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出境医 / 临床实验 / 恩沃利单抗（KN035）联合仑伐替尼治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签、Ib/II期临床研究

恩沃利单抗（KN035）联合仑伐替尼治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签、Ib/II期临床研究

登记号 CTR20212002 试验状态 进行中
申请人联系人 于玲 首次公示信息日期 2021-08-18
申请人名称 四川思路康瑞药业有限公司/ 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20212002
相关登记号
药物名称 恩沃利单抗注射液
药物类型 生物制品
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 实体瘤，非小细胞肺癌，肝癌，肾癌
试验专业题目 恩沃利单抗（KN035）联合仑伐替尼治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签、Ib/II期临床研究
试验通俗题目 恩沃利单抗（KN035）联合仑伐替尼治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签、Ib/II期临床研究
试验方案编号 KN035-CN-010 方案最新版本号 V2.0
版本日期: 2021-04-22 方案是否为联合用药 是
二、申请人信息
申请人名称
1
2
联系人姓名 于玲 联系人座机 010-67888635 联系人手机号 15901481954
联系人Email ling.yu@3d-medicines.com 联系人邮政地址 北京市-北京市-亦庄经济开发区荣华中路22号亦城财富中心B座1201 联系人邮编 100176
三、临床试验信息
1、试验目的
Ib 期：评估恩沃利单抗联合仑伐替尼治疗晚期实体瘤的安全性和耐受性，确定II期临床推荐剂量（RP2D）;II期：评估恩沃利单抗联合仑伐替尼治疗经PD-(L)1抑制剂治疗耐药的晚期NSCLC、RCC和HCC的客观缓解率（ORR）;评估恩沃利单抗联合仑伐替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期RCC的ORR;
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 其它 其他说明:包括Ib期和II期 设计类型 单臂试验
随机化 非随机化 盲法 开放 试验范围 国内试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 年龄≥18岁，男女均可；
2 Ib期：必须经病理组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤（排除肝细胞癌和甲状腺癌），经标准治疗后疾病进展或不耐受或无有效治疗手段。 II期，队列1：经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性NSCLC（驱动基因阳性需排除）、RCC（透明细胞型，或伴有肉瘤样分化）、HCC（BCLC分期B或C期，Child-Pugh A级）；既往经PD-(L)1抑制剂治疗后耐药；既往系统治疗线数≤2。 II期，队列2：无法切除的局部晚期或转移性或复发性RCC（透明细胞型，或伴有肉瘤样分化）；既往未接受过针对晚期疾病的系统治疗。
3 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶;
4 必须提供经福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的存档或新鲜活检局部晚期/转移性疾病的肿瘤组织样本或组织切片，如果无法进行活检，允许提供接受辅助/新辅助化疗前获得的样本；
5 Ib期和II期队列1：ECOG体力状态评分为0或1分；II期队列2：Karnofsky体力状态（KPS）评估≥70；
6 预期生存≥12周;
7 有充分的器官和骨髓功能（首次研究药物治疗前14天内没有给予造血生长因子、输血或血小板治疗）;
8 对本研究充分了解并自愿签署知情同意书。
排除标准
1 在首次研究药物治疗前 4 周内接受过抗体类药物治疗或2周内接受过化疗（除外丝裂霉素和亚硝基脲）或小分子靶向治疗或姑息性放疗等；
2 首次研究药物治疗前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至CTCAE v5.0≤1级的毒性，除外脱发或研究者评估为无临床意义的实验室检查异常值；
3 患有高血压且降压药物治疗血压未获满意控制者（定义为：收缩压＞150 mmHg，或舒张压＞90 mmHg），既往出现过高血压危象或高血压脑病者；
4 首次研究药物治疗前28天内接受过重大外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者筛选时仍存在未愈合的伤口、溃疡或骨折；
5 Ib/II期：既往接受过仑伐替尼药物治疗或参加过仑伐替尼仿制药临床试验的受试者 II期队列2需排除以下情况： 1) 既往接受过PD-(L)1，PD-L2，CTLA4抑制剂或其它特定靶向T细胞共刺激通道或免疫检查点通道的药物治疗抑制剂治疗，或参加过国内外均未上市PD-(L)1抑制剂临床试验的受试者； 2) 既往接受过靶向VEGF通路药物治疗的受试者；
6 II期队列1：既往出现过对PD-(L)1抑制剂治疗不耐受，即满足以下任一条件： ①≥3级免疫相关不良反应（irAEs）（除外可通过激素替代治疗控制的内分泌毒性）； ②≥2级免疫相关心肌炎； ③任何级别的导致永久停药的免疫相关性不良事件；
