研究

20. 如下所定义的异常实验室值。如果在研究者的看来，排除结果是由于实验室错误或瞬态条件引起的，则可以在筛查期间重复一次这些测试。

    1. 肌酐水平≥1.5mg/dL（女性132 µmol/L），男性≥2.0mg/dl（177 µmol/L）。
    2. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≥1.5×ULN。
    3. 血小板<150×109/l（<150,000/mm3）。
    4. 白细胞计数<3.0×109/l。
    5. 中性粒细胞计数<2.0×109/L（<2000 mm3）。
    6. 血红蛋白水平≤110g/l。
    7. 糖基化血红蛋白（HBA1C）水平≥8％。
    8. 国际标准化比率高于ULN（正常范围：0.80或0.90至1.20，男性和女性的各个年龄段）。

21. 筛查时通过血液测试检测到的同时急性或慢性病毒肝炎或C感染受试者（例如，乙型肝炎表面抗原（HBSAG）阳性，抗肝炎B核抗原[抗HBC]或肝炎病毒抗体（HCV AB AB） ）。

    A。对乙型肝炎表面抗体（抗HBS）但HBSAG和总抗HBC呈阳性的受试者符合条件。

22. 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的受试者。

23. 受试者：

    1. 可疑或确认的当前活性结核病（TB）疾病或活性结核病病史。
    2. 密切联系（即，在筛选前1。5年内，与患有活跃的结核病的人共享了长时间的社交聚会场所，工作场所或设施，例如社交聚会场所，工作场所或设施）密切联系。
    3. 未经治疗的潜在结核病感染（LTBI）的病史，无论筛查时量化量-TB Gold Plus干扰素释放分析（IGRA）如何，导致筛查。
    4. 筛查时阳性（IGRA）结果。如果不确定，则可以在筛选过程中重复一次IGRA。如果有第二个不确定结果，则将被排除在外。
24. 在过去5年内同时发生恶性肿瘤或恶性病史（除了成功治疗的宫颈癌外，或在筛查前成功治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（不少于3 cectected concinama）在筛查前的最后5年内）。
25. 患有严重出血，出血趋势的受试者（例如任何先前的胃肠道出血和最近胃肠道的溃疡，先天性和止血性疾病），或其他临床上有明显的倾向，可根据医师的判断而出血。
26. 具有严重心血管疾病病史或存在的受试者，例如中风，短暂性缺血发作或心肌梗死。
27. 纽约心脏协会分类定义的无偿心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或II级，III或IV心力衰竭。
28. 未经治疗，不受控制的或抗性的动脉高血压2至3级（收缩压[BP]> 160 mm Hg和/或舒张压bp> 100 mm Hg，基于3个读数的平均值）。如果不控制高血压，则应将受试者排除在外，并且不允许进行纠正。
29. 不受控制的糖尿病（根据研究者的判断）。
30. 具有病史或存在任何其他心血管，呼吸，肝，肾脏，胃肠道，内分泌学，皮肤病学，神经学，精神病学，血液学或免疫学/免疫缺陷障碍或任何其他并发性严重和/或无关的病病病的受试者根据研究者的判断，禁忌症受试者参与临床研究，或者在研究人员看来，临床意义足够重要，可以改变研究治疗的处置，或者构成评估研究安全性的可能的混杂因素。
31. 接受胃肠道（GI）切除（例如，部分胃切除术）的受试者可能会干扰研究治疗的吸收。
32. 在第1天之前的4周内，患有任何需要进行任何抗感染治疗的受试者（例如，抗生素，抗生素或抗真菌治疗），或在第1天的6个月内严重或复发感染与住院病史或活跃感染的病史在第1天。
33. 在第1天前的6个月中，具有传播疱疹带状疱疹感染，带状疱疹，脑膜炎或其他非限制疱疹带状疱疹感染的受试者。
34. 如研究人员所判断的那样，在研究期间进行了计划手术的受试者（包括EOT访问，[第29天]）或手术≤4周，受试者尚未完全康复。
35. 患有憩室炎或其他有症状的胃肠道状况的受试者可能会使受试者患有穿孔，包括具有这种易感病史的受试者（例如，憩室炎，gi穿孔或溃疡性结肠炎）。
36. 每周超过21个单位（男性受试者）或14个单位（女性受试者）酒精（单位= 1杯酒[125 mL] = 1次烈酒=½品脱啤酒的量）由调查员判断。
37. 筛查前的前三个月，目前的吸烟者或吸烟或使用尼古丁产品的人。
38. 对鸡尾酒药物或OKZ的任何组成部分的超敏反应或禁忌症的受试者。
39. 严重的过敏单克隆抗体的史。
40. 其他医学或精神病疾病或实验室异常可能会增加与研究治疗的研究和管理有关的潜在风险，或者可能会影响研究结果解释以及根据研究者的判断。
41. 受试者的不愿或无法遵循协议中概述的程序。
42. 赞助商，合同研究组织或研究中心人员的员工或亲戚。

