登记号	CTR20212032
相关登记号
药物名称	阿替利珠单抗注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	高危肌层浸润性膀胱癌
试验专业题目	一项在膀胱切除术后ctDNA 阳性高危肌层浸润性膀胱癌患者中比较阿替利珠单抗（抗PD-L1 抗体）与安慰剂作为辅助治疗的III 期、双盲、多中心、随机研究
试验通俗题目	BO42843阿替利珠单抗膀胱癌临床研究
试验方案编号	BO42843	方案最新版本号	2
版本日期:	2021-02-02	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	汤景阳	联系人座机	021-28946181	联系人手机号	18616505959
联系人Email	Daniel.tang.dt1@roche.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区龙东大道1100号11号楼3层	联系人邮编	201203

本研究将评价阿替利珠单抗与安慰剂相比，在膀胱切除术后循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性高危肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中的有效性、安全性和药代动力学。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 已签署知情同意书 2 签署知情同意书时年龄≥18 岁 3 有能力遵循研究方案 4 经组织学确认患有膀胱MIUC（亦称为TCC） 混合组织学癌症患者需要主要的组织学类型为移行细胞模式。 5 手术切除标本的病理检查中的TNM 分类（基于AJCC 癌症分期手册，第7 版；Edgeet al. 2010）： - 对于既往接受过NAC 治疗的患者：肿瘤分期为ypT2-4a 或ypN+和M0 - 对于既往未接受过NAC 的患者：肿瘤分期为pT3-4a 或pN+和M0 6 经膀胱MIUC 切除术 根治性膀胱切除术可以通过开放性、腹腔镜或机器人方法进行。膀胱切除术必须包括双侧淋巴结清扫术，其范围将由经治外科医生酌情决定，但最好至少近端从髂总动脉中段延伸至远端Cooper 韧带，外侧延伸至生殖股神经，向下延伸至闭孔神经。进行膀胱切除术的患者的尿流改道方法将由外科医生酌情决定并根据患者的选择。 手术边缘为阴性（即R0 切除）或远端输尿管或尿道边缘存在原位癌的患者将符合研究条件。 将排除R2 边缘为阳性（定义为在膀胱切除术标本周围的染色膀胱周脂肪边缘发现肿瘤）或R1 边缘为阳性（定义为在肿瘤边缘处发现显微镜下疾病的证据）的患者，远端输尿管或尿道边缘原位癌除外。 7 既往未接受过含铂NAC 治疗，拒绝或不适合含顺铂辅助化疗的患者 接受过至少三个周期的含铂治疗方案的患者将视为既往接受过NAC。 通过以下任一标准确定不适合顺铂治疗： - 肾功能损害（肾小球滤过率[GFR] 8 可获得适合（例如，足够质量和数量）用于测定ctDNA 状况和用于通过中心实验 室检测评估的探索性生物标志物研究的手术肿瘤标本允许提交至少16 块含有未染色新鲜切取的系列切片的玻片，这些切片源自FFPE 肿瘤块，并按照实验室手册所述制备和运输。去识别化生物标本相关病 理报告的副本必须与标本一起提交。对于基线时切片少于16 张的患者，经医学监查员批准后，仍可能符合研究条件。 9 在膀胱切除术后10 周内提交肿瘤组织标本，用于ctDNA 分析法开发 10 还必须提交手术后血液样本，用于鉴定肿瘤组织中的体细胞突变，并制备用于测定ctDNA 状态的血浆，以进行筛选 11 根据肿瘤组织标本和血液中匹配的正常DNA 开发了ctDNA 分析法。 12 根据IHC，肿瘤表达PD-L1，并且通过对代表性肿瘤组织标本进行的中心检测证明，已确诊为MIUC 根据肿瘤总含量和存活肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量。细针穿刺样本、刷涂样本、胸腔积液细胞沉淀样本、骨转移样本以及灌洗样本不可接受。首选手术切除的肿瘤组织。对于芯针活检标本，至少需提交三份标本供评估。根据肿瘤总含量和存活肿瘤含量，膀胱肿瘤组织应具有良好的质量，并且经当地病理审核确认，必须含有肿瘤的肌层浸润性组成部分（即T2 或以上）。细针穿刺样本、刷涂样本、胸腔积液细胞沉淀样本、骨转移样本以及灌洗样本不可接受。对于芯针活检标本，至少需提交三份标本供评估。