• 在使用gababalin进行12周治疗后，PDPN疼痛的临床有意义改善[时间范围：12周]
  根据VAS进行12周治疗后，PDPN疼痛的临床意义改善
• 用杜洛西汀进行12周治疗后，PDPN疼痛的临床有意义改善[时间范围：12周]
  根据VAS进行12周治疗后，PDPN疼痛的临床意义改善

• PDPN疼痛减少的患者比例相等或超过30％和/或PDPN的疼痛强度不超过30毫米[时间范围：第1周，第2周，第6周，第6周，第8周]
  考虑到：i。当前的疼痛强度（在医生办公室测量）ii。最后24小时III的平均疼痛强度。最后24小时最坏的疼痛强度
• PDPN疼痛减少的比例相等或超过30％和/或PDPN的疼痛强度不超过30 mm [时间范围：第8周，第12周]
  考虑到：i，PDPN疼痛减少的比例相等或超过30％（通过VAS测量）和/或疼痛强度不超过30 mm（通过VAS测量）的疼痛强度的比例：i。过去4周的平均疼痛强度II。过去4周内最严重的疼痛强度
• PDPN的疼痛强度差异[时间范围：第1周，第2周，第6周，第8周，第12周]
  pdpn的疼痛强度差异（通过VAS测量）在每个控制访问/电话和访问2：i时的基线值之间的疼痛差异。当前的疼痛强度（在医生办公室测量）ii。最后24小时III的平均疼痛强度。最后24小时最坏的疼痛强度
• PDPN的疼痛强度差异[时间范围：第8周，第12周]
  访问4和5之间的PDPN疼痛强度差异（通过VAS测量）以及访问时的基线值2：i。过去4周的平均疼痛强度II。过去4周最坏的疼痛强度
• PDPN减轻疼痛的患者比例等于或超过50％[时间范围：基线与第1周，第2周，第6周，第6周，第8周，第12周]
  考虑因素，PDPN疼痛（通过VAS测量）减轻疼痛的患者比例：i。当前的疼痛强度（在医生办公室测量）ii。最后24小时III的平均疼痛强度。最后24小时最坏的疼痛强度
• PDPN减轻疼痛的患者比例相等或超过50％[时间范围：第8周，第12周]
  考虑因素，PDPN疼痛（通过VAS测量）减轻疼痛的患者比例：i。过去4周的平均疼痛强度II。过去4周内最严重的疼痛强度
• 消除PDPN疼痛的患者比例[时间范围：第6周，第8周，第12周]
  考虑到：i。当前的疼痛强度（在医生办公室测量）ii。最后24小时III的平均疼痛强度。最后24小时最坏的疼痛强度
• 消除PDPN疼痛的患者比例[时间范围：第8周，第12周]
  考虑到：i。过去4周的平均疼痛强度II。过去4周内最严重的疼痛强度
• 与剂量有关的功效[时间范围：第2周，第8周，第12周]
  疗效的变化根据剂量的变化
• DN4得分差异[时间范围：基线，第12周]
  分数的平均变化
• 生活质量（QOL）与36个项目的短表调查工具（SF-36）[时间范围：基线，第12周]
  分数的平均变化
• 认知改善的蒙特利尔认知评估（MOCA）得分差异[时间范围：第1周，第12周]
  分数的平均变化
• 睡眠的失眠严重程度指数（ISI）差异[时间范围：基线，第12周]
  分数的平均变化
• Epworth嗜睡量表（ESS）的日常嗜睡得分[时间范围：基线，第12周]
  分数的平均变化
• 重大抑郁量表（MDI）的分数差异改善了重大抑郁症[时间范围：基线，第12周]
  分数的平均变化
• 兼容患者的比例[时间范围：第2周，第8周，第12周]
  兼容患者的比例，即常规治疗终止访问时具有超过80％的符合性的患者的比例

试验的目的和目的是：评估pregabalin krka anddulsevia®在PDPN患者中的功效，研究pregabalin krka和dulsevia®对疼痛和生活质量（QOL）的影响（QOL），抑郁症状，认知功能，认知功能，睡眠质量和白天的嗜睡，并评估PDPN患者的gababalin krka和dulsevia®的安全性。

在3个月（12周）中，计划进行5次访问和2个电话。

在分配了ICF签名和治疗之前，进行了筛查程序以验证资格：实验室分析（TSH，TSH浓度，维生素B12，叶酸，葡萄糖，HBA1C，HBA1C，HBA1C，孕妇的育儿女性妊娠试验），评估PDPN（评估）（与问卷DN4），认知评估（有关MOCA的评估），习惯，病史（医学/外科史和伴随疾病，先前和/或现有的PDPN疼痛疗法，随之而来的药物），并根据VAS进行测量和评估。 。

访问2调查人员检查实验室测试的结果，妊娠试验测量生命体征，根据VAS评估PDPN的疼痛，检查以前的止痛疗法和随之而来的药物。

如果患者符合所有纳入和排除标准，则他/她有资格并将被随机分配（通过电子版本的病例报告表（ECRF）自动分为两个治疗组（治疗组） - 带有前gabalin krka或用dulsevia®进行治疗的特雷特。

研究者进行评估：QOL，睡眠质量和白天嗜睡，抑郁和不良事件。

在访问3时，进行了合规性监测，评估了VAS的PDPN疼痛强度，检查伴随治疗，测量生命体征，调整IMP剂量并进行不良事件评估。

在访问4中，对育儿潜力和合规性监测的妇女进行妊娠试验；检查伴随的药物，测量生命体征，通过VAS评估PDPN的疼痛强度，调整IMP，并对不良事件进行评估。

在访问中，5调查人员再次进行：QOL，睡眠质量和白天嗜睡，抑郁，认知和PDPN的评估。应通过VAS评估PDPN的疼痛强度，并评估不良事件。对生育潜力的妇女进行妊娠试验。

