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出境医 / 临床实验 / NL-101治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤/套细胞淋巴瘤患者的II期临床试验

NL-101治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤/套细胞淋巴瘤患者的II期临床试验

登记号 CTR20211333 试验状态 进行中
申请人联系人 钟松鹤 首次公示信息日期 2021-06-25
申请人名称 杭州民生药业有限公司/ 杭州民生药物研究院有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20211333
相关登记号 CTR20181208
药物名称 注射用NL-101   曾用名:Tinostamustine
药物类型 化学药物
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 复发或难治性滤泡性淋巴瘤/套细胞淋巴瘤
试验专业题目 一项评价NL-101治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）/套细胞淋巴瘤（MCL）患者的有效性和安全性的单臂、开放、多中心II期临床试验
试验通俗题目 NL-101治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤/套细胞淋巴瘤患者的II期临床试验
试验方案编号 MS-101-HM-2002 方案最新版本号 V1.0
版本日期: 2021-04-28 方案是否为联合用药 否
二、申请人信息
申请人名称
1
2
联系人姓名 钟松鹤 联系人座机 0571-28860200 联系人手机号 15088694951
联系人Email zsh@mspharm.com 联系人邮政地址 浙江省-杭州市-余杭区文一西路1378号杭师大科技园F座701室 联系人邮编 311100
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的： 基于独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）初步探索NL-101治疗复发或难治性FL/MCL患者的疗效（第一阶段）。 基于IRC评估的ORR评估NL-101治疗复发或难治性FL/MCL患者的疗效（第二阶段）。 次要目的： 基于IRC或研究者评估的其他疗效指标评估NL-101治疗复发或难治性FL/MCL患者的疗效。 评估NL-101治疗复发或难治性FL/MCL患者的安全性。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 II期 设计类型 单臂试验
随机化 非随机化 盲法 开放 试验范围 国内试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 组织学确诊的FL患者，且组织亚型仅限于FL 1、2、3a级。
2 既往接受过≥2线治疗后复发或难治的患者。且既往治疗方案必须包括以下两种情况：①含抗CD20单抗方案（R-CHOP、R-CVP等），②含免疫调节剂方案和/或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂方案和/或奥妥珠单抗方案和/或含苯达莫司汀方案。
3 组织病理确诊的MCL患者：包括细胞遗传学检测t(11;14)阳性和/或免疫组织化学Cyclin D1高表达的MCL。
4 既往接受过≥2线治疗后复发或难治的患者。且既往治疗方案必须包括以下两种情况：①含抗CD20单抗方案（R-CHOP、R-DHAP、R-Hyper CVAD等），②含免疫调节剂方案和/或蛋白酶体抑制剂方案和/或布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）抑制剂方案和/或含苯达莫司汀方案。
5 根据2014 Lugano标准，经电子计算机断层扫描（CT）/核磁共振成像（MRI）评估，存在至少1个影像学可测量的淋巴结或结外恶性肿瘤病灶（结内病灶定义为长径>1.5 cm，短径≥1.0 cm；结外病灶长径>1.0 cm）。
6 有足够的血液学和终末器官功能，按下述实验室检查结果定义，这些检查结果应在首次给予研究药物前7天内获得： 中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.0×109/L； 注：检查前14天内未使用过粒细胞集落刺激因子治疗。 PLT≥75×109/L（或骨髓受累MCL患者，PLT可接受≥50×109/L）； 注：检查前14天内未接受过输血或任何造血刺激因子治疗。 血红蛋白（Hb）≥80 g/L； 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×正常值上限（ULN），以下情况除外： 确诊肝转移的患者：AST和ALT≤5×ULN； 确诊骨转移的患者：ALP≤5×ULN； 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，下列情况除外： 已知患有Gilbert综合症的患者：总胆红素≤3×ULN； 肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率>30 mL/min（肌酐清除率仅在肌酐>1.5×ULN时计算，采用Cockcroft-Gault公式计算）； 国际标准化比率（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
