严重脑损伤后，对意识障碍（DOC）患者的研究暗示着前脑脑循环功能障碍的功能障碍是基本机制的关键。在大脑区域中，DOC中的前脑前脑代谢明显下调，这些区域是高度详细的认知行为，证明了一致的目标指导行为和唤醒调节所需的突触背景活动水平的崩溃。由于多巴胺水平是这些前脑结构内突触背景活动水平的主要控制器之一，并且在调节兴奋性谷氨酸能稳态时，研究人员建议研究突触前多巴胺在谷氨酸神经乳腺癌后传播的特定贡献。 The aim of the present study is to measure metabotropic glutamate receptors 5 occupancy in the main gutamatergic structures of the brain using (3-[18F]fluoro-5-(2-pyridinylethynyl)benzonitrile)-positron emission tomography ( [18F]FPEB- PET）在休息并在与Amantadine，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA-R）拮抗剂（在L-DOPA之后）和Amantadine + L-DOPA之后进行了短暂的药理学挑战。在DOC中，研究人员将在最终调节前前脑介质的兴奋性中间神经元中综合和/或释放多巴胺的合成和/或释放多巴胺的相关性。

尚不清楚谷氨酸能神经传递在患有DOC的受试者人群中是否受到影响，并且如果这种情况是前前脑中链球前突触前多巴胺能衰竭继发的（即，下调）。由于研究人员先前确定了由于多巴胺生物合成的失败而在这些受试者中存在突触前多巴胺能缺陷，因此研究人员将评估是否通过提供生物合成过程的主要生物底物（IE，L-DOPA）的主要生物学基质来评估。恢复体内平衡。因此，研究人员建议在休息时使用[18F] FPEB-PET研究创伤后DOC的患者，并在旨在增加谷氨酸和多巴胺释放的短暂药理学挑战之后。

严重的脑损伤（TBI）产生的意识障碍（DOC）缺乏系统的评估和治疗策略。积累证据表明，多焦局部脑损伤会导致广泛脱落或神经元细胞损失，前脑前脑介质功能受损的重要和一般作用（Schiff，2010； Fridman等人，2014年）。在这种介体神经调节的重要来源中，多巴胺能神经的改变是由于多巴胺，神经递质释放的生物合成受损而导致的，或者与多巴胺受体直接结合的含义被认为是具有关键的贡献（Fridman and Schiff，2014，Giacino等。 2012）。远程兴奋性谷氨酸能神经递质的平行缺陷可能在所有文档中都具有同样的关键因素（Fridman and Schiff，2014年），如非人类灵长类动物所示，在皮质谷氨酸盐含量下降的非人类灵长类动物中，在多巴胺降低的情况下，多巴胺降低（SN）（SN）（SN）（SN）（SN）（SN） ，并且可能是腹侧支胶（VT）（Fan等，2014）。在第0阶段临床试验中，探索了基础DOC的药效学（NINDS R21-NS093268），研究人员表明，慢性TBI患者在SN和VT中具有潜在的突触前多巴胺不足，而不是通过增加多巴胺造成的逆转来逆转，但又不会逆转多巴胺的逆转。使用多巴胺前体L-DOPA合成（Fridman等，2018）*。但是，没有先前的研究直接测量了DOC中的谷氨酸能缺陷。此外，在多巴胺能调节后，未对谷氨酸能神经传递进行系统评估。知识中的这种差距至关重要，因为只有一种治疗干预措施在TBI的亚急性和慢性阶段显示出适度的有效性（Giacino等，2012），靶向谷氨酸能神经传递，而无需解决受损的多巴胺能生物合成障碍（Fridman等人（Fridman等）（Fridman等人，2018年）*。