在3个月（12周）中，计划进行5次访问和2个电话。

程序和管理：

在访问1到达试用地点时，患者将收到有关试验程序的完整信息。该患者通过签署知情同意书（ICF）来确认他决定参加的决定。在分配了ICF签名和治疗之前，进行了筛查程序以验证资格：实验室分析（TSH，TSH浓度，维生素B12，叶酸，葡萄糖，HBA1C，HBA1C，HBA1C，孕妇的育儿女性妊娠试验），评估PDPN（评估）（与问卷DN4），认知评估（有关MOCA的评估），习惯，病史（医学/外科史和伴随疾病，先前和/或现有的PDPN疼痛疗法，随之而来的药物），并根据VAS进行测量和评估。 。

如果在访问的一天中存在，请指示患者不要服用任何PDPN药物和/或止痛药。

访问1获得的信息是在ECRF中输入的。

访问2（最初的基线访问）：访问后0-7天1

研究人员检查了妊娠试验的实验室测试结果，测量生命体征（心率，血压），根据VAS评估PDPN的疼痛（对当前疼痛强度的单独评估，最后24小时的平均疼痛强度，最严重的疼痛强度，在过去的24小时内，过去4周内的平均疼痛强度，并且在过去4周内最严重的疼痛强度）检查以前的镇痛疗法和随之而来的药物。

如果患者符合所有包含和排除标准，他/她将符合条件并将被随机分配（通过电子版本的病例报告表（ECRF）自动分为两个治疗组（治疗臂）。

研究者进行评估：QOL（带有问卷SF-36），睡眠质量和白天嗜睡（带有ISI问卷和ESS），抑郁症（带有问卷MDI）和不良事件。

行政：

合格的筛查患者被随机分为两个治疗组（治疗组）：

ARM 1：用gababalin（pregabalin krka）或ARM 2治疗：用Duloxetine（Dulsevia®）治疗。

每位患者收到1号患者日记，包括pregabalin krka或dulsevia®的剂量（取决于随机分组），从访问2（第1天）到电话1，以评估疼痛以及电话1的日期1。

在1个期间的治疗（在头14天（±3天）中的柔性剂量方案，以使研究人员可以为每个患者提供最佳的IMP剂量。

• ARM 1：Pregabalin（Pregabalin krka 25-150 mg/天）柔性剂量方案。调查人员可以选择总gababalin krka每日剂量：25毫克/天，50毫克/天，75毫克/天，150毫克/天或300 mg/day（从电话1开）
• ARM 2：Duloxetine（Dulsevia®30-60mg/天）柔性剂量方案：

研究者可以选择Dulsevia®每日剂量：30 mg/天或60 mg/天

在访问2时，将向每位患者提供RM，以覆盖治疗，直到下一次访问3。

电话1：第1周（±3天）在第1周（访问后7±3天）调查员通过电话打电话给患者，并向他或她询问可能发生的不良事件，并评估VAS中PDPN的疼痛强度患者日记的一部分1。

调查人员可以在电话中调整IMP的剂量：

• 如果未达到最后24小时或低于30 mm的PDPN平均疼痛强度（通过VAS测量），则研究者可以增加剂量。
• 如果发生麻烦的事件发生，研究者可以减少剂量（如果可能的话）。

调查人员还询问患者是否适当地服用Imp（根据调查人员的指示）。

注意：下次访问（访问3;访问后的14±3天2）应在每日剂量下进行以下剂量：

• ARM 1：总gababalin Krka每日剂量：最低剂量150 mg/天
• 手臂2：Dulsevia总剂量：最低剂量60 mg/天

访问3：第2周（访问后14±3天）在访问3时，进行了合规性监测，评估VAS的PDPN疼痛强度，检查伴随治疗，测量生命体征，调整IMP剂量，并进行不良事件进行评估。

研究者收集患者日记1.检查患者日记1中的数据。在2期间进行治疗（持续6周）

治疗选择：

ARM 1：Pregabalin（Pregabalin KRKA）调查员可以选择：总Pregabalin Krka每日剂量：150 mg/天或300 mg/天或600 mg/天

笔记：

如果研究人员认为，在访问3后无法达到150 mg Pregabalin krka/ 60 mgdulsevia®的最低剂量，则必须将患者排除在试验之外。

手臂2：Duloxetine（Dulsevia®）

调查员可以选择：

• 总dulsevia®每日剂量*：60毫克/天或90 mg/天*或总dulsevia®每日剂量**：120 mg/day

  • 每天通过使用可用剂量给药。 **通过使用可用剂量，将使用两种剂量的dulsevia®剂量来实现每日剂量。

手臂1：Pregabalin（Pregabalin krka）

• 如果与基线相比，在最后24小时相等或低于30 mm的PDPN平均疼痛强度相等或低于30 mm（通过VAS测量）或疼痛等于或超过30％，则在第1期内实现了前Gababalin krka 150 mg/day或需要300毫克/天2。

• 如果与基线相比，在最后24小时或低于30毫米的PDPN平均疼痛强度相等或低于30 mm（通过VAS测量）或疼痛的降低相等或超过30％，则以：进一步治疗以下剂量：

  • 150 mg/天（如果患者直到现在接受相等剂量治疗）或300 mg/day（如果患者直到现在接受等剂量相等的剂量为150 mg或300 mg）或600 mg/day（如果患者直到现在接受治疗需要相等的剂量至300 mg）。