7 理解并自愿签署书面知情同意书（ICF），有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验过程。
8 在签署ICF时，年龄≥18周岁，男女不限。
9 ECOG评分：0、1、2分。
10 预期生存期≥3个月。
11 有生育能力的女性患者（WOCBP），在研究药物首次给药前7天内血清妊娠检查结果为阴性且承诺在研究药物治疗期间以及研究药物治疗结束后的30天内采取充分有效的避孕措施或禁欲。
12 男性患者承诺在研究药物治疗期间以及研究药物治疗结束后的90天内采取充分有效的避孕措施或禁欲。此外，男性患者必须同意在此期间不会捐献精子。
排除标准
1 淋巴瘤累及中枢神经系统或存在此类病史。
2 已知发生侵袭性淋巴瘤的组织学转化（出现疑似临床转化时需要在患者入组前对疑似部位进行活检，以确认不存在转化）。
3 既往接受过NL-101的治疗。
4 无法纠正的低钾血症。
5 首次给予研究药物前7日内使用剂量高于10 mg/天泼尼松或其等效药物进行系统治疗。
6 首次给予研究药物前4周内接受过化学疗法或放疗；首次给予研究药物前5个半衰期（t1/2）内接受过靶向治疗；首次给予研究药物前3周内接受过具有明确抗肿瘤适应症的中草或中成药或以抗体类为基础的治疗。以上规定同样适用于临床试验治疗。
7 签署ICF前4周内接受过重大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤。
8 首次给予研究药物前，有>1级的未缓解的既往治疗相关的毒性。脱发，ANC、Hb和PLT降低除外；对于ANC、Hb和PLT参考入选标准6。毒性按照NCI CTCAE v5.0进行分级。
9 患有除研究适应症以外的其他恶性肿瘤，但是已经经充分治疗的或至少3年连续完全缓解的局部癌症除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌。
10 具有心血管风险病史或证据者，包括如下： - 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞和不稳定型心绞痛）； - 冠状动脉血管成形术或首次研究药物给药前6个月内植入支架； - 临床显著的不稳定的心律失常，但是首次给予研究药物前心房颤动已控制>30天者允许入组； - 美国纽约心脏病协会（NYHA）标准定义的III级或更高级别的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭； - 左心室射血分数（LVEF）＜研究中心下限值，如果研究中心不存在下限值，则LVEF＜50%； - 超声心动图记录的心脏瓣膜形态异常（≥2级），1级心脏瓣膜形态异常的患者（如轻度反流/狭窄）允许入组，但具有中度瓣膜增厚的患者禁止入组； - 使用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）≥480 msec； - 植入性除颤器； - 用抗高血压治疗后血压仍控制不佳（即收缩压≥160 mm Hg和/或舒张压≥100 mm Hg）。
11 活动性全身性感染，包括需要口服或静脉注射抗菌药物。
12 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（包括HIV抗体阳性），活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染（乙肝表面抗原[HBsAg]阳性、或HBsAg阴性但乙肝表面核心抗体[HBcAb]阳性，且HBV-脱氧核糖核酸[DNA]超过ULN），丙型肝炎病毒（HCV）感染（HCV抗体阳性且HCV核糖核酸[RNA]的聚合酶链式反应[PCR]超过ULN）。
13 哺乳或妊娠期女性患者。
14 首次给予研究药物前7天接受过细胞色素P450家族3亚家族A（CYP3A）的强诱导剂或强抑制剂治疗。
15 既往接受过实体器官移植或异体干细胞移植（allo-HSCT）。允许既往接受过ASCT或自体外周血干细胞移植（PBSCT），且需距离首次给予研究药物间隔≥6个月。
16 首次给予研究药物前7天接受过已知的会延长QT/QTc间期的药物治疗，或存在可能延长QTc间期的其他因素。
17 已知对研究药物及其辅料成分过敏者。
18 存在其他严重的和/或未能控制的合并疾病，例如未能控制的糖尿病，慢性阻塞性或慢性限制性肺疾病，未能控制的甲状腺机能异常，活动性自身免疫疾病，现存在脑梗塞或有反复发作的脑梗塞病史（腔隙性脑梗塞除外），肺栓塞。