在这里，研究人员开发了一种新颖而系统的评估，重点介绍了多巴胺能 - 谷氨酸能系统在DOC中的完整性的作用。研究人员的方法允许评估谷氨酸能神经对前前前脑介质中关键神经元种群的完整性。使用类似的方法（即分子神经影像学和药理学挑战），研究人员确定了DOC的患者展示：1）影响静息多巴胺突触活动的广泛突触前缺陷； 2）在用苯丙胺刺激药理刺激后，广泛的突触前赤字会影响诱导的多巴胺释放； 3）部分突触后赤字。研究人员的长期目标是了解如何最佳地操纵DOC中前脑介质的神经调节以进行诊断和治疗。工作假设的研究人员是，TBI后DOC的患者具有谷氨酸能功能的改变，可以通过多巴胺替代来部分逆转。拟议研究基础的基本原理是，识别DOC中的谷氨酸能下调以及确定这种下调的关键调节剂（即，其继发于多巴胺合成的不足之后）将允许互补的发展诊断方法可以预测患者对特定疗法的反应，并进一步提高神经药物疗法的疗效，以诱导通过合理多药的严重TBI诱导意识恢复。研究人员将根据以下特定目的进行定量测量以检验该假设：

特定目标1a。识别并表征创伤后文档中谷氨酸能神经传递缺陷受损。

研究人员将在N-Methyl-D-天冬氨酸受体（NMDA-R）阻滞后，将在体内评估VIVO的静止代谢性谷氨酸受体5（MGLUR5）的静止性（MGLUR5）（MGLUR5）。利用[18F] fpeb-pet。工作假设的研究人员是，DOC患者将证明：

1）前脑介质中的谷氨酸能赤字，该静脉静止时的mglur5可用性较低； 2）未能通过AMT刺激后降低MGLUR5占用率。

特定目标1B。确定创伤后DOC中多巴胺替代的谷氨酸神经传递缺陷的可逆性。

在患有谷氨酸能赤字的DOC患者中，研究人员将通过[18F] fpeb-pet在使用L-DOPA的情况下通过[18F] fpeb-pet评估NMDA-R阻滞后的免费MGLUR5的可用性。研究人员假设DOC中的谷氨酸能神经传递受损，可以通过提供多巴胺前体L-DOPA来部分恢复，从而支持多巴胺生物合成，并随后在丘脑水平上释放电路水平抑制（Mesocircuit假设假设）。提出生物合成受损是为了产生创伤后酶酪氨酸羟化酶缺乏症而产生的，影响了多巴胺的生物合成。

研究人员预计结果预计将确定生物标志物，以更好地定义DOC患者的未来治疗干预措施。预计这些结果将产生重要的积极影响，因为所鉴定的生物标志物极有可能提供新的治疗靶标，以诱导康复，因此在这批严重的脑损伤患者中降低残疾和社会成本。

• 意识障碍
• 创伤性脑损伤

• 药物：amantadine + l-dopa
  阿曼塔丁150毫克L-DOPA 375mg/Carbidopa 75mg
• 药物：NMDA阻滞剂
  NMDA阻滞剂

• 主动比较器：NMDA阻滞剂
  在正常志愿者和DOC患者中，由于24个月的严重脑损伤，将在正常志愿者和DOC患者中进行动态[18F] FPEB-PET信号的全面功能分析。在每项研究中，我们将首先评估额叶皮质，前扣带回皮质，岛状，纹状体和丘脑内的MGLUR5占用率。然后，将对每个受试者或患者以及与剂量峰相对应的一秒钟，将单一剂量的氨甲丁烷（AMT）（AMT）（AMT）（AMT）加以阻断NMDA-R并在突触裂口处提高谷氨酸水平[将获得18F] FPEB-PET。
  干预：药物：NMDA阻滞剂
• 实验：NMDA阻滞剂 + L-DOPA
  所有参与ARM 1的DOC患者将遵循ARM 1的相同方法：在休息时和NMDA-R阻滞后通过[18F] FPEB-PET进行l-DOPA介绍1的MGLUR5占用率，并在NMDA-R阻滞后进行AMT的测量。每次[18F] FPEB-PET收购。
  干预：药物：amantadine + l-dopa