手臂2：Duloxetine（Dulsevia®）

• 如果与基线相比，在最后24小时相等或低于30 mm的PDPN平均疼痛强度相等或低于30 mm（通过VAS测量）或减轻疼痛等于或超过30％必需的。

• 如果与基线相比，在最后24小时或低于30毫米的PDPN平均疼痛强度相等或低于30 mm（通过VAS测量）或疼痛的减少或超过30％，则以：进一步治疗以下剂量：

  • dulsevia®60mg/day（如果患者直到现在接受相等剂量治疗）或Dulsevia®90mg/天（如果患者直到现在接受较低剂量治疗）或Dulsevia®®120mg/天（如果患者直到现在一直在用剂量治疗）需要下剂量）。

在访问3时，将RM提供给每个患者，以覆盖治疗，直到下一次访问4.请患者在访问4上带有所有水泡的包裹（空白水泡和水泡和未使用的Imps和RM）的包裹。

每位患者收到2号患者日记2，包括pregabalin krka或dulsevia®的剂量（取决于随机分组），从访问3到电话2，评估疼痛和电话2（28±3天）（28±3天）访问3）。

要求患者在下一次访问中带来患者日记。

在访问3处获得的信息是ECRF中的输入。

访问后第6周（访问后28±3天）访问后的电话2：4周（28±3天），调查员再次通过电话打电话给患者，并向他或她询问可能令人讨厌的不良事件并评估痛苦PDPN的强度通过VAS（对当前疼痛强度的单独评估，最后24小时的平均疼痛强度和最后24小时的最差疼痛强度），这是患者日记2的一部分。

如有必要，研究人员可以调整果gabalin krka或dulsevia®的剂量。如果未达到最后24小时或低于30 mm的PDPN的平均疼痛强度（通过VAS测量）可以增加剂量，如果发生麻烦的不良事件，研究者可以将剂量降低到先前的剂量。

研究人员还检查患者是否适当服用药物（根据研究者的指示）。

访问4：第8周（访问后的42±3天）在访问4时，对育儿潜力和合规性监测的妇女进行妊娠试验；检查伴随药物，测量生命体征，通过VAS评估PDPN的疼痛强度（对当前疼痛强度的单独评估，过去24小时的平均疼痛强度和过去24小时的最差疼痛强度，过去4的平均疼痛强度，平均疼痛强度在过去4周内的几周和最严重的疼痛强度）进行了调整，并对不良事件进行评估。研究者收集患者日记2.检查患者日记2中的数据2。

第3期（持续4周）中的治疗选择1：Pregabalin（Pregabalin krka）

调查员可以选择：

总gababalin krka每日剂量：75毫克/天 *，150毫克/天，300毫克/天或600毫克/天

*仅在发生麻烦的情况下

ARM 2：Duloxetine（Dulsevia®）调查员可以选择：总Dulsevia®每日剂量：30毫克/天 *，60 mg/day，90 mg/day或120 mg/day *仅在发生麻烦的情况下

手臂1：Pregabalin（Pregabalin krka）

•如果在最后24小时或低于30毫米（通过VAS测量）中PDPN的平均疼痛强度或与访问3相比的疼痛相等或30％以上，则需要在周期3中对先前剂量进行进一步治疗。

•如果在每日剂量150毫克的情况下，在最后24小时或低于30毫米的PDPN平均疼痛强度相等或低于30毫米（通过VAS测量）或减轻疼痛等于或超过30％，则无法获得剂量的进一步治疗OF：150 mg/天（如果患者直到现在接受相等剂量治疗）或300 mg/天（如果患者直到现在以较低或相等的剂量进行治疗）或600 mg/day（如果患者直到现在一直以较低或较低或较低或需要相等的剂量）。

手臂2：Duloxetine（Dulsevia®）

• 如果在最后24小时或低于30毫米（通过VAS测量）中PDPN的平均疼痛强度与疼痛相等或相当于30％的疼痛与访问3相比，则需要在3个时期3中进一步治疗先前的剂量。
• 如果与访问3相比，pDPN的平均疼痛强度相等或低于30毫米（通过VAS测量）或疼痛相等或30％以上，则无法实现30％的疼痛，并以：进一步治疗：以下剂量：

dulsevia®60mg/day（如果患者直到现在接受相等剂量治疗）或Dulsevia®90mg/天（如果患者直到现在以较低或相等的剂量进行治疗）或Dulsevia®120mg/day（如果患者到现在为止用较低或相等的剂量处理）。

在访问4时，将向每位患者提供RM，以覆盖治疗，直到下一次访问5。

访问5：第12周（访问后28±3天）在访问中5调查员再次进行评估：QOL，睡眠质量和白天嗜睡，抑郁，认知和PDPN。

应通过VAS评估PDPN的疼痛强度，并评估不良事件。

对生育潜力的妇女进行妊娠试验。

调查员还进行了合规性监测，生命体征的测量和随之而来的药物。

• 药物：前伽巴林

  pregabalin krka（pregabalin）不同strenghts的硬胶囊：25毫克，75毫克，150毫克，300毫克。

  持续时间：12周

• 药物：杜洛西汀

  不同strenghts的Dulsevia®（Duloxetine）硬胃抗胶囊：30 mg和60 mg。

  持续时间：12周

• 实验：Pregabalin Krka臂

  ARM 1：Pregabalin（Pregabalin krka 25-150 mg/天）柔性剂量方案。

  调查员可以在V2上选择：

  • 总gababalin krka每日剂量：25毫克/天
  • 总gababalin krka每日剂量：50毫克/天
  • 总gababalin krka每日剂量：75毫克/天
  • 总gababalin krka每日剂量：150毫克/天
  • 总gababalin krka每日剂量：300毫克/天（从电话1点开始）