7 既往有严重消化系统疾病会影响仑伐替尼/舒尼替尼口服吸收的情况，首次用药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史、消化性溃疡病史、完全肠梗阻或需要肠外营养的不完全肠梗阻;
8 有无法控制的或重要的心脑血管疾病，具体详见方案;
9 活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病（只需要生理性激素替代治疗的患者可以入组）;
10 首次研究药物治疗前14天内使用过或需要进行>10 mg/天的泼尼松或等效剂量的系统性皮质类固醇治疗者;
11 首次研究药物治疗前28天内或计划在研究期间接受减毒活疫苗。允许接种不含有活疫苗的季节性流感疫苗或Covid-19疫苗;
12 已知或可疑有间质性肺炎的受试者；放射性肺炎或其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病;
13 在筛选时需要使用全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的活动性感染，包括活动性结核;
14 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）者;
15 活动性乙型肝炎（HBsAg阳性，且HBV-DNA≥104 拷贝数/mL）或丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA定量检测结果大于检测的下限）；
16 首次研究药物治疗前6个月内有严重消化道出血或活动性咯血或其他严重出血病史；
17 伴有无法控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（≥1次/月）；经过引流后症状稳定的受试者可以考虑入组；
18 已知的活动性/症状性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎；对于既往接受过治疗的脑转移受试者需要根据方案规定判断是否可以入组;
19 5年内患有其它原发性恶性肿瘤，根治术后完全缓解且在研究期间不需要其他治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表膀胱癌或宫颈/乳腺等其他原位癌可以考虑入组；
20 对任一研究药物成分或任何已知辅料存在禁忌证或超敏反应病史；
21 妊娠或哺乳期女性，育龄妇女受试者或伴侣为育龄妇女的男性受试者不同意在研究期间和末次研究药物治疗后6个月内采用高效方法避孕者；
22 研究者评估存在其他可能干扰受试者参与研究程序或不符合受试者参加研究最大获益或影响研究结果的情形：如精神病、吸毒或药物滥用等病史，具有临床意义的任何其它疾病或状况，存在异体器官移植史和异体造血干细胞移植史等。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:恩沃利单抗注射液
英文通用名:Envafolimab Injection
商品名称:NA 		剂型:注射剂
规格:200mg/1.0ml/瓶
用法用量:400 mg Q4W，皮下注射
用药时程:每 28 天为一个治疗周期，连续治疗直至疾病进展、死亡、毒性不可耐受或撤回知情同意（以先发生者为准）
2 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊
英文通用名:Lenvatinib Mesilate Capsules
商品名称:NA 		剂型:胶囊
规格:4 mg / 粒
用法用量:NSCLC和RCC受试者给药方案同Ib期确定的RP2D，QD 口服； HCC受试者仑伐替尼8/12 mg QD 口服（体重＜60 kg/≥60 kg）。
用药时程:每 28 天为一个治疗周期，连续治疗直至疾病进展、死亡、毒性不可耐受或撤回知情同意（以先发生者为准）
对照药
序号 名称 用法
1 中文通用名:苹果酸舒尼替尼胶囊
英文通用名:Sunitinib Malate Capsules
商品名称:索坦 		剂型:胶囊
规格:12.5mg/粒
用法用量:50 mg QD（4粒），口服给药
用药时程:持续4周，然后停药2周（4/2给药方案），每42天为一个治疗周期，连续治疗直至疾病进展、死亡、毒性不可耐受或撤回知情同意（以先发生者为准）
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 Ib期：首个治疗周期内（28天）剂量限制性毒性（DLT）发生的频率，RP2D。 II期：ORR。 Ib期：首个周期 II期：整个研究 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 Ib期：ORR、DoR。 II期：DoR、DCR、TTR、PFS；OS； 安全性指标：不良事件的发生率及严重程度（按照CTCAE v5.0标准判断）、各项生命体征和实验室指标的变化。 整个研究 有效性指标+安全性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 刘天舒 学位 博士 职称 主任医师
电话 021-64041990 Email liu.tianshu@zs-hospital.sh.cn 邮政地址 上海市-上海市-枫林路180号复旦大学附属中山医院
邮编 200032 单位名称 复旦大学附属中山医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 复旦大学附属中山医院 刘天舒 中国 上海市 上海市
五、伦理委员会信息
序号 名称 审查结论 批准日期/备案日期
1 复旦大学附属中山医院医学伦理委员会 同意 2021-06-29
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
目标入组人数 国内: 170 ；
已入组人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