19 研究者认为患者不适合参加本研究（如不符合患者最佳获益的治疗、患者依从性等）。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:注射用NL-101
英文通用名:Tinostamustine
商品名称:NA 		剂型:冻干粉针剂
规格:15mg
用法用量:静滴，80mg/m2 or 60mg/m2，60-90分钟完成
用药时程:单次给药，21天为一给药周期，6周期给药。如果完成了方案规定的6周期治疗，但受试者未发生PD，且耐受性良好的情况下，经研究者判断继续使用NL-101可以使受试者获益，该受试者可以继续使用NL-101。
对照药
序号 名称 用法
暂未填写此信息
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 由独立影像评估（IRC）评估的客观缓解率（ORR） 研究期间 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 由研究者评估的客观缓解率（ORR） 研究期间 有效性指标
2 缓解持续时间 研究期间 有效性指标
3 无进展生存期 研究期间 有效性指标
4 生存期 研究期间 有效性指标
5 疾病控制率 研究期间 有效性指标
6 至缓解时间 研究期间 有效性指标
7 不良事件（AE）、临床实验室数值评估 研究期间 安全性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 金洁 学位 医学博士 职称 主任医师
电话 0571-87236896 Email jiej0503@163.com 邮政地址 浙江省-杭州市-庆春路79号
邮编 310003 单位名称 浙江大学医学院附属第一医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 浙江大学医学院附属第一医院 金洁 中国 浙江省 杭州市
五、伦理委员会信息
序号 名称 审查结论 批准日期/备案日期
1 浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会 同意 2021-05-27
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
目标入组人数 国内: 164 ；
已入组人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
第一例受试者入组日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
七、临床试验结果摘要
序号 版本号 版本日期
暂未填写此信息
登记号 CTR20211333 试验状态 进行中
申请人联系人 钟松鹤 首次公示信息日期 2021-06-25
申请人名称 杭州民生药业有限公司/ 杭州民生药物研究院有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20211333
相关登记号 CTR20181208
药物名称 注射用NL-101   曾用名:Tinostamustine
药物类型 化学药物
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 复发或难治性滤泡性淋巴瘤/套细胞淋巴瘤
试验专业题目 一项评价NL-101治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）/套细胞淋巴瘤（MCL）患者的有效性和安全性的单臂、开放、多中心II期临床试验
试验通俗题目 NL-101治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤/套细胞淋巴瘤患者的II期临床试验
试验方案编号 MS-101-HM-2002 方案最新版本号 V1.0
版本日期: 2021-04-28 方案是否为联合用药 否
二、申请人信息
申请人名称
1
2
联系人姓名 钟松鹤 联系人座机 0571-28860200 联系人手机号 15088694951
联系人Email zsh@mspharm.com 联系人邮政地址 浙江省-杭州市-余杭区文一西路1378号杭师大科技园F座701室 联系人邮编 311100
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的： 基于独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）初步探索NL-101治疗复发或难治性FL/MCL患者的疗效（第一阶段）。 基于IRC评估的ORR评估NL-101治疗复发或难治性FL/MCL患者的疗效（第二阶段）。 次要目的： 基于IRC或研究者评估的其他疗效指标评估NL-101治疗复发或难治性FL/MCL患者的疗效。 评估NL-101治疗复发或难治性FL/MCL患者的安全性。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 II期 设计类型 单臂试验