  V3：应达到每日剂量：最低剂量150毫克/天调查人员可以选择：总gababalin krka每日剂量150 mg/day或300 mg/day或600 mg/day调查员可以选择：总pregababalin Krka每日剂量150 mg/day/day/day或300毫克/天或600毫克/天

  V4：调查员可以选择：总gababalin krka每日剂量150毫克/天或300毫克/天或600 mg/天

  干预：毒品：前加巴林
• 实验：Dulsevia®臂

  •ARM 2：Duloxetine（Dulsevia®30-60mg/天）柔性剂量方案：

  调查员可以在V2上选择：

  • 总dulsevia®每日剂量：30毫克/天
  • 总Dulsevia®每日剂量：60 mg/天

  V3：应达到每日剂量：最低剂量60 mg/天调查人员可以选择Dulsevia®每日总剂量60 mg/天或90 mg/天或120 mg/天。

  V4：研究人员可以选择总dulsevia®每日剂量60 mg/天或90 mg/天或120 mg/天。

  干预：药物：杜洛西汀

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纳入标准：

1. 18-85岁的男性和男性患者。
2. 根据美国糖尿病协会（ADA），患有2型糖尿病病史的患者。
3. 患有诊断为疼痛糖尿病周围神经病（PDPN）的患者是由2型糖尿病基于DN4≥4引起的。
4. 在过去24小时内PDPN的平均疼痛强度（通过VAS测量）在基线访问时进行评估的患者相等或超过40 mm（0 mm ='无疼痛'和100 mm =“最坏可能的疼痛”）。
5. 能够遵守试验方案。
6. 书面知情同意。

纳入标准评估的方法包括病史，访谈，完成DN4问卷，体格检查，对VAS和实验室分析的疼痛评估。

排除标准：

1. 在基线访问的一天服用PDPN药物和/或镇痛药的患者。
2. 对杜洛西汀，前伽巴林，扑热息痛或曲马多或任何非活性成分的已知超敏反应的患者或使用杜洛西汀，果胶前，扑热息痛或曲马多的任何禁忌症患者。

3. 疼痛反应不足的患者（减轻疼痛等于或小于30％）：

   3.1。在最大允许治疗的每日剂量为600 mg，3.2。达洛西汀以最大允许的治疗每日剂量120 mg，3.3。每日剂量375毫克，3.4时，Venlafaxine在最大允许的治疗中。加巴喷丁的日常治疗剂量超过1800 mg 3.5。在最大允许治疗的每日剂量150 mg时，阿米替林蛋白。

4. 患者目前接受每日剂量的治疗：

   4.1。 150毫克的前伽巴林，4.2。 60毫克的杜洛西汀，4.3。 150毫克文拉法辛，4.4。 600毫克的加巴喷丁。

5. 不受控制的2型糖尿病患者。
6. MOCA的平均得分少于20。
7. 与PDPN形成鲜明对比的是任何其他类型的神经疼痛。
8. 除糖尿病患者以外的远端神经病' target='_blank'>多神经病的另一个原因的证据。
9. 患有严重的（由医生）不稳定的心血管（例如不受控制的高血压），肝，肾脏，呼吸，眼科，胃肠道或血液学疾病，有症状的周围性血管性血管疾病，恶性病或其他可能导致住院治疗的症状性外周血管疾病试用。
10. 具有不受控制的青光眼的诊断或病史。
11. 已知或怀疑的酒精或吸毒或成瘾（不包括尼古丁和咖啡因）。
12. 患有抑郁史的患者（完成了最后一次医疗后不到一年），躁狂症，躁郁症，精神病或精神分裂症。
13. 怀孕，哺乳和具有育儿潜力的妇女，没有高效*或至少可以接受**避孕（根据临床试验中与避孕和妊娠试验有关的建议）。
14. 患有癫痫病史，中风或神经退行性疾病的患者。
15. 服用单胺氧化酶（MAO）抑制剂的患者或戒断后的一年之内。
16. 急性肝损伤（例如肝炎）或严重的肝硬化（Child-Pugh C类）。
17. 怀疑不安腿综合征（RLS）的患者。
18. 甲状腺异常刺激激素（TSH）浓度（根据局部实验室的参考值）。
19. 维生素B12和叶酸缺乏症（根据局部实验室的参考值）。
20. 计划在试验期间进行的手术程序（在完成手术程序后可能会重新恢复患者）。
21. 伴随的治疗可能会影响测试活性物质在内的最终治疗作用，包括非医疗治疗。

22. 根据调查员的看法，患者将不符合治疗，也不会出于任何其他原因无法完成试验。

    • 高效的避孕是：

      • 与排卵抑制（口腔，遗传学，透皮）相关的联合（雌激素和孕激素）的荷尔蒙避孕
      • 与排卵的抑制作用相关的仅孕激素避孕（口服，可注射，可植入）
      • 宫内装置（IUD）
      • 宫内激素释放系统（IUS）
      • 双侧管阻塞
      • 血管切除伙伴