• IQVIA RDS爱尔兰有限公司
• Thermo Fisher科学

• 咖啡因，奥美拉唑和咪达唑仑在口服给药下的面积[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的24小时后用药（第1和22天的药物给药）和咖啡因的30小时后用药（第1和22天药物给药）
  咖啡因，奥美拉唑和咪达唑仑的等离子体浓度时间曲线（AUC）的面积从时间零到无穷大（AUC（0-INF））
• S-Warfarin的AUC从零时间到“ T”时间“ T”（AUC（0- last））[时间范围：两天后服用后8天（第1和22天的药物给药）]
  S-Warfarin的最后一个可量化浓度（AUC（0- last））的时间为零的AUC（10 mg Warfarin contrinins 5 mg s-warfarin）
• 所有鸡尾酒底物的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的两小时后用药后（第1和22天的药物给药）和咖啡因的剂量后30小时（在第1和22天的药物给药）和两天（8天）和8天（在第1和22天的药物管理局）为华法林]
  所有鸡尾酒底物的最大血浆浓度（CMAX）（咖啡因，奥美拉唑和咪达唑仑和华法林）
• 鸡尾酒母体化合物的血浆AUC（0 last）或AUC（0-inf）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的24小时后用药后用药（第1和22天的药物给药）和咖啡因后用药后30小时以及22）和第8天（第1天和第22天的药物管理局）的华法林]
  血浆AUC（0-last）或AUC（如果不是主要的）（如果不是主要的），用于鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和Insionazolam）
• 鸡尾酒母体化合物最大血浆浓度（TMAX）的时间[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的24小时后药物（第1和22天的药物给药）和咖啡因后用药后30小时（第1和22天的药物管理）和8天和8天华法林的后用药（第1和22天的药物管理）]
  鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和咪达唑仑）的最高血浆浓度（TMAX）的时间
• 鸡尾酒母体化合物的末期半衰期（T1/2）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的24小时后用药后（第1和22天的药物给药），咖啡因的剂量后30小时（第1和22天的药物管理）和8华法林的剂量后（第1天和第22天的药物管理）]
  鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和咪达唑仑）的末端半衰期（T1/2）
• 鸡尾酒母体化合物的消除率常数（λz）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的两小时后用药后（第1和22天的药物给药）和咖啡因后用药后30小时（药物给药，第1和22天，以及剂量的8天）（在第1和22天的药物管理局）为华法林]
  鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和咪达唑仑）的消除率常数（λz）
• 鸡尾酒母体化合物的明显全身清除（Cl/F）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的两小时后用药后（第1天和第22天的药物给药）和咖啡因的剂量后30小时（在第1和22天的药物管理）和8天华法林的后用药（第1和22天的药物管理）]
  明显的全身清除（CL/F）用于鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和咪达唑仑）
• 鸡尾酒母体化合物的明显分布量（VZ/F）[时间范围：咪达唑仑和奥美拉唑的两小时后用药后用药（第1和22天的药物给药），咖啡因的剂量后30小时（第1和22天的药物给药）和8华法林的剂量后（第1天和第22天的药物管理）]
  鸡尾酒母体化合物（咖啡因，S-Warfarin，Omeprazole和咪达唑仑）的明显分布量（VZ/F）
• OKZ的血浆浓度（CMAX）[时间范围：在第8,9,15,22,24,29天]
  OKZ的血浆浓度（CMAX）