• Fridman EA，Osborne JR，Mozley PD，Victor JD，Schiff ND。创伤性脑损伤后，最小意识的状态患者的突触前多巴胺不足。脑。 2019年7月1日； 142（7）：1887-1893。 doi：10.1093/脑/AWZ118。
• Fridman EA，Schiff ND。严重脑损伤后有意识状态的神经调节。 Curr Opin Neurobiol。 2014年12月； 29：172-7。 doi：10.1016/j.conb.2014.09.008。 Epub 2014年10月3日。评论。
• Fridman EA，Beattie BJ，Broft A，Laureys S，Schiff ND。区域大脑代谢模式证明了前前前脑介循环功能障碍在严重受伤的大脑中的作用。 Proc Natl Acad Sci US A. 2014年4月29日； 111（17）：6473-8。 doi：10.1073/pnas.1320969111。 EPUB 2014年4月14日。

患者受试者患有DOC

纳入标准：

• 年龄在18至75岁之间，包括。
• 意识障碍（营养状态，最低意识状态，最少有意识状态）的患者在严重的脑损伤后出现。
• 雄性或非怀孕的女性。
• 医学稳定。
• 获得法律授权代表的知情同意。

排除标准：

• 医疗不稳定。
• 中度至重度高血压或心律不齐的临床病史。
• 在研究前的24小时内，使用兴奋剂或多巴胺阻滞剂。
• 没有合法授权的代表（LAR）签署同意书。

正常志愿者

纳入标准：

• 年龄在18至75岁之间，包括。
• 缺乏心脏病，神经和/或精神病。
• 缺乏未知原因突然死亡的熟悉的先例。
• 雄性或非怀孕的女性。
• 知情同意书已签署。

排除标准：

- 在研究前的最后24小时内，咖啡因或酒精摄入量。

严重脑损伤后，对意识障碍（DOC）患者的研究暗示着前脑脑循环功能障碍的功能障碍是基本机制的关键。在大脑区域中，DOC中的前脑前脑代谢明显下调，这些区域是高度详细的认知行为，证明了一致的目标指导行为和唤醒调节所需的突触背景活动水平的崩溃。由于多巴胺水平是这些前脑结构内突触背景活动水平的主要控制器之一，并且在调节兴奋性谷氨酸能稳态时，研究人员建议研究突触前多巴胺在谷氨酸神经乳腺癌后传播的特定贡献。 The aim of the present study is to measure metabotropic glutamate receptors 5 occupancy in the main gutamatergic structures of the brain using (3-[18F]fluoro-5-(2-pyridinylethynyl)benzonitrile)-positron emission tomography ( [18F]FPEB- PET）在休息并在与Amantadine，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA-R）拮抗剂（在L-DOPA之后）和Amantadine + L-DOPA之后进行了短暂的药理学挑战。在DOC中，研究人员将在最终调节前前脑介质的兴奋性中间神经元中综合和/或释放多巴胺的合成和/或释放多巴胺的相关性。

尚不清楚谷氨酸能神经传递在患有DOC的受试者人群中是否受到影响，并且如果这种情况是前前脑中链球前突触前多巴胺能衰竭继发的（即，下调）。由于研究人员先前确定了由于多巴胺生物合成的失败而在这些受试者中存在突触前多巴胺能缺陷，因此研究人员将评估是否通过提供生物合成过程的主要生物底物（IE，L-DOPA）的主要生物学基质来评估。恢复体内平衡。因此，研究人员建议在休息时使用[18F] FPEB-PET研究创伤后DOC的患者，并在旨在增加谷氨酸和多巴胺释放的短暂药理学挑战之后。

