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出境医 / 临床实验 / MRX2843片在复发/难治性急性髓系白血病患者中的I/II期临床研究

MRX2843片在复发/难治性急性髓系白血病患者中的I/II期临床研究

登记号 CTR20211516 试验状态 进行中
申请人联系人 兰宏 首次公示信息日期 2021-07-01
申请人名称 贝达药业股份有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20211516
相关登记号 CTR20201270
药物名称 MRX2843片
药物类型 化学药物
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 复发/难治性急性髓系白血病
试验专业题目 评价MRX2843片在复发/难治性急性髓系白血病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的I/II期临床研究
试验通俗题目 MRX2843片在复发/难治性急性髓系白血病患者中的I/II期临床研究
试验方案编号 BTP-66M12 方案最新版本号 V1.1
版本日期: 2021-05-28 方案是否为联合用药 否
二、申请人信息
申请人名称
1
联系人姓名 兰宏 联系人座机 010-67869692 联系人手机号
联系人Email hong.lan@bettapharma.com 联系人邮政地址 北京市-北京市-北京亦庄经济技术开发区地盛北街1号北工大软件园29号楼 联系人邮编 100176
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：1)评估MRX2843片在复发/难治性急性髓系白血病患者中的安全性和耐受性； 2)探索最大耐受剂量（MTD）和Ⅱ期推荐剂量（RP2D），初步制定合理的给药方案；次要目的：1)评价MRX2843片在复发/难治性急性髓系白血病患者中的药代动力学特征；2)初步评估MRX2843片在携带FLT3基因突变的复发/难治性急性髓系白血病患者中的疗效；评价骨髓或血液样本中生物标志物（FLT3基因突变）与MRX2843片疗效的关系。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 I期 设计类型 单臂试验
随机化 非随机化 盲法 开放 试验范围 国内试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 年龄≥18周岁，性别不限；
2 预期生存期≥12周；
3 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-2分；
4 治疗机构对受试者进行病理学审查，其诊断结果符合世界卫生组织分类中的原发性急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）继发性AML；
5 确诊的急性髓系白血病的复发/难治患者，符合以下任一条件：i.完全缓解后，周边血重新出现白血病细胞、或骨髓幼稚细胞占骨髓细胞之比率> 5%、或骨髓外出现白血病细胞浸润；ii. 经标准方案（包含阿糖胞苷及一种蒽环类或蒽醌类药物）诱导两个疗程后未获完全缓解的难治性AML患者；
6 剂量递增阶段，无需检测FLT3突变状态；扩大入组和II期研究阶段，接受既往6个月内的FLT3突变状态检测结果；若无，则需由中心实验室或研究中心检测确认受试者骨髓或全血FLT3突变状态。检测结果显示受试者有以下任何FLT3突变类型，则可以入组：FLT3内部串联重复（ITD）、FLT3酪氨酸激酶域（TKD）；
7 实验室检查必须满足以下标准：血常规：正常情况下，白细胞计数（WBC）≤20×109/L；或者患者在使用羟基脲或阿糖胞苷前白细胞计数（WBC）＞20×109/L，使用一段时间并停药3天后，检测白细胞计数（WBC）≤20×109/L； 凝血功能：凝血酶原时间国际标准化比值且部分凝血活酶时间≤1.5倍正常值上限（ULN）；肝脏：若无明确的肝转移，血清总胆红素≤1.5 ULN，门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶(ALT) ≤2.5 ULN；若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤ 3.0 ULN；肾脏：血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；
8 眼部视网膜检查正常或异常无临床意义；
9 既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至NCI CTCAE版本5.0≤1级（脱发、血液学或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）；
10 对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清妊娠试验必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者均应在整个治疗期间及治疗结束后3个月内采取医学认可的避孕措施；
11 受试者须愿意提供治疗前已有的有效诊断证据或接受骨髓检查，和治疗后接受骨髓检查；
12 自愿入组并且签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。
排除标准
1 既往接受过靶向MerTK和/或FLT3的药物治疗，如Gilteritinib和Quizartinib（除了一线治疗方案中作为诱导、巩固和/或维持治疗的索拉菲尼和米哚妥林，以及FLT3 ITD受试者接受Quizartinib后，继发FLT3 ITD D835Y突变除外）；
2 早幼粒白血病患者；
3 过去5年内曾患有其他恶性肿瘤，但经过根治性治疗的基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；
4 肿瘤累及中枢神经系统和/或累及睾丸；
5 既往接受过骨髓抑制性化疗（除阿糖胞苷和羟基脲外）、小分子药物治疗的，其终止治疗时间距离首次用药少于4周或5个半衰期内（取时间长者）；既往接受过生物治疗和/或免疫治疗（如PD-1单抗、CD47单抗等药物），其终止治疗时间距离首次用药少于8周或5个半衰期内（取时间长者）；