在收到来自不同部位或不同时间的多份标本的情况下，原发性肿瘤的手术切除标本或淋巴结清扫术标本评分将用于主要和次要分析。 13 入组前不超过4 周的基线骨盆、腹部和胸部计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描为阴性，证实无残留疾病且无转移。 通过对影像数据进行独立中心放射学审查，确认无病状态。 需要进行上泌尿道成像，这可能包括以下一项或多项：静脉肾盂造影（IVP）、CT 尿路造影、肾脏超声检查加逆行性肾盂造影、输尿管镜检或MRI 尿路造影。 然而，如果腹部和骨盆成像涵盖了上泌尿道，则不需要通过这些方式之一进行单独的上泌尿道成像。成像必须在入组前不超过4 周完成。 14 应按照临床指征进行其他检查。 膀胱切除术后14 周内已从膀胱切除术中完全恢复并入组研究距手术时间必须至少6 周。 如果通过电子设备采集PRO 数据，则患者必须愿意并且能够使用该设备。 15 入组监测阶段的患者必须符合以下标准，才能随机分配至本研究的治疗阶段： 血浆样本评估为ctDNA 阳性，其定义为根据患者的个体化ctDNA mPCR 分析法，存在两个或以上突变。 随机分组前不超过4 周的基线骨盆、腹部和胸部CT 或MRI 扫描为阴性，证实无残留疾病且无转移。 通过对影像数据进行独立中心放射学审查，确认无病状态。 需要进行上泌尿道成像，这可能包括以下一项或多项：IVP、CT 尿路造影、肾脏超声检查加逆行性肾盂造影、输尿管镜检或MRI 尿路造影。然而，如果腹部和骨盆成像涵盖了上泌尿道，则不需要通过这些方式之一进行单独的上泌尿道成像。成像必须在入组前不超过4 周完成。 16 应按照临床指征进行其他检查。 ECOG 体能状态评分≤ 2 预期寿命≥ 12 周 满足下述实验室检查结果定义的足够血液学和末梢器官功能，这些检查结果需在研究治疗开始前14 天内提供： - 在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，ANC ≥ 1.5 × 109/L（1500/μL） - 白细胞计数> 2500/μL - 淋巴细胞计数≥ 0.3 × 109/L（（300/μL） - 不进行输血情况下，血小板计数≥ 100 × 109/L（100,000/μL） - 血红蛋白≥ 90 g/L（9 g/dL） - 为满足这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。 - AST、ALT 和ALP≤ 2.5 × 正常值上限（ULN） - 总胆红素≤ 1.5×ULN，但以下情况除外： - 已知患有Gilbert 病患者：总胆红素≤ 3 × ULN - 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 和aPTT ≤ 1.5 × ULN 或INR 17 对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献卵子，规定如下： 治疗期间和阿替利珠单抗末次给药后5 个月内，女性必须保持禁欲或采用年失败率
排除标准	1 处于妊娠期或哺乳期 2 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白存在严重过敏、速发过敏反应或其他超敏反应病史 3 已知对中国仓鼠卵巢细胞中产生的生物药品或阿替利珠单抗制剂中的任何成分过敏 4 自身免疫性疾病病史，包括但不限于肌无力' target='_blank'>重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等存在甲状腺机能减退病史且接受稳定剂量的甲状腺激素替代疗法的患者可入选研究。 正在接受稳定剂量的胰岛素治疗方案，血糖得到控制的I 型糖尿病患者有资格入选本研究。 5 存在特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎病史或筛选时胸部CT 扫描中发现活动性肺炎证据放射野中有放射性肺炎史（纤维化）的患者可入组研究。 6 血清白蛋白 7 HIV 检测结果呈阳性 8 活动性乙肝（HBV；慢性或急性；定义为筛选期乙肝表面抗原 [HBsAg] 检测结果呈阳性）或丙肝患者过去发生过HBV 感染或HBV 感染已痊愈的患者（定义为，存在乙型肝炎病毒核心抗体且不存在HBsAg）符合入选标准。在入组之前，应对该类患者进行HBV DNA 检测。 对于丙肝病毒（HCV）抗体阳性的患者，仅在HCV RNA 聚合酶链式反应呈阴性的情况下符合入选标准。 