第一例受试者入组日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
七、临床试验结果摘要
序号 版本号 版本日期
暂未填写此信息
登记号 CTR20212002 试验状态 进行中
申请人联系人 于玲 首次公示信息日期 2021-08-18
申请人名称 四川思路康瑞药业有限公司/ 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20212002
相关登记号
药物名称 恩沃利单抗注射液
药物类型 生物制品
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 实体瘤，非小细胞肺癌，肝癌，肾癌
试验专业题目 恩沃利单抗（KN035）联合仑伐替尼治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签、Ib/II期临床研究
试验通俗题目 恩沃利单抗（KN035）联合仑伐替尼治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签、Ib/II期临床研究
试验方案编号 KN035-CN-010 方案最新版本号 V2.0
版本日期: 2021-04-22 方案是否为联合用药 是
二、申请人信息
申请人名称
1
2
联系人姓名 于玲 联系人座机 010-67888635 联系人手机号 15901481954
联系人Email ling.yu@3d-medicines.com 联系人邮政地址 北京市-北京市-亦庄经济开发区荣华中路22号亦城财富中心B座1201 联系人邮编 100176
三、临床试验信息
1、试验目的
Ib 期：评估恩沃利单抗联合仑伐替尼治疗晚期实体瘤的安全性和耐受性，确定II期临床推荐剂量（RP2D）;II期：评估恩沃利单抗联合仑伐替尼治疗经PD-(L)1抑制剂治疗耐药的晚期NSCLC、RCC和HCC的客观缓解率（ORR）;评估恩沃利单抗联合仑伐替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期RCC的ORR;
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 其它 其他说明:包括Ib期和II期 设计类型 单臂试验
随机化 非随机化 盲法 开放 试验范围 国内试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 年龄≥18岁，男女均可；
2 Ib期：必须经病理组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤（排除肝细胞癌和甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌），经标准治疗后疾病进展或不耐受或无有效治疗手段。 II期，队列1：经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性NSCLC（驱动基因阳性需排除）、RCC（透明细胞型，或伴有肉瘤样分化）、HCC（BCLC分期B或C期，Child-Pugh A级）；既往经PD-(L)1抑制剂治疗后耐药；既往系统治疗线数≤2。 II期，队列2：无法切除的局部晚期或转移性或复发性RCC（透明细胞型，或伴有肉瘤样分化）；既往未接受过针对晚期疾病的系统治疗。
3 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶;
4 必须提供经福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的存档或新鲜活检局部晚期/转移性疾病的肿瘤组织样本或组织切片，如果无法进行活检，允许提供接受辅助/新辅助化疗前获得的样本；
5 Ib期和II期队列1：ECOG体力状态评分为0或1分；II期队列2：Karnofsky体力状态（KPS）评估≥70；
6 预期生存≥12周;
7 有充分的器官和骨髓功能（首次研究药物治疗前14天内没有给予造血生长因子、输血或血小板治疗）;
8 对本研究充分了解并自愿签署知情同意书。
排除标准
1 在首次研究药物治疗前 4 周内接受过抗体类药物治疗或2周内接受过化疗（除外丝裂霉素和亚硝基脲）或小分子靶向治疗或姑息性放疗等；
2 首次研究药物治疗前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至CTCAE v5.0≤1级的毒性，除外脱发或研究者评估为无临床意义的实验室检查异常值；
3 患有高血压且降压药物治疗血压未获满意控制者（定义为：收缩压＞150 mmHg，或舒张压＞90 mmHg），既往出现过高血压危象或高血压脑病者；
4 首次研究药物治疗前28天内接受过重大外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者筛选时仍存在未愈合的伤口、溃疡或骨折；
5 Ib/II期：既往接受过仑伐替尼药物治疗或参加过仑伐替尼仿制药临床试验的受试者 II期队列2需排除以下情况： 1) 既往接受过PD-(L)1，PD-L2，CTLA4抑制剂或其它特定靶向T细胞共刺激通道或免疫检查点通道的药物治疗抑制剂治疗，或参加过国内外均未上市PD-(L)1抑制剂临床试验的受试者； 2) 既往接受过靶向VEGF通路药物治疗的受试者；
6 II期队列1：既往出现过对PD-(L)1抑制剂治疗不耐受，即满足以下任一条件： ①≥3级免疫相关不良反应（irAEs）（除外可通过激素替代治疗控制的内分泌毒性）； ②≥2级免疫相关心肌炎； ③任何级别的导致永久停药的免疫相关性不良事件；
7 既往有严重消化系统疾病会影响仑伐替尼/舒尼替尼口服吸收的情况，首次用药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史、消化性溃疡病史、完全肠梗阻或需要肠外营养的不完全肠梗阻;
8 有无法控制的或重要的心脑血管疾病，具体详见方案;