      • 性欲

        **可接受的避孕是：

      • 仅孕激素的口服荷尔蒙避孕，抑制排卵不是主要的作用方式
      • 有或没有杀虫剂的雄性或女性避孕套
      • 帽，隔膜或海绵伴有杀精子剂

• 3arh
• Interbora
• 大学医学中心马里波尔

• 在使用gababalin进行12周治疗后，PDPN疼痛的临床有意义改善[时间范围：12周]
  根据VAS进行12周治疗后，PDPN疼痛的临床意义改善
• 用杜洛西汀进行12周治疗后，PDPN疼痛的临床有意义改善[时间范围：12周]
  根据VAS进行12周治疗后，PDPN疼痛的临床意义改善

• PDPN疼痛减少的患者比例相等或超过30％和/或PDPN的疼痛强度不超过30毫米[时间范围：第1周，第2周，第6周，第6周，第8周]
  考虑到：i。当前的疼痛强度（在医生办公室测量）ii。最后24小时III的平均疼痛强度。最后24小时最坏的疼痛强度
• PDPN疼痛减少的比例相等或超过30％和/或PDPN的疼痛强度不超过30 mm [时间范围：第8周，第12周]
  考虑到：i，PDPN疼痛减少的比例相等或超过30％（通过VAS测量）和/或疼痛强度不超过30 mm（通过VAS测量）的疼痛强度的比例：i。过去4周的平均疼痛强度II。过去4周内最严重的疼痛强度
• PDPN的疼痛强度差异[时间范围：第1周，第2周，第6周，第8周，第12周]
  pdpn的疼痛强度差异（通过VAS测量）在每个控制访问/电话和访问2：i时的基线值之间的疼痛差异。当前的疼痛强度（在医生办公室测量）ii。最后24小时III的平均疼痛强度。最后24小时最坏的疼痛强度
• PDPN的疼痛强度差异[时间范围：第8周，第12周]
  访问4和5之间的PDPN疼痛强度差异（通过VAS测量）以及访问时的基线值2：i。过去4周的平均疼痛强度II。过去4周最坏的疼痛强度
• PDPN减轻疼痛的患者比例等于或超过50％[时间范围：基线与第1周，第2周，第6周，第6周，第8周，第12周]
  考虑因素，PDPN疼痛（通过VAS测量）减轻疼痛的患者比例：i。当前的疼痛强度（在医生办公室测量）ii。最后24小时III的平均疼痛强度。最后24小时最坏的疼痛强度
• PDPN减轻疼痛的患者比例相等或超过50％[时间范围：第8周，第12周]
  考虑因素，PDPN疼痛（通过VAS测量）减轻疼痛的患者比例：i。过去4周的平均疼痛强度II。过去4周内最严重的疼痛强度
• 消除PDPN疼痛的患者比例[时间范围：第6周，第8周，第12周]
  考虑到：i。当前的疼痛强度（在医生办公室测量）ii。最后24小时III的平均疼痛强度。最后24小时最坏的疼痛强度
• 消除PDPN疼痛的患者比例[时间范围：第8周，第12周]
  考虑到：i。过去4周的平均疼痛强度II。过去4周内最严重的疼痛强度
• 与剂量有关的功效[时间范围：第2周，第8周，第12周]
  疗效的变化根据剂量的变化
• DN4得分差异[时间范围：基线，第12周]
  分数的平均变化
• 生活质量（QOL）与36个项目的短表调查工具（SF-36）[时间范围：基线，第12周]
  分数的平均变化
• 认知改善的蒙特利尔认知评估（MOCA）得分差异[时间范围：第1周，第12周]
  分数的平均变化
• 睡眠的失眠严重程度指数（ISI）差异[时间范围：基线，第12周]
  分数的平均变化
• Epworth嗜睡量表（ESS）的日常嗜睡得分[时间范围：基线，第12周]
  分数的平均变化
• 重大抑郁量表（MDI）的分数差异改善了重大抑郁症[时间范围：基线，第12周]
  分数的平均变化
• 兼容患者的比例[时间范围：第2周，第8周，第12周]
  兼容患者的比例，即常规治疗终止访问时具有超过80％的符合性的患者的比例

试验的目的和目的是：评估pregabalin krka anddulsevia®在PDPN患者中的功效，研究pregabalin krka和dulsevia®对疼痛和生活质量（QOL）的影响（QOL），抑郁症状，认知功能，认知功能，睡眠质量和白天的嗜睡，并评估PDPN患者的gababalin krka和dulsevia®的安全性。

在3个月（12周）中，计划进行5次访问和2个电话。

在分配了ICF签名和治疗之前，进行了筛查程序以验证资格：实验室分析（TSH，TSH浓度，维生素B12，叶酸，葡萄糖，HBA1C，HBA1C，HBA1C，孕妇的育儿女性妊娠试验），评估PDPN（评估）（与问卷DN4），认知评估（有关MOCA的评估），习惯，病史（医学/外科史和伴随疾病，先前和/或现有的PDPN疼痛疗法，随之而来的药物），并根据VAS进行测量和评估。 。

访问2调查人员检查实验室测试的结果，妊娠试验测量生命体征，根据VAS评估PDPN的疼痛，检查以前的止痛疗法和随之而来的药物。

如果患者符合所有纳入和排除标准，则他/她有资格并将被随机分配（通过电子版本的病例报告表（ECRF）自动分为两个治疗组（治疗组） - 带有前gabalin krka或用dulsevia®进行治疗的特雷特。

研究者进行评估：QOL，睡眠质量和白天嗜睡，抑郁和不良事件。

在访问3时，进行了合规性监测，评估了VAS的PDPN疼痛强度，检查伴随治疗，测量生命体征，调整IMP剂量并进行不良事件评估。

在访问4中，对育儿潜力和合规性监测的妇女进行妊娠试验；检查伴随的药物，测量生命体征，通过VAS评估PDPN的疼痛强度，调整IMP，并对不良事件进行评估。

在访问中，5调查人员再次进行：QOL，睡眠质量和白天嗜睡，抑郁，认知和PDPN的评估。应通过VAS评估PDPN的疼痛强度，并评估不良事件。对生育潜力的妇女进行妊娠试验。