9 活动性结核病 10 重大心血管疾病，如纽约心脏病学会定义的心脏疾病（II 级或更高）、先前3 个月内发生的心肌梗死、不稳定型心律失常，或不稳定型心绞痛已知患有动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病、不符合上述标准的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、或左心室射血分数 11 既往接受过同种异体干细胞移植或实体器官移植 12 具有任何其他疾病、代谢障碍、体格检查结果或临床实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用试验用药品、或影响研究结果解读、或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症 13 癌症特定排除标准： 入组研究前3 周内接受任何已批准的抗癌治疗（包括化疗或激素疗法） 允许使用激素替代疗法或口服避孕药。 膀胱切除术后针对UC 的辅助化疗或放疗 在膀胱切除术接受过初始化放疗以保留膀胱的患者符合入选条件，且处理方式与既往接受过NAC 的患者相同。 在入组前28 天内或药物的5 个半衰期内（以时间较长者为准），接受了任何其他试验用药治疗或参与其他治疗目的的临床试验 研究入组前5 年内患有UC 以外的恶性肿瘤 在第1 周期第1 天前5 年内患有高风险UTUC（定义为肿瘤分期为ypT2-4a 或ypN+）的患者将不符合入选条件。 患有接受了根治性目的治疗的局部低风险前列腺癌（定义为≤ T2c 期，Gleason评分≤ 7，前列腺癌诊断时的前列腺特异性抗原（PSA）≤ 20 ng/mL[如果进行测定]），且未发生PSA 复发的患者符合入选条件。 未接受过治疗且接受主动监测的低风险前列腺癌（定义为T1/T2a 期，Gleason评分≤ 7 分且PSA ≤ 10 ng/mL）患者符合入选条件。 转移或死亡风险可忽略不计（例如，5 年转移或死亡风险 14 治疗阶段的其他排除标准 随机分配至治疗阶段前3 周内接受过任何已批准的抗癌治疗（包括化疗或激素疗法）允许使用激素替代疗法或口服避孕药。 膀胱切除术后针对UC 的辅助化疗或放疗 在膀胱切除术接受过初始化放疗以保留膀胱的患者符合入选条件，且处理方式与既往接受过NAC 的患者相同。 在随机分配至治疗阶段前28 天内或药物的5 个半衰期内（以时间较长者为准），接受了任何其他试验用药治疗或参与其他治疗目的的临床试验 第1 周期第1 天前4 周内发生重度感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或重度肺炎住院 - 第1 周期第1 天前2 周内出现感染体征或症状 第1 周期第1 天前2 周内接受过口服或IV 抗生素治疗 - 接受预防性抗生素治疗（例如，用于预防泌尿道感染或预防慢性阻塞性肺病加重）的患者符合入选标准。 第1 周期第1 天前28 天内接受过大型手术（诊断性手术除外），或预期将在研究期间接受大型手术 在开始研究治疗之前4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗末次给药后5 个月内需接种此类疫苗仅允许在流感季节接种流感疫苗（北半球：约10 月至次年5 月，南半球：约4 月至9 月）。患者必须同意不在随机分组前28 天内、治疗期间或和阿替利珠单抗末次给药（对于随机分配为接受阿替利珠单抗的患者）后5 个月内接受减毒活疫苗（如FluMist®）。 15 治疗阶段的其他药物治疗相关排除标准 既往接受过CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法，包括抗CD40、抗CTLA-4、抗PD-1 和抗PD-L1 治疗性抗体治疗 在第1 周期第1 天前6 周内或药物5 个半衰期内（以较短者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于IFN、IL-2） 第1 周期第1 天前2 周内接受过全身性皮质类固醇或其他全身免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子制剂），或者预计在试验期间需要使用全身免疫抑制药物 接受过短期、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，单次给药地塞米松治疗恶心、多次给药治疗造影剂过敏）的患者可以入组本研究。 