Olokizumab（OKZ）已被证明可以逆转IL-6对细胞色素P450（CYP450）同工酶CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的抑制作用。

这项研究的目的是检查Olokizumab在特定CYP450活性中选择性的底物的代谢是否改变了咖啡因（CYP1A2），S WARFARIN（CYP2C9），OMEPRAZOLE（CYP2C19）和IMINDAZOLAM（CYP3A4）（CYP3A4）的代谢。

在35天的筛查期后，符合研究资格标准的15名受试者将在7天的PK采样期间单独使用4个底物的鸡尾酒1.一个单一的皮下剂量为128 mg OKZ（周期2）在7天PK采样期间第二次给药前2周，将在3个期间完成3例患者后进行19周进行安全评估。

该研究的持续时间大约为6.5个月。

预计大约有3个研究人员和研究中心将参加这项研究。

需要12个可评估的受试者才能完成研究。据估计，符合研究资格标准的15名受试者将需要剂量才能实现这一数字。但是，如有必要，可以给其他受试者提供其他受试者，以获取所需的12个可评估受试者。

• 药物：橄榄珠
  皮下注射（SC）注射的无菌溶液，128 mg（注射0.8 mL）
• 药物：奥美拉唑
  平板电脑，20毫克，口服
• 药物：咖啡因
  片剂，100毫克，口服
• 药物：华法林+维生素K
  华法林-Tablets 10 mg，口服。维生素K-静脉注射的溶液，10 mg/ml安培
• 药物：咪达唑仑
  糖浆，2 mg/ml，口服

纳入标准：

1. 愿意并且能够授予自愿知情同意并签署知情同意书（ICF）的对象

2. 非儿童轴承潜力的女性必须是：

   • 手术无菌（即双侧管结扎或去除卵巢和/或子宫，至少在首次给药之前6个月）或
   • 首次给药前至少24个月，绝经后（自发停止月经）连续24个月内，卵泡刺激激素水平≥40mIU/mL。
3. 体重指数为18 kg/m2至29.9 kg/m2，体重和体重为60 kg至110 kg，包括雄性，如果是雄性，则包括50 kg至100 kg，包括女性，包括女性。
4. 受试者必须诊断出美国风湿病' target='_blank'>风湿病学院/欧洲反对风湿病' target='_blank'>风湿病联盟（ACR/EULAR）2010年修订的RA的分类标准（Aletaha等，2010）在筛查前至少12周。如果以前根据ACR 1987年的标准诊断出该受试者，则研究者可以根据病史回顾性地对ACR进行回顾性分类，并使用可用的源数据

5. 必须在第1天前至少12周接受甲氨蝶呤（MTX），磺胺丙嗪或羟氯喹至少12周，并且在第1天之前的稳定剂量至少6周，而没有重大不良事件（AES）。稳定剂量的MTX应每周用叶酸（至少每周或同等5毫克）为10 mg至25 mg。这些药物在治疗期间不应根据研究者的判断观察到明显的副作用。最大允许剂量的磺胺吡啶和羟氯喹是：

   1. 磺胺嘧啶：每天3 g
   2. 羟氯喹：每天400毫克注意：剂量应保持稳定，并且从签署ICF到治疗期结束时不变（EOT，第29天）。
6. 受试者在筛查时必须增加CRP（≥1.2×ULN）。

排除标准：

1. 诊断任何其他炎症性关节炎' target='_blank'>关节炎或全身性炎症性疾病（例如，痛风，银屑病或反应性关节炎' target='_blank'>关节炎，克罗恩病，莱姆病，少年特发性关节炎' target='_blank'>关节炎或全身性红斑狼疮）。与炎症性疾病相比，与炎症性疾病相比，将其分类为肠炎。
2. 具有Steinbrocker III类或IV功能能力的受试者（丧失，大部分或完全卧床不起的受试者，或者完全没有自我保健，或者限制在轮椅上）。
3. 事先在第1天的12个月内直接或间接地接触任何许可或研究化合物IL-6或IL-6R。