随机化 非随机化 盲法 开放 试验范围 国内试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 组织学确诊的FL患者，且组织亚型仅限于FL 1、2、3a级。
2 既往接受过≥2线治疗后复发或难治的患者。且既往治疗方案必须包括以下两种情况：①含抗CD20单抗方案（R-CHOP、R-CVP等），②含免疫调节剂方案和/或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂方案和/或奥妥珠单抗方案和/或含苯达莫司汀方案。
3 组织病理确诊的MCL患者：包括细胞遗传学检测t(11;14)阳性和/或免疫组织化学Cyclin D1高表达的MCL。
4 既往接受过≥2线治疗后复发或难治的患者。且既往治疗方案必须包括以下两种情况：①含抗CD20单抗方案（R-CHOP、R-DHAP、R-Hyper CVAD等），②含免疫调节剂方案和/或蛋白酶体抑制剂方案和/或布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）抑制剂方案和/或含苯达莫司汀方案。
5 根据2014 Lugano标准，经电子计算机断层扫描（CT）/核磁共振成像（MRI）评估，存在至少1个影像学可测量的淋巴结或结外恶性肿瘤病灶（结内病灶定义为长径>1.5 cm，短径≥1.0 cm；结外病灶长径>1.0 cm）。
6 有足够的血液学和终末器官功能，按下述实验室检查结果定义，这些检查结果应在首次给予研究药物前7天内获得： 中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.0×109/L； 注：检查前14天内未使用过粒细胞集落刺激因子治疗。 PLT≥75×109/L（或骨髓受累MCL患者，PLT可接受≥50×109/L）； 注：检查前14天内未接受过输血或任何造血刺激因子治疗。 血红蛋白（Hb）≥80 g/L； 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×正常值上限（ULN），以下情况除外： 确诊肝转移的患者：AST和ALT≤5×ULN； 确诊骨转移的患者：ALP≤5×ULN； 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，下列情况除外： 已知患有Gilbert综合症的患者：总胆红素≤3×ULN； 肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率>30 mL/min（肌酐清除率仅在肌酐>1.5×ULN时计算，采用Cockcroft-Gault公式计算）； 国际标准化比率（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
7 理解并自愿签署书面知情同意书（ICF），有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验过程。
8 在签署ICF时，年龄≥18周岁，男女不限。
9 ECOG评分：0、1、2分。
10 预期生存期≥3个月。
11 有生育能力的女性患者（WOCBP），在研究药物首次给药前7天内血清妊娠检查结果为阴性且承诺在研究药物治疗期间以及研究药物治疗结束后的30天内采取充分有效的避孕措施或禁欲。
12 男性患者承诺在研究药物治疗期间以及研究药物治疗结束后的90天内采取充分有效的避孕措施或禁欲。此外，男性患者必须同意在此期间不会捐献精子。
排除标准
1 淋巴瘤累及中枢神经系统或存在此类病史。
2 已知发生侵袭性淋巴瘤的组织学转化（出现疑似临床转化时需要在患者入组前对疑似部位进行活检，以确认不存在转化）。
3 既往接受过NL-101的治疗。
4 无法纠正的低钾血症。
5 首次给予研究药物前7日内使用剂量高于10 mg/天泼尼松或其等效药物进行系统治疗。
6 首次给予研究药物前4周内接受过化学疗法或放疗；首次给予研究药物前5个半衰期（t1/2）内接受过靶向治疗；首次给予研究药物前3周内接受过具有明确抗肿瘤适应症的中草或中成药或以抗体类为基础的治疗。以上规定同样适用于临床试验治疗。
7 签署ICF前4周内接受过重大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤。
8 首次给予研究药物前，有>1级的未缓解的既往治疗相关的毒性。脱发，ANC、Hb和PLT降低除外；对于ANC、Hb和PLT参考入选标准6。毒性按照NCI CTCAE v5.0进行分级。
9 患有除研究适应症以外的其他恶性肿瘤，但是已经经充分治疗的或至少3年连续完全缓解的局部癌症除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌。