允许使用吸入性或低剂量（例如≤ 10 mg/天泼尼松）皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘、以及使用盐皮质激素（如使用氟氢可的松治疗肾上腺功能不全）和低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺皮质功能减退的患者。 处于妊娠期或哺乳期，或打算在研究治疗期间或研究治疗末次给药后5 个月内怀孕在开始研究治疗前14 天内，具有生育能力的女性的血清妊娠试验结果必须呈阴性。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗注射液 英文通用名:Atezolizumab 商品名称:泰圣奇 剂型:注射剂 规格:840mg/14ml 用法用量:以固定剂量 1680 mg Q4W（在每个周期的第 1 天给予 1680 mg，28天为一个周期）给药 用药时程:每4周用药1次为一个周期,12个周期或最长 1 年（以先发生者为准）
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗安慰剂 英文通用名:Atezolizumab Placebo 商品名称:无 剂型:注射剂 规格:840mg/14ml 用法用量:安慰剂成分：蔗糖和聚山梨酯20的醋酸组氨酸缓冲液 用法：以固定剂量 1680 mg Q4W（在每个周期的第 1 天给予 1680 mg，28天为一个周期）给药 用药时程:每4周用药1次为一个周期,12个周期或最长 1 年（以先发生者为准）

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 膀胱切除术后20周内ctDNA阳性患者（主要分析人群）中由独立审查机构评估的无病生存期，定义为下列任何事件：-尿路上皮癌局部（盆腔）复发-UC尿路复发-UC远处转移-任何原因导致的死亡 随机分组到首次发生DFS事件的时间（最长约73个月） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 膀胱切除术后20周内ctDNA阳性患者（主要分析人群）中的总生存期（OS） 随机分组至任何原因导致死亡之间的时间（最长约73个月） 有效性指标 2 所有随机分组患者中IRF评估的DFS 主要分析人群中研究者评估的DFS 随机分组到首次发生DFS事件的时间（最长约73个月） 有效性指标 3 所有随机分组患者中研究者评估的DFS 随机分组到首次发生DFS事件的时间（最长约73个月） 有效性指标 4 主要分析人群中由研究者评估的疾病特定生存期 根据研究者对死亡原因的评估，从随机分组到因UC死亡的时间（最长约73个月） 有效性指标 5 主要分析人群中由研究者评估的无远处转移生存期 随机分组到诊断为远处（即非局部区域性）转移或因任何原因死亡的时间（最长约73个月） 有效性指标 6 主要分析人群和所有随机化人群中至功能和生活质量（QoL）恶化时间 从随机分组到患者的（EORTC）、（QLQ-C30）躯体功能量表、角色功能量表和总体健康状况（GHS）/QoL量表评分分别首次相对于基线降低≥ 10分之日的时间（最长约73个月） 有效性指标 7 主要分析人群中的ctDNA清除率，其定义为基线时ctDNA为阳性且第3周期第1天或第5周期第1天ctDNA为阴性的患者比例 基线、第3周期第1天、第5周期第1天（每个周期为28天） 有效性指标 8 不良事件的发生率和严重程度 基线至最长约73个月 安全性指标 9 特定时间点阿替利珠单抗的血清浓度 首次输注至最长约73个月 有效性指标+安全性指标 10 研究期间阿替利珠单抗的抗药抗体（ADA）发生率 基线至最长约73个月 有效性指标+安全性指标 11 基线时阿替利珠单抗ADA患病率 基线 有效性指标+安全性指标

有 有

1	姓名	叶定伟	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64438640	Email	dwyeli@163.com	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	叶定伟	中国	上海市	上海市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈辉	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	北京大学第一医院	何志嵩	中国	北京市	北京市
4	厦门大学附属第一医院	邢金春	中国	福建省	厦门市