严重的脑损伤（TBI）产生的意识障碍（DOC）缺乏系统的评估和治疗策略。积累证据表明，多焦局部脑损伤会导致广泛脱落或神经元细胞损失，前脑前脑介质功能受损的重要和一般作用（Schiff，2010； Fridman等人，2014年）。在这种介体神经调节的重要来源中，多巴胺能神经的改变是由于多巴胺，神经递质释放的生物合成受损而导致的，或者与多巴胺受体直接结合的含义被认为是具有关键的贡献（Fridman and Schiff，2014，Giacino等。 2012）。远程兴奋性谷氨酸能神经递质的平行缺陷可能在所有文档中都具有同样的关键因素（Fridman and Schiff，2014年），如非人类灵长类动物所示，在皮质谷氨酸盐含量下降的非人类灵长类动物中，在多巴胺降低的情况下，多巴胺降低（SN）（SN）（SN）（SN）（SN）（SN） ，并且可能是腹侧支胶（VT）（Fan等，2014）。在第0阶段临床试验中，探索了基础DOC的药效学（NINDS R21-NS093268），研究人员表明，慢性TBI患者在SN和VT中具有潜在的突触前多巴胺不足，而不是通过增加多巴胺造成的逆转来逆转，但又不会逆转多巴胺的逆转。使用多巴胺前体L-DOPA合成（Fridman等，2018）*。但是，没有先前的研究直接测量了DOC中的谷氨酸能缺陷。此外，在多巴胺能调节后，未对谷氨酸能神经传递进行系统评估。知识中的这种差距至关重要，因为只有一种治疗干预措施在TBI的亚急性和慢性阶段显示出适度的有效性（Giacino等，2012），靶向谷氨酸能神经传递，而无需解决受损的多巴胺能生物合成障碍（Fridman等人（Fridman等）（Fridman等人，2018年）*。

在这里，研究人员开发了一种新颖而系统的评估，重点介绍了多巴胺能 - 谷氨酸能系统在DOC中的完整性的作用。研究人员的方法允许评估谷氨酸能神经对前前前脑介质中关键神经元种群的完整性。使用类似的方法（即分子神经影像学和药理学挑战），研究人员确定了DOC的患者展示：1）影响静息多巴胺突触活动的广泛突触前缺陷； 2）在用苯丙胺刺激药理刺激后，广泛的突触前赤字会影响诱导的多巴胺释放； 3）部分突触后赤字。研究人员的长期目标是了解如何最佳地操纵DOC中前脑介质的神经调节以进行诊断和治疗。工作假设的研究人员是，TBI后DOC的患者具有谷氨酸能功能的改变，可以通过多巴胺替代来部分逆转。拟议研究基础的基本原理是，识别DOC中的谷氨酸能下调以及确定这种下调的关键调节剂（即，其继发于多巴胺合成的不足之后）将允许互补的发展诊断方法可以预测患者对特定疗法的反应，并进一步提高神经药物疗法的疗效，以诱导通过合理多药的严重TBI诱导意识恢复。研究人员将根据以下特定目的进行定量测量以检验该假设：

特定目标1a。识别并表征创伤后文档中谷氨酸能神经传递缺陷受损。

研究人员将在N-Methyl-D-天冬氨酸受体（NMDA-R）阻滞后，将在体内评估VIVO的静止代谢性谷氨酸受体5（MGLUR5）的静止性（MGLUR5）（MGLUR5）。利用[18F] fpeb-pet。工作假设的研究人员是，DOC患者将证明：

1）前脑介质中的谷氨酸能赤字，该静脉静止时的mglur5可用性较低； 2）未能通过AMT刺激后降低MGLUR5占用率。

特定目标1B。确定创伤后DOC中多巴胺替代的谷氨酸神经传递缺陷的可逆性。

在患有谷氨酸能赤字的DOC患者中，研究人员将通过[18F] fpeb-pet在使用L-DOPA的情况下通过[18F] fpeb-pet评估NMDA-R阻滞后的免费MGLUR5的可用性。研究人员假设DOC中的谷氨酸能神经传递受损，可以通过提供多巴胺前体L-DOPA来部分恢复，从而支持多巴胺生物合成，并随后在丘脑水平上释放电路水平抑制（Mesocircuit假设假设）。提出生物合成受损是为了产生创伤后酶酪氨酸羟化酶缺乏症而产生的，影响了多巴胺的生物合成。