在3个月（12周）中，计划进行5次访问和2个电话。

程序和管理：

在访问1到达试用地点时，患者将收到有关试验程序的完整信息。该患者通过签署知情同意书（ICF）来确认他决定参加的决定。在分配了ICF签名和治疗之前，进行了筛查程序以验证资格：实验室分析（TSH，TSH浓度，维生素B12，叶酸，葡萄糖，HBA1C，HBA1C，HBA1C，孕妇的育儿女性妊娠试验），评估PDPN（评估）（与问卷DN4），认知评估（有关MOCA的评估），习惯，病史（医学/外科史和伴随疾病，先前和/或现有的PDPN疼痛疗法，随之而来的药物），并根据VAS进行测量和评估。 。

如果在访问的一天中存在，请指示患者不要服用任何PDPN药物和/或止痛药。

访问1获得的信息是在ECRF中输入的。

访问2（最初的基线访问）：访问后0-7天1

研究人员检查了妊娠试验的实验室测试结果，测量生命体征（心率，血压），根据VAS评估PDPN的疼痛（对当前疼痛强度的单独评估，最后24小时的平均疼痛强度，最严重的疼痛强度，在过去的24小时内，过去4周内的平均疼痛强度，并且在过去4周内最严重的疼痛强度）检查以前的镇痛疗法和随之而来的药物。

如果患者符合所有包含和排除标准，他/她将符合条件并将被随机分配（通过电子版本的病例报告表（ECRF）自动分为两个治疗组（治疗臂）。

研究者进行评估：QOL（带有问卷SF-36），睡眠质量和白天嗜睡（带有ISI问卷和ESS），抑郁症（带有问卷MDI）和不良事件。

行政：

合格的筛查患者被随机分为两个治疗组（治疗组）：

ARM 1：用gababalin（pregabalin krka）或ARM 2治疗：用Duloxetine（Dulsevia®）治疗。

每位患者收到1号患者日记，包括pregabalin krka或dulsevia®的剂量（取决于随机分组），从访问2（第1天）到电话1，以评估疼痛以及电话1的日期1。

在1个期间的治疗（在头14天（±3天）中的柔性剂量方案，以使研究人员可以为每个患者提供最佳的IMP剂量。

• ARM 1：Pregabalin（Pregabalin krka 25-150 mg/天）柔性剂量方案。调查人员可以选择总gababalin krka每日剂量：25毫克/天，50毫克/天，75毫克/天，150毫克/天或300 mg/day（从电话1开）
• ARM 2：Duloxetine（Dulsevia®30-60mg/天）柔性剂量方案：

研究者可以选择Dulsevia®每日剂量：30 mg/天或60 mg/天

在访问2时，将向每位患者提供RM，以覆盖治疗，直到下一次访问3。

电话1：第1周（±3天）在第1周（访问后7±3天）调查员通过电话打电话给患者，并向他或她询问可能发生的不良事件，并评估VAS中PDPN的疼痛强度患者日记的一部分1。

调查人员可以在电话中调整IMP的剂量：

• 如果未达到最后24小时或低于30 mm的PDPN平均疼痛强度（通过VAS测量），则研究者可以增加剂量。
• 如果发生麻烦的事件发生，研究者可以减少剂量（如果可能的话）。

调查人员还询问患者是否适当地服用Imp（根据调查人员的指示）。

注意：下次访问（访问3;访问后的14±3天2）应在每日剂量下进行以下剂量：

• ARM 1：总gababalin Krka每日剂量：最低剂量150 mg/天
• 手臂2：Dulsevia总剂量：最低剂量60 mg/天

访问3：第2周（访问后14±3天）在访问3时，进行了合规性监测，评估VAS的PDPN疼痛强度，检查伴随治疗，测量生命体征，调整IMP剂量，并进行不良事件进行评估。

研究者收集患者日记1.检查患者日记1中的数据。在2期间进行治疗（持续6周）

治疗选择：

ARM 1：Pregabalin（Pregabalin KRKA）调查员可以选择：总Pregabalin Krka每日剂量：150 mg/天或300 mg/天或600 mg/天

笔记：

如果研究人员认为，在访问3后无法达到150 mg Pregabalin krka/ 60 mgdulsevia®的最低剂量，则必须将患者排除在试验之外。

手臂2：Duloxetine（Dulsevia®）

调查员可以选择：

• 总dulsevia®每日剂量*：60毫克/天或90 mg/天*或总dulsevia®每日剂量**：120 mg/day

  • 每天通过使用可用剂量给药。 **通过使用可用剂量，将使用两种剂量的dulsevia®剂量来实现每日剂量。

手臂1：Pregabalin（Pregabalin krka）

• 如果与基线相比，在最后24小时相等或低于30 mm的PDPN平均疼痛强度相等或低于30 mm（通过VAS测量）或疼痛等于或超过30％，则在第1期内实现了前Gababalin krka 150 mg/day或需要300毫克/天2。

• 如果与基线相比，在最后24小时或低于30毫米的PDPN平均疼痛强度相等或低于30 mm（通过VAS测量）或疼痛的降低相等或超过30％，则以：进一步治疗以下剂量：

  • 150 mg/天（如果患者直到现在接受相等剂量治疗）或300 mg/day（如果患者直到现在接受等剂量相等的剂量为150 mg或300 mg）或600 mg/day（如果患者直到现在接受治疗需要相等的剂量至300 mg）。