10 具有心血管风险病史或证据者，包括如下： - 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞和不稳定型心绞痛）； - 冠状动脉血管成形术或首次研究药物给药前6个月内植入支架； - 临床显著的不稳定的心律失常，但是首次给予研究药物前心房颤动已控制>30天者允许入组； - 美国纽约心脏病协会（NYHA）标准定义的III级或更高级别的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭； - 左心室射血分数（LVEF）＜研究中心下限值，如果研究中心不存在下限值，则LVEF＜50%； - 超声心动图记录的心脏瓣膜形态异常（≥2级），1级心脏瓣膜形态异常的患者（如轻度反流/狭窄）允许入组，但具有中度瓣膜增厚的患者禁止入组； - 使用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）≥480 msec； - 植入性除颤器； - 用抗高血压治疗后血压仍控制不佳（即收缩压≥160 mm Hg和/或舒张压≥100 mm Hg）。
11 活动性全身性感染，包括需要口服或静脉注射抗菌药物。
12 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（包括HIV抗体阳性），活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染（乙肝表面抗原[HBsAg]阳性、或HBsAg阴性但乙肝表面核心抗体[HBcAb]阳性，且HBV-脱氧核糖核酸[DNA]超过ULN），丙型肝炎病毒（HCV）感染（HCV抗体阳性且HCV核糖核酸[RNA]的聚合酶链式反应[PCR]超过ULN）。
13 哺乳或妊娠期女性患者。
14 首次给予研究药物前7天接受过细胞色素P450家族3亚家族A（CYP3A）的强诱导剂或强抑制剂治疗。
15 既往接受过实体器官移植或异体干细胞移植（allo-HSCT）。允许既往接受过ASCT或自体外周血干细胞移植（PBSCT），且需距离首次给予研究药物间隔≥6个月。
16 首次给予研究药物前7天接受过已知的会延长QT/QTc间期的药物治疗，或存在可能延长QTc间期的其他因素。
17 已知对研究药物及其辅料成分过敏者。
18 存在其他严重的和/或未能控制的合并疾病，例如未能控制的糖尿病，慢性阻塞性或慢性限制性肺疾病，未能控制的甲状腺机能异常，活动性自身免疫疾病，现存在脑梗塞或有反复发作的脑梗塞病史（腔隙性脑梗塞除外），肺栓塞。
19 研究者认为患者不适合参加本研究（如不符合患者最佳获益的治疗、患者依从性等）。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:注射用NL-101
英文通用名:Tinostamustine
商品名称:NA 		剂型:冻干粉针剂
规格:15mg
用法用量:静滴，80mg/m2 or 60mg/m2，60-90分钟完成
用药时程:单次给药，21天为一给药周期，6周期给药。如果完成了方案规定的6周期治疗，但受试者未发生PD，且耐受性良好的情况下，经研究者判断继续使用NL-101可以使受试者获益，该受试者可以继续使用NL-101。
对照药
序号 名称 用法
暂未填写此信息
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 由独立影像评估（IRC）评估的客观缓解率（ORR） 研究期间 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 由研究者评估的客观缓解率（ORR） 研究期间 有效性指标
2 缓解持续时间 研究期间 有效性指标
3 无进展生存期 研究期间 有效性指标
4 生存期 研究期间 有效性指标
5 疾病控制率 研究期间 有效性指标
6 至缓解时间 研究期间 有效性指标
7 不良事件（AE）、临床实验室数值评估 研究期间 安全性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 金洁 学位 医学博士 职称 主任医师
电话 0571-87236896 Email jiej0503@163.com 邮政地址 浙江省-杭州市-庆春路79号
邮编 310003 单位名称 浙江大学医学院附属第一医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 浙江大学医学院附属第一医院 金洁 中国 浙江省 杭州市
五、伦理委员会信息
序号 名称 审查结论 批准日期/备案日期
1 浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会 同意 2021-05-27
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
目标入组人数 国内: 164 ；
已入组人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
第一例受试者入组日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
七、临床试验结果摘要
序号 版本号 版本日期
暂未填写此信息

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