6 首次用药前1周内接受中草药抗肿瘤治疗的患者；
7 首次用药前4周内进行过大手术（不包括穿刺活检）或严重外伤的患者；或需要在试验期间接受择期手术；
8 首次用药前4周内进行过放疗；
9 首次用药前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）；
10 用药前2个月内接受过造血干细胞移植；
11 受试者具有活动性的且具有临床意义的GVHD并且需要治疗；
12 造血干细胞移植相关的≥2级的持续的非血液学毒性；
13 首次用药前6个月内发生动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；
14 已知存在的家族性和/或获得性血栓倾向，如存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向；
15 重要器官有出血倾向或活动性出血者；
16 任何严重的和/或未能控制的系统性疾病（包括活动期的≥CTCAE 2级的临床严重感染，药物无法控制的高血压，糖尿病，不稳定心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，严重的肝肾或代谢性疾病，如肝硬化、肾衰竭和尿毒症等）；
17 符合下列任一心脏标准：无法解释或心血管原因导致的先兆晕厥或晕厥、室性心动过速、心室纤颤或心脏骤停。校正QT间期延长【在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（男性QTcF>450 msec或女性QTcF>470 msec）】。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250 msec，心脏彩超提示LVEF＜50%；
18 乙型病毒性肝炎（HBV）活动期（允许抗病毒治疗后或初始HBV-DNA拷贝数在1×102 IU/mL以内的、疾病稳定至少4周的患者入组），丙型病毒性肝炎（HCV），人类免疫缺陷病毒（HIV）及活动性梅毒感染者；
19 具有已知或疑似视网膜色素变性病史或家族史；
20 无法口服吞咽药物，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况；
21 1型糖尿病病史；
22 妊娠或哺乳期妇女；
23 任何不稳定的或可能危及患者安全性及其对研究的依从性的状况；
24 已知酒精依赖或药物依赖；
25 研究者认为不适合参加本临床研究。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:MRX2843片
英文通用名:MRX2843
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:10 mg
用法用量:空腹口服，一天一次，每次120 mg（10 mg*2片+100 mg）
用药时程:一个周期为21天。用药周期根据方案规定具体决策（如发生疾病进展或不可接受的毒性等可停止研究治疗）
2 中文通用名:MRX2843片
英文通用名:MRX2843
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:40 mg
用法用量:空腹口服，一天一次，每次80 mg（40 mg*2片）
用药时程:一个周期为21天。用药周期根据方案规定具体决策（如发生疾病进展或不可接受的毒性等可停止研究治疗）
3 中文通用名:MRX2843片
英文通用名:MRX2843
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:100 mg
用法用量:空腹口服，一天一次，每次180 mg（100mg*1片+40mg*2片）
用药时程:一个周期为21天。用药周期根据方案规定具体决策（如发生疾病进展或不可接受的毒性等可停止研究治疗）
对照药
序号 名称 用法
暂未填写此信息
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 安全性：最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLTs）、不良事件（AEs）、生命体征、实验室检查、ECOG体能评分和体格检查。 患者入组至试验结束，约18-24个月 安全性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 疗效：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。 患者入组至试验结束，约18-24个月 有效性指标
2 最大血浆浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、消除半衰期（t1/2）、血药浓度-时间线下面积（AUC0-t）、表观集体总清除率（CL/F）、表观分布容积（Vz/F）等药代动力学指标。 患者入组至试验结束，约18-24个月 有效性指标+安全性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 李军民 学位 医学博士 职称 主任医师
电话 13817712211 Email Rjlijunmin@163.com 邮政地址 上海市-上海市-瑞金二路197号
邮编 200025 单位名称 上海交通大学医学院附属瑞金医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 上海交通大学医学院附属瑞金医院 李军民 中国 上海市 上海市
2 上海交通大学医学院附属同仁医院 刘立根 中国 上海市 上海市
五、伦理委员会信息
序号 名称 审查结论 批准日期/备案日期
1 上海交通大学医学院附属瑞金医院临床试验伦理委员会 同意 2021-06-15
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
目标入组人数 国内: 104 ；
已入组人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
第一例受试者入组日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
七、临床试验结果摘要
序号 版本号 版本日期