9 活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病（只需要生理性激素替代治疗的患者可以入组）;
10 首次研究药物治疗前14天内使用过或需要进行>10 mg/天的泼尼松或等效剂量的系统性皮质类固醇治疗者;
11 首次研究药物治疗前28天内或计划在研究期间接受减毒活疫苗。允许接种不含有活疫苗的季节性流感疫苗或Covid-19疫苗;
12 已知或可疑有间质性肺炎的受试者；放射性肺炎或其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病;
13 在筛选时需要使用全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的活动性感染，包括活动性结核;
14 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）者;
15 活动性乙型肝炎（HBsAg阳性，且HBV-DNA≥104 拷贝数/mL）或丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA定量检测结果大于检测的下限）；
16 首次研究药物治疗前6个月内有严重消化道出血或活动性咯血或其他严重出血病史；
17 伴有无法控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（≥1次/月）；经过引流后症状稳定的受试者可以考虑入组；
18 已知的活动性/症状性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎；对于既往接受过治疗的脑转移受试者需要根据方案规定判断是否可以入组;
19 5年内患有其它原发性恶性肿瘤，根治术后完全缓解且在研究期间不需要其他治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表膀胱癌或宫颈/乳腺等其他原位癌可以考虑入组；
20 对任一研究药物成分或任何已知辅料存在禁忌证或超敏反应病史；
21 妊娠或哺乳期女性，育龄妇女受试者或伴侣为育龄妇女的男性受试者不同意在研究期间和末次研究药物治疗后6个月内采用高效方法避孕者；
22 研究者评估存在其他可能干扰受试者参与研究程序或不符合受试者参加研究最大获益或影响研究结果的情形：如精神病、吸毒或药物滥用等病史，具有临床意义的任何其它疾病或状况，存在异体器官移植史和异体造血干细胞移植史等。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:恩沃利单抗注射液
英文通用名:Envafolimab Injection
商品名称:NA 		剂型:注射剂
规格:200mg/1.0ml/瓶
用法用量:400 mg Q4W，皮下注射
用药时程:每 28 天为一个治疗周期，连续治疗直至疾病进展、死亡、毒性不可耐受或撤回知情同意（以先发生者为准）
2 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊
英文通用名:Lenvatinib Mesilate Capsules
商品名称:NA 		剂型:胶囊
规格:4 mg / 粒
用法用量:NSCLC和RCC受试者给药方案同Ib期确定的RP2D，QD 口服； HCC受试者仑伐替尼8/12 mg QD 口服（体重＜60 kg/≥60 kg）。
用药时程:每 28 天为一个治疗周期，连续治疗直至疾病进展、死亡、毒性不可耐受或撤回知情同意（以先发生者为准）
对照药
序号 名称 用法
1 中文通用名:苹果酸舒尼替尼胶囊
英文通用名:Sunitinib Malate Capsules
商品名称:索坦 		剂型:胶囊
规格:12.5mg/粒
用法用量:50 mg QD（4粒），口服给药
用药时程:持续4周，然后停药2周（4/2给药方案），每42天为一个治疗周期，连续治疗直至疾病进展、死亡、毒性不可耐受或撤回知情同意（以先发生者为准）
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 Ib期：首个治疗周期内（28天）剂量限制性毒性（DLT）发生的频率，RP2D。 II期：ORR。 Ib期：首个周期 II期：整个研究 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 Ib期：ORR、DoR。 II期：DoR、DCR、TTR、PFS；OS； 安全性指标：不良事件的发生率及严重程度（按照CTCAE v5.0标准判断）、各项生命体征和实验室指标的变化。 整个研究 有效性指标+安全性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 刘天舒 学位 博士 职称 主任医师
电话 021-64041990 Email liu.tianshu@zs-hospital.sh.cn 邮政地址 上海市-上海市-枫林路180号复旦大学附属中山医院
邮编 200032 单位名称 复旦大学附属中山医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 复旦大学附属中山医院 刘天舒 中国 上海市 上海市
五、伦理委员会信息
序号 名称 审查结论 批准日期/备案日期
1 复旦大学附属中山医院医学伦理委员会 同意 2021-06-29
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
目标入组人数 国内: 170 ；
已入组人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
第一例受试者入组日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
七、临床试验结果摘要
序号 版本号 版本日期
暂未填写此信息

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