5	重庆市肿瘤医院	罗宏	中国	重庆市	重庆市
6	首都医科大学附属友谊医院	田野	中国	北京市	北京市
7	复旦大学附属华山医院	姜昊文	中国	上海市	上海市
8	吉林大学附属第一医院	王春喜	中国	吉林省	长春市
9	江苏省人民医院	吕强	中国	江苏省	南京市
10	天津市肿瘤医院	陈旭升	中国	天津市	天津市
11	广州医科大学附属第一医院	刘永达	中国	广东省	广州市
12	江苏省肿瘤医院	邹青	中国	江苏省	南京市
13	湖南省肿瘤医院	韩惟青	中国	湖南省	长沙市
14	福建医科大学附属协和医院	郑松	中国	福建省	福州市
15	福建医科大学附属第一医院	薛学义	中国	福建省	福州市
16	复旦大学附属中山医院	郭剑明	中国	上海市	上海市
17	辽宁省肿瘤医院	付成	中国	辽宁省	沈阳市
18	南京大学医学院附属鼓楼医院	郭宏骞	中国	江苏省	南京市
19	新疆医科大学附属肿瘤医院	陈鹏	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
20	Centro Medico Austral	GuillermoStreich	阿根廷	Buenos Aires	Buenos Aires
21	CEMIC; ONCOLOGIA CLINICACA	FernandoGalanternik	阿根廷	Buenos Aires	Buenos Aires
22	Instituto Alexander Fleming	MartinAngel	阿根廷	Buenos Aires	Buenos Aires
23	AZ KLINA	WimDemey	葡萄牙	Roeselare	Roeselare
24	UZ Gent	SylvieRottey	葡萄牙	Brasschaat	Brasschaat
25	AZ Delta (Campus Rumbeke)	FilipVan Aelst	葡萄牙	Gent	Gent
26	Centro de Pesquisas Oncologicas - CEPON	FabricioGrando	巴西	SC	Florianopolis
27	CETUS Hospital Dia Oncologia	BrunoAragao	巴西	MG	Belo Horizonte
28	Clinica Viver	LuisAntunes	巴西	RS	Santa Maria
29	CRIO - CENTRO REGIONAL INTEGRADO DE ONCOLOGIA	HerbertPalmeira	巴西	CE	Fortaleza
30	Hospital Alemao Oswaldo Cruz; Pesquisa Clinica	ArielKann	巴西	SP	Sao Paulo
31	Hospital Amaral Carvalho	PatriciaBeato	巴西	SP	Jau
32	Hospital Beneficência Portuguesa	FabioSchutz	巴西	SP	Sao Paulo
33	Hospital Erasto Gaertner	MuriloDe Almeida Luz	巴西	PR	Curitiba
34	Hospital Moinhos de Vento	PedroVelho	巴西	RS	Porto Alegre
35	Hospital Nossa Senhora da Conceicao	Juliana deMenezes	巴西	RS	Porto Alegre
36	Hospital Sao Lucas - PUCRS	AndreFay	巴西	RS	Porto Alegre
37	Instituto do Cancer do Estado de Sao Paulo - ICESP	Jose MauricioMota	巴西	SP	SAO PAULO
38	ONCOCENTRO SERVIOS MEDICOS E HOSPITALARES LTDA	Karineda Trindade	巴西	CE	Fortaleza
39	X Fundao Pio XII Hospital de Cancer de Barretos	JoaoNeif	巴西	SP	Barretos

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-04-22

进行中 （尚未招募）

目标入组人数	国内: 75 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息