暂未填写此信息
登记号 CTR20211516 试验状态 进行中
申请人联系人 兰宏 首次公示信息日期 2021-07-01
申请人名称 贝达药业股份有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20211516
相关登记号 CTR20201270
药物名称 MRX2843片
药物类型 化学药物
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 复发/难治性急性髓系白血病
试验专业题目 评价MRX2843片在复发/难治性急性髓系白血病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的I/II期临床研究
试验通俗题目 MRX2843片在复发/难治性急性髓系白血病患者中的I/II期临床研究
试验方案编号 BTP-66M12 方案最新版本号 V1.1
版本日期: 2021-05-28 方案是否为联合用药 否
二、申请人信息
申请人名称
1
联系人姓名 兰宏 联系人座机 010-67869692 联系人手机号
联系人Email hong.lan@bettapharma.com 联系人邮政地址 北京市-北京市-北京亦庄经济技术开发区地盛北街1号北工大软件园29号楼 联系人邮编 100176
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：1)评估MRX2843片在复发/难治性急性髓系白血病患者中的安全性和耐受性； 2)探索最大耐受剂量（MTD）和Ⅱ期推荐剂量（RP2D），初步制定合理的给药方案；次要目的：1)评价MRX2843片在复发/难治性急性髓系白血病患者中的药代动力学特征；2)初步评估MRX2843片在携带FLT3基因突变的复发/难治性急性髓系白血病患者中的疗效；评价骨髓或血液样本中生物标志物（FLT3基因突变）与MRX2843片疗效的关系。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 I期 设计类型 单臂试验
随机化 非随机化 盲法 开放 试验范围 国内试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 年龄≥18周岁，性别不限；
2 预期生存期≥12周；
3 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-2分；
4 治疗机构对受试者进行病理学审查，其诊断结果符合世界卫生组织分类中的原发性急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）继发性AML；
5 确诊的急性髓系白血病的复发/难治患者，符合以下任一条件：i.完全缓解后，周边血重新出现白血病细胞、或骨髓幼稚细胞占骨髓细胞之比率> 5%、或骨髓外出现白血病细胞浸润；ii. 经标准方案（包含阿糖胞苷及一种蒽环类或蒽醌类药物）诱导两个疗程后未获完全缓解的难治性AML患者；
6 剂量递增阶段，无需检测FLT3突变状态；扩大入组和II期研究阶段，接受既往6个月内的FLT3突变状态检测结果；若无，则需由中心实验室或研究中心检测确认受试者骨髓或全血FLT3突变状态。检测结果显示受试者有以下任何FLT3突变类型，则可以入组：FLT3内部串联重复（ITD）、FLT3酪氨酸激酶域（TKD）；
7 实验室检查必须满足以下标准：血常规：正常情况下，白细胞计数（WBC）≤20×109/L；或者患者在使用羟基脲或阿糖胞苷前白细胞计数（WBC）＞20×109/L，使用一段时间并停药3天后，检测白细胞计数（WBC）≤20×109/L； 凝血功能：凝血酶原时间国际标准化比值且部分凝血活酶时间≤1.5倍正常值上限（ULN）；肝脏：若无明确的肝转移，血清总胆红素≤1.5 ULN，门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶(ALT) ≤2.5 ULN；若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤ 3.0 ULN；肾脏：血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；
8 眼部视网膜检查正常或异常无临床意义；
9 既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至NCI CTCAE版本5.0≤1级（脱发、血液学或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）；
10 对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清妊娠试验必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者均应在整个治疗期间及治疗结束后3个月内采取医学认可的避孕措施；
11 受试者须愿意提供治疗前已有的有效诊断证据或接受骨髓检查，和治疗后接受骨髓检查；
12 自愿入组并且签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。
排除标准
1 既往接受过靶向MerTK和/或FLT3的药物治疗，如Gilteritinib和Quizartinib（除了一线治疗方案中作为诱导、巩固和/或维持治疗的索拉菲尼和米哚妥林，以及FLT3 ITD受试者接受Quizartinib后，继发FLT3 ITD D835Y突变除外）；
2 早幼粒白血病患者；
3 过去5年内曾患有其他恶性肿瘤，但经过根治性治疗的基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；
4 肿瘤累及中枢神经系统和/或累及睾丸；
5 既往接受过骨髓抑制性化疗（除阿糖胞苷和羟基脲外）、小分子药物治疗的，其终止治疗时间距离首次用药少于4周或5个半衰期内（取时间长者）；既往接受过生物治疗和/或免疫治疗（如PD-1单抗、CD47单抗等药物），其终止治疗时间距离首次用药少于8周或5个半衰期内（取时间长者）；
6 首次用药前1周内接受中草药抗肿瘤治疗的患者；
7 首次用药前4周内进行过大手术（不包括穿刺活检）或严重外伤的患者；或需要在试验期间接受择期手术；
8 首次用药前4周内进行过放疗；