4. 除MTX以外的其他DMARD，羟基氯喹或磺胺丙嗪外处理。在第1天之前的指定时间段内不允许使用以下DMARDS进行处理：

   1. 硫唑嘌呤，环米诺环素或强力霉素的4周
   2. Leflunomide的12周除非受试者在第1天之前至少4周完成了以下消除程序：胆汁嘧啶胺的剂量为8克，每天3次，至少为24小时，或激活木炭，每天为50克4次激活木炭至少24小时
   3. 环磷酰胺24周。
5. 除利妥昔单抗外，还使用任何细胞耗尽疗法（包括分化20或研究剂）（例如，CAMPATH®，抗CD4，抗CD5，抗CD3和抗CD19）的治疗。在第1天的6个月内不允许用利妥昔单抗治疗。
6. 用肿瘤坏死因子α抑制剂（TNFI）（包括研究性或许可的生物仿制药）或任何其他生物疗法治疗在第1天的12周内治疗RA。
7. 在第1天前4周内，使用肠胃外或关节内糖皮质激素。
8. 在第1天前4周内使用大于10 mg/天泼尼松（或同等）或剂量变化的口服糖皮质激素的使用。
9. 使用吲哚美辛和酮洛拉克；其他非甾体类抗炎药（NSAID）（除阿司匹林以外，请参见下文）必须在第1天之前至少2周在稳定的剂量和给药途径下服用。
10. 在第1天前4周内，非儿童生物潜力的女性接受激素替代疗法。
11. 在研究期间，在第1天前的第6周内接种实时疫苗接种，或计划在研究期间接种实时疫苗。
12. 在第1天之前的30天或研究药物T1/2的5倍内，参加任何其他研究药物研究。
13. 在第1天前的4周内，使用阿司匹林或其他抗血小板药物和抗凝剂，包括华法林。
14. 已收到任何处方药或其他产品（例如，草药制剂，食品）已知是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19或CYP1A2的抑制剂/诱导剂，在第1天之前的4周内以及研究持续时间为EOT（第29天）访问。有关抑制剂和诱导剂列表，请参见附录4。允许在包含标准＃5中所述的MTX使用。
15. 使用任何草药制剂（包括含有草药制剂的食物或饮料），饮食补充剂或天然药物在第1天的14天内。
16. 在第1天的14天内，已收到咪达唑仑和/或奥美拉唑（或埃索美拉唑）。
17. 过量摄入咖啡因（每天超过5杯咖啡或同等的咖啡），并且无法戒除每次鸡尾酒前2天的含咖啡因的饮料和食物，而在住院期（第2天到第2天至21日至21日）第23天）。
18. CYP2C9（基因型 *1/ *2， *1/ *3， *2/ *2， *2/ *3， *3/ *3）或CYP2C19（基因型 *2/ *2， *2/ *） 3，*3/*3），CYP2C19（*17/*17）的超优化代谢物，或对华法林（Vkorci Genotype AG和AA）的高敏感性。
19. 这项研究或OKZ的另一项研究

20. 如下所定义的异常实验室值。如果在研究者的看来，排除结果是由于实验室错误或瞬态条件引起的，则可以在筛查期间重复一次这些测试。

    1. 肌酐水平≥1.5mg/dL（女性132 µmol/L），男性≥2.0mg/dl（177 µmol/L）。
    2. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≥1.5×ULN。
    3. 血小板<150×109/l（<150,000/mm3）。
    4. 白细胞计数<3.0×109/l。
    5. 中性粒细胞计数<2.0×109/L（<2000 mm3）。
    6. 血红蛋白水平≤110g/l。
    7. 糖基化血红蛋白（HBA1C）水平≥8％。
    8. 国际标准化比率高于ULN（正常范围：0.80或0.90至1.20，男性和女性的各个年龄段）。

21. 筛查时通过血液测试检测到的同时急性或慢性病毒肝炎或C感染受试者（例如，乙型肝炎表面抗原（HBSAG）阳性，抗肝炎B核抗原[抗HBC]或肝炎病毒抗体（HCV AB AB） ）。