手臂2：Duloxetine（Dulsevia®）

• 如果与基线相比，在最后24小时相等或低于30 mm的PDPN平均疼痛强度相等或低于30 mm（通过VAS测量）或减轻疼痛等于或超过30％必需的。

• 如果与基线相比，在最后24小时或低于30毫米的PDPN平均疼痛强度相等或低于30 mm（通过VAS测量）或疼痛的减少或超过30％，则以：进一步治疗以下剂量：

  • dulsevia®60mg/day（如果患者直到现在接受相等剂量治疗）或Dulsevia®90mg/天（如果患者直到现在接受较低剂量治疗）或Dulsevia®®120mg/天（如果患者直到现在一直在用剂量治疗）需要下剂量）。

在访问3时，将RM提供给每个患者，以覆盖治疗，直到下一次访问4.请患者在访问4上带有所有水泡的包裹（空白水泡和水泡和未使用的Imps和RM）的包裹。

每位患者收到2号患者日记2，包括pregabalin krka或dulsevia®的剂量（取决于随机分组），从访问3到电话2，评估疼痛和电话2（28±3天）（28±3天）访问3）。

要求患者在下一次访问中带来患者日记。

在访问3处获得的信息是ECRF中的输入。

访问后第6周（访问后28±3天）访问后的电话2：4周（28±3天），调查员再次通过电话打电话给患者，并向他或她询问可能令人讨厌的不良事件并评估痛苦PDPN的强度通过VAS（对当前疼痛强度的单独评估，最后24小时的平均疼痛强度和最后24小时的最差疼痛强度），这是患者日记2的一部分。

如有必要，研究人员可以调整果gabalin krka或dulsevia®的剂量。如果未达到最后24小时或低于30 mm的PDPN的平均疼痛强度（通过VAS测量）可以增加剂量，如果发生麻烦的不良事件，研究者可以将剂量降低到先前的剂量。

研究人员还检查患者是否适当服用药物（根据研究者的指示）。

访问4：第8周（访问后的42±3天）在访问4时，对育儿潜力和合规性监测的妇女进行妊娠试验；检查伴随药物，测量生命体征，通过VAS评估PDPN的疼痛强度（对当前疼痛强度的单独评估，过去24小时的平均疼痛强度和过去24小时的最差疼痛强度，过去4的平均疼痛强度，平均疼痛强度在过去4周内的几周和最严重的疼痛强度）进行了调整，并对不良事件进行评估。研究者收集患者日记2.检查患者日记2中的数据2。

第3期（持续4周）中的治疗选择1：Pregabalin（Pregabalin krka）

调查员可以选择：

总gababalin krka每日剂量：75毫克/天 *，150毫克/天，300毫克/天或600毫克/天

*仅在发生麻烦的情况下

ARM 2：Duloxetine（Dulsevia®）调查员可以选择：总Dulsevia®每日剂量：30毫克/天 *，60 mg/day，90 mg/day或120 mg/day *仅在发生麻烦的情况下

手臂1：Pregabalin（Pregabalin krka）

•如果在最后24小时或低于30毫米（通过VAS测量）中PDPN的平均疼痛强度或与访问3相比的疼痛相等或30％以上，则需要在周期3中对先前剂量进行进一步治疗。

•如果在每日剂量150毫克的情况下，在最后24小时或低于30毫米的PDPN平均疼痛强度相等或低于30毫米（通过VAS测量）或减轻疼痛等于或超过30％，则无法获得剂量的进一步治疗OF：150 mg/天（如果患者直到现在接受相等剂量治疗）或300 mg/天（如果患者直到现在以较低或相等的剂量进行治疗）或600 mg/day（如果患者直到现在一直以较低或较低或较低或需要相等的剂量）。

手臂2：Duloxetine（Dulsevia®）

• 如果在最后24小时或低于30毫米（通过VAS测量）中PDPN的平均疼痛强度与疼痛相等或相当于30％的疼痛与访问3相比，则需要在3个时期3中进一步治疗先前的剂量。
• 如果与访问3相比，pDPN的平均疼痛强度相等或低于30毫米（通过VAS测量）或疼痛相等或30％以上，则无法实现30％的疼痛，并以：进一步治疗：以下剂量：

dulsevia®60mg/day（如果患者直到现在接受相等剂量治疗）或Dulsevia®90mg/天（如果患者直到现在以较低或相等的剂量进行治疗）或Dulsevia®120mg/day（如果患者到现在为止用较低或相等的剂量处理）。

在访问4时，将向每位患者提供RM，以覆盖治疗，直到下一次访问5。

访问5：第12周（访问后28±3天）在访问中5调查员再次进行评估：QOL，睡眠质量和白天嗜睡，抑郁，认知和PDPN。

应通过VAS评估PDPN的疼痛强度，并评估不良事件。

对生育潜力的妇女进行妊娠试验。

调查员还进行了合规性监测，生命体征的测量和随之而来的药物。

• 药物：前伽巴林

  pregabalin krka（pregabalin）不同strenghts的硬胶囊：25毫克，75毫克，150毫克，300毫克。

  持续时间：12周

• 药物：杜洛西汀

  不同strenghts的Dulsevia®（Duloxetine）硬胃抗胶囊：30 mg和60 mg。

  持续时间：12周

• 实验：Pregabalin Krka臂

  ARM 1：Pregabalin（Pregabalin krka 25-150 mg/天）柔性剂量方案。

  调查员可以在V2上选择：

  • 总gababalin krka每日剂量：25毫克/天
  • 总gababalin krka每日剂量：50毫克/天
  • 总gababalin krka每日剂量：75毫克/天
  • 总gababalin krka每日剂量：150毫克/天
  • 总gababalin krka每日剂量：300毫克/天（从电话1点开始）