研究人员预计结果预计将确定生物标志物，以更好地定义DOC患者的未来治疗干预措施。预计这些结果将产生重要的积极影响，因为所鉴定的生物标志物极有可能提供新的治疗靶标，以诱导康复，因此在这批严重的脑损伤患者中降低残疾和社会成本。

• 意识障碍
• 创伤性脑损伤

• 药物：amantadine + l-dopa
  阿曼塔丁150毫克L-DOPA 375mg/Carbidopa 75mg
• 药物：NMDA阻滞剂
  NMDA阻滞剂

• 主动比较器：NMDA阻滞剂
  在正常志愿者和DOC患者中，由于24个月的严重脑损伤，将在正常志愿者和DOC患者中进行动态[18F] FPEB-PET信号的全面功能分析。在每项研究中，我们将首先评估额叶皮质，前扣带回皮质，岛状，纹状体和丘脑内的MGLUR5占用率。然后，将对每个受试者或患者以及与剂量峰相对应的一秒钟，将单一剂量的氨甲丁烷（AMT）（AMT）（AMT）（AMT）加以阻断NMDA-R并在突触裂口处提高谷氨酸水平[将获得18F] FPEB-PET。
  干预：药物：NMDA阻滞剂
• 实验：NMDA阻滞剂 + L-DOPA
  所有参与ARM 1的DOC患者将遵循ARM 1的相同方法：在休息时和NMDA-R阻滞后通过[18F] FPEB-PET进行l-DOPA介绍1的MGLUR5占用率，并在NMDA-R阻滞后进行AMT的测量。每次[18F] FPEB-PET收购。
  干预：药物：amantadine + l-dopa

• Fridman EA，Osborne JR，Mozley PD，Victor JD，Schiff ND。创伤性脑损伤后，最小意识的状态患者的突触前多巴胺不足。脑。 2019年7月1日； 142（7）：1887-1893。 doi：10.1093/脑/AWZ118。
• Fridman EA，Schiff ND。严重脑损伤后有意识状态的神经调节。 Curr Opin Neurobiol。 2014年12月； 29：172-7。 doi：10.1016/j.conb.2014.09.008。 Epub 2014年10月3日。评论。
• Fridman EA，Beattie BJ，Broft A，Laureys S，Schiff ND。区域大脑代谢模式证明了前前前脑介循环功能障碍在严重受伤的大脑中的作用。 Proc Natl Acad Sci US A. 2014年4月29日； 111（17）：6473-8。 doi：10.1073/pnas.1320969111。 EPUB 2014年4月14日。

患者受试者患有DOC

纳入标准：

• 年龄在18至75岁之间，包括。
• 意识障碍（营养状态，最低意识状态，最少有意识状态）的患者在严重的脑损伤后出现。
• 雄性或非怀孕的女性。
• 医学稳定。
• 获得法律授权代表的知情同意。

排除标准：

• 医疗不稳定。
• 中度至重度高血压或心律不齐的临床病史。
• 在研究前的24小时内，使用兴奋剂或多巴胺阻滞剂。
• 没有合法授权的代表（LAR）签署同意书。

正常志愿者

纳入标准：

• 年龄在18至75岁之间，包括。
• 缺乏心脏病，神经和/或精神病。
• 缺乏未知原因突然死亡的熟悉的先例。
• 雄性或非怀孕的女性。
• 知情同意书已签署。

排除标准：

- 在研究前的最后24小时内，咖啡因或酒精摄入量。