9 首次用药前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）；
10 用药前2个月内接受过造血干细胞移植；
11 受试者具有活动性的且具有临床意义的GVHD并且需要治疗；
12 造血干细胞移植相关的≥2级的持续的非血液学毒性；
13 首次用药前6个月内发生动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；
14 已知存在的家族性和/或获得性血栓倾向，如存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向；
15 重要器官有出血倾向或活动性出血者；
16 任何严重的和/或未能控制的系统性疾病（包括活动期的≥CTCAE 2级的临床严重感染，药物无法控制的高血压，糖尿病，不稳定心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，严重的肝肾或代谢性疾病，如肝硬化、肾衰竭和尿毒症等）；
17 符合下列任一心脏标准：无法解释或心血管原因导致的先兆晕厥或晕厥、室性心动过速' target='_blank'>心动过速、心室纤颤或心脏骤停。校正QT间期延长【在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（男性QTcF>450 msec或女性QTcF>470 msec）】。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250 msec，心脏彩超提示LVEF＜50%；
18 乙型病毒性肝炎' target='_blank'>病毒性肝炎（HBV）活动期（允许抗病毒治疗后或初始HBV-DNA拷贝数在1×102 IU/mL以内的、疾病稳定至少4周的患者入组），丙型病毒性肝炎' target='_blank'>病毒性肝炎（HCV），人类免疫缺陷病毒（HIV）及活动性梅毒感染者；
19 具有已知或疑似视网膜色素变性病史或家族史；
20 无法口服吞咽药物，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况；
21 1型糖尿病病史；
22 妊娠或哺乳期妇女；
23 任何不稳定的或可能危及患者安全性及其对研究的依从性的状况；
24 已知酒精依赖或药物依赖；
25 研究者认为不适合参加本临床研究。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:MRX2843片
英文通用名:MRX2843
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:10 mg
用法用量:空腹口服，一天一次，每次120 mg（10 mg*2片+100 mg）
用药时程:一个周期为21天。用药周期根据方案规定具体决策（如发生疾病进展或不可接受的毒性等可停止研究治疗）
2 中文通用名:MRX2843片
英文通用名:MRX2843
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:40 mg
用法用量:空腹口服，一天一次，每次80 mg（40 mg*2片）
用药时程:一个周期为21天。用药周期根据方案规定具体决策（如发生疾病进展或不可接受的毒性等可停止研究治疗）
3 中文通用名:MRX2843片
英文通用名:MRX2843
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:100 mg
用法用量:空腹口服，一天一次，每次180 mg（100mg*1片+40mg*2片）
用药时程:一个周期为21天。用药周期根据方案规定具体决策（如发生疾病进展或不可接受的毒性等可停止研究治疗）
对照药
序号 名称 用法
暂未填写此信息
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 安全性：最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLTs）、不良事件（AEs）、生命体征、实验室检查、ECOG体能评分和体格检查。 患者入组至试验结束，约18-24个月 安全性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 疗效：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。 患者入组至试验结束，约18-24个月 有效性指标
2 最大血浆浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、消除半衰期（t1/2）、血药浓度-时间线下面积（AUC0-t）、表观集体总清除率（CL/F）、表观分布容积（Vz/F）等药代动力学指标。 患者入组至试验结束，约18-24个月 有效性指标+安全性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 李军民 学位 医学博士 职称 主任医师
电话 13817712211 Email Rjlijunmin@163.com 邮政地址 上海市-上海市-瑞金二路197号
邮编 200025 单位名称 上海交通大学医学院附属瑞金医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 上海交通大学医学院附属瑞金医院 李军民 中国 上海市 上海市
2 上海交通大学医学院附属同仁医院 刘立根 中国 上海市 上海市
五、伦理委员会信息
序号 名称 审查结论 批准日期/备案日期
1 上海交通大学医学院附属瑞金医院临床试验伦理委员会 同意 2021-06-15
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
目标入组人数 国内: 104 ；
已入组人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
第一例受试者入组日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
七、临床试验结果摘要
序号 版本号 版本日期
暂未填写此信息

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