  V3：应达到每日剂量：最低剂量150毫克/天调查人员可以选择：总gababalin krka每日剂量150 mg/day或300 mg/day或600 mg/day调查员可以选择：总pregababalin Krka每日剂量150 mg/day/day/day或300毫克/天或600毫克/天

  V4：调查员可以选择：总gababalin krka每日剂量150毫克/天或300毫克/天或600 mg/天

  干预：毒品：前加巴林
• 实验：Dulsevia®臂

  •ARM 2：Duloxetine（Dulsevia®30-60mg/天）柔性剂量方案：

  调查员可以在V2上选择：

  • 总dulsevia®每日剂量：30毫克/天
  • 总Dulsevia®每日剂量：60 mg/天

  V3：应达到每日剂量：最低剂量60 mg/天调查人员可以选择Dulsevia®每日总剂量60 mg/天或90 mg/天或120 mg/天。

  V4：研究人员可以选择总dulsevia®每日剂量60 mg/天或90 mg/天或120 mg/天。

  干预：药物：杜洛西汀

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纳入标准：

1. 18-85岁的男性和男性患者。
2. 根据美国糖尿病协会（ADA），患有2型糖尿病病史的患者。
3. 患有诊断为疼痛糖尿病周围神经病（PDPN）的患者是由2型糖尿病基于DN4≥4引起的。
4. 在过去24小时内PDPN的平均疼痛强度（通过VAS测量）在基线访问时进行评估的患者相等或超过40 mm（0 mm ='无疼痛'和100 mm =“最坏可能的疼痛”）。
5. 能够遵守试验方案。
6. 书面知情同意。

纳入标准评估的方法包括病史，访谈，完成DN4问卷，体格检查，对VAS和实验室分析的疼痛评估。

排除标准：

1. 在基线访问的一天服用PDPN药物和/或镇痛药的患者。
2. 对杜洛西汀，前伽巴林，扑热息痛或曲马多或任何非活性成分的已知超敏反应的患者或使用杜洛西汀，果胶前，扑热息痛或曲马多的任何禁忌症患者。

3. 疼痛反应不足的患者（减轻疼痛等于或小于30％）：

   3.1。在最大允许治疗的每日剂量为600 mg，3.2。达洛西汀以最大允许的治疗每日剂量120 mg，3.3。每日剂量375毫克，3.4时，Venlafaxine在最大允许的治疗中。加巴喷丁的日常治疗剂量超过1800 mg 3.5。在最大允许治疗的每日剂量150 mg时，阿米替林蛋白。

4. 患者目前接受每日剂量的治疗：

   4.1。 150毫克的前伽巴林，4.2。 60毫克的杜洛西汀，4.3。 150毫克文拉法辛，4.4。 600毫克的加巴喷丁。

5. 不受控制的2型糖尿病患者。
6. MOCA的平均得分少于20。
7. 与PDPN形成鲜明对比的是任何其他类型的神经疼痛。
8. 除糖尿病患者以外的远端神经病' target='_blank'>多神经病的另一个原因的证据。
9. 患有严重的（由医生）不稳定的心血管（例如不受控制的高血压），肝，肾脏，呼吸，眼科，胃肠道或血液学疾病，有症状的周围性血管性血管疾病，恶性病或其他可能导致住院治疗的症状性外周血管疾病试用。
10. 具有不受控制的青光眼的诊断或病史。
11. 已知或怀疑的酒精或吸毒或成瘾（不包括尼古丁和咖啡因）。
12. 患有抑郁史的患者（完成了最后一次医疗后不到一年），躁狂症，躁郁症，精神病或精神分裂症。
13. 怀孕，哺乳和具有育儿潜力的妇女，没有高效*或至少可以接受**避孕（根据临床试验中与避孕和妊娠试验有关的建议）。
14. 患有癫痫病史，中风或神经退行性疾病的患者。
15. 服用单胺氧化酶（MAO）抑制剂的患者或戒断后的一年之内。
16. 急性肝损伤（例如肝炎）或严重的肝硬化（Child-Pugh C类）。
17. 怀疑不安腿综合征（RLS）的患者。
18. 甲状腺异常刺激激素（TSH）浓度（根据局部实验室的参考值）。
19. 维生素B12和叶酸缺乏症（根据局部实验室的参考值）。
20. 计划在试验期间进行的手术程序（在完成手术程序后可能会重新恢复患者）。
21. 伴随的治疗可能会影响测试活性物质在内的最终治疗作用，包括非医疗治疗。

22. 根据调查员的看法，患者将不符合治疗，也不会出于任何其他原因无法完成试验。

    • 高效的避孕是：

      • 与排卵抑制（口腔，遗传学，透皮）相关的联合（雌激素和孕激素）的荷尔蒙避孕
      • 与排卵的抑制作用相关的仅孕激素避孕（口服，可注射，可植入）
      • 宫内装置（IUD）
      • 宫内激素释放系统（IUS）
      • 双侧管阻塞
      • 血管切除伙伴

      • 性欲

        **可接受的避孕是：

      • 仅孕激素的口服荷尔蒙避孕，抑制排卵不是主要的作用方式
      • 有或没有杀虫剂的雄性或女性避孕套
      • 帽，隔膜或海绵伴有杀精子剂

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• Interbora
• 大学医学中心马里波尔