    A。对乙型肝炎表面抗体（抗HBS）但HBSAG和总抗HBC呈阳性的受试者符合条件。

22. 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的受试者。

23. 受试者：

    1. 可疑或确认的当前活性结核病（TB）疾病或活性结核病病史。
    2. 密切联系（即，在筛选前1。5年内，与患有活跃的结核病的人共享了长时间的社交聚会场所，工作场所或设施，例如社交聚会场所，工作场所或设施）密切联系。
    3. 未经治疗的潜在结核病感染（LTBI）的病史，无论筛查时量化量-TB Gold Plus干扰素释放分析（IGRA）如何，导致筛查。
    4. 筛查时阳性（IGRA）结果。如果不确定，则可以在筛选过程中重复一次IGRA。如果有第二个不确定结果，则将被排除在外。
24. 在过去5年内同时发生恶性肿瘤或恶性病史（除了成功治疗的宫颈癌外，或在筛查前成功治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（不少于3 cectected concinama）在筛查前的最后5年内）。
25. 患有严重出血，出血趋势的受试者（例如任何先前的胃肠道出血和最近胃肠道的溃疡，先天性和止血性疾病），或其他临床上有明显的倾向，可根据医师的判断而出血。
26. 具有严重心血管疾病病史或存在的受试者，例如中风，短暂性缺血发作或心肌梗死。
27. 纽约心脏协会分类定义的无偿心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或II级，III或IV心力衰竭。
28. 未经治疗，不受控制的或抗性的动脉高血压2至3级（收缩压[BP]> 160 mm Hg和/或舒张压bp> 100 mm Hg，基于3个读数的平均值）。如果不控制高血压，则应将受试者排除在外，并且不允许进行纠正。
29. 不受控制的糖尿病（根据研究者的判断）。
30. 具有病史或存在任何其他心血管，呼吸，肝，肾脏，胃肠道，内分泌学，皮肤病学，神经学，精神病学，血液学或免疫学/免疫缺陷障碍或任何其他并发性严重和/或无关的病病病的受试者根据研究者的判断，禁忌症受试者参与临床研究，或者在研究人员看来，临床意义足够重要，可以改变研究治疗的处置，或者构成评估研究安全性的可能的混杂因素。
31. 接受胃肠道（GI）切除（例如，部分胃切除术）的受试者可能会干扰研究治疗的吸收。
32. 在第1天之前的4周内，患有任何需要进行任何抗感染治疗的受试者（例如，抗生素，抗生素或抗真菌治疗），或在第1天的6个月内严重或复发感染与住院病史或活跃感染的病史在第1天。
33. 在第1天前的6个月中，具有传播疱疹带状疱疹感染，带状疱疹，脑膜炎或其他非限制疱疹带状疱疹感染的受试者。
34. 如研究人员所判断的那样，在研究期间进行了计划手术的受试者（包括EOT访问，[第29天]）或手术≤4周，受试者尚未完全康复。
35. 患有憩室炎或其他有症状的胃肠道状况的受试者可能会使受试者患有穿孔，包括具有这种易感病史的受试者（例如，憩室炎，gi穿孔或溃疡性结肠炎）。
36. 每周超过21个单位（男性受试者）或14个单位（女性受试者）酒精（单位= 1杯酒[125 mL] = 1次烈酒=½品脱啤酒的量）由调查员判断。
37. 筛查前的前三个月，目前的吸烟者或吸烟或使用尼古丁产品的人。
38. 对鸡尾酒药物或OKZ的任何组成部分的超敏反应或禁忌症的受试者。
39. 严重的过敏单克隆抗体的史。
40. 其他医学或精神病疾病或实验室异常可能会增加与研究治疗的研究和管理有关的潜在风险，或者可能会影响研究结果解释以及根据研究者的判断。
41. 受试者的不愿或无法遵循协议中概述的程序。
42. 赞助商，合同研究组织或研究中心人员的员工或亲戚。

• IQVIA RDS爱尔兰有限公司
• Thermo Fisher科学