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出境医 / 临床实验 / 比较马昔腾坦和他达拉非固定剂量复方制剂与单药治疗在肺动脉高压（PAH）患者中的疗效和安全性的临床研究

比较马昔腾坦和他达拉非固定剂量复方制剂与单药治疗在肺动脉高压（PAH）患者中的疗效和安全性的临床研究

登记号 CTR20211325 试验状态 进行中
申请人联系人 安英华 首次公示信息日期 2021-07-05
申请人名称 Penn Pharmaceutical Services Limited/ Almac Clinical Services Limited；Janssen Research & Development, A Division of Janssen Pharmaceutica NV；Fisher Clinical Services UK, Limited；Fisher Clinical Services GmbH；Fisher Clinical Services；Catalent CTS, LLC；Catalent Pharma Solutions LLC./ 强生（中国）投资有限公司/ Actelion Pharmaceuticals Ltd
一、题目和背景信息
登记号 CTR20211325
相关登记号
药物名称 马昔腾坦他达拉非片   曾用名:无
药物类型 化学药物
临床申请受理号 JXHL2000344
适应症 肺动脉高压（PAH）(WHO 第1组PH)
试验专业题目 一项在肺动脉高压（PAH）患者中比较马昔腾坦和他达拉非固定剂量复方制剂组与单药治疗组的有效性和安全性的前瞻性、多中心、双盲、随机、活性对照、三模拟、平行组、分组序贯、适应性Ⅲ期研究——后续接马昔腾坦和他达拉非固定剂量复方制剂开放标签治疗期
试验通俗题目 比较马昔腾坦和他达拉非固定剂量复方制剂与单药治疗在肺动脉高压（PAH）患者中的疗效和安全性的临床研究
试验方案编号 AC-077A301 方案最新版本号 V5
版本日期: 2021-04-19 方案是否为联合用药 否
二、申请人信息
申请人名称
1
2
3
4
联系人姓名 安英华 联系人座机 010-59523426 联系人手机号
联系人Email YAn12@ITS.JNJ.com 联系人邮政地址 上海市-上海市-上海市徐汇区桂箐路65号新研大厦A楼6层 联系人邮编 200233
三、临床试验信息
1、试验目的
该研究旨在证明马昔腾坦/他达拉非固定剂量复方制剂疗效优于10 mg马昔腾坦单药治疗或40 mg他达拉非单药治疗。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 III期 设计类型 平行分组
随机化 随机化 盲法 双盲 试验范围 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 在知情同意书上签名并标注日期。
2 确诊为WHO FC II或Ⅲ级有临床症状的肺动脉高压。
3 属于以下WHO I类肺高压亚组之一的有临床症状的肺动脉高压： - 特发性。 - 遗传性。 - 药物或毒素诱发性。 - 与以下一种疾病有关： 结缔组织疾病。 HIV感染。 门静脉高压。 心脏病' target='_blank'>先天性心脏病合并简单的体肺分流（房间隔缺损、室中隔缺损或动脉导管未闭）且在手术修复后≥1年通过右心导管检查证实有持续性肺高压。
4 在随机入组前5周内，通过静息状态的血液动力学评估（基于中心化数据解读）确诊为肺动脉高压。 - 平均肺动脉压≥ 25 mmHg；且 - 肺动脉楔压或左心室舒张末期压 ≤ 15 mmHg，且 - 肺血管阻力≥ 3个Wood单位（即≥ 240 dyn.sec.cm-5）。
5 在特发性、遗传性和药物/毒素诱发性肺动脉高压中进行的血管反应性试验结果为阴性（对于在诊断时未进行血管反应性试验的患者，如果目前已接受PAH治疗超过3个月，且在开始其PAH治疗至少3个月后通过血流动力学评估证实了PAH诊断，则符合研究条件）。
6 无肺动脉高压特异性治疗史 ，或在基线右心导管检查之前至少接受3个月（且目前正接受）稳定剂量的ERA或PDE-5i单药治疗，剂量在方案规定的剂量范围内。
7 参与者在筛选时能够进行6分钟步行试验，最短距离为100米，最远距离为450米。
8 有生育能力的女性只有符合以下条件才有资格参加研究： - 筛选时血清妊娠试验结果为阴性，随机化时尿液妊娠试验结果为阴性。 - 同意在研究期间以及至研究治疗终止后至少30天内，每月接受一次尿妊娠试验。 - 同意从筛选至研究治疗停止后至少30天期间遵守避孕计划。
排除标准
1 在治疗开始前3个月阶段内接受过可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、L精氨酸、任何类型的前列腺素类或前列环素受体激动剂（包含口服、吸入式、或输注途径）治疗。
2 在治疗开始前3个月阶段内接受过内皮素受体拮抗剂（ERA）和PDE-5i联合治疗，或对ERA和PDE-5i联合治疗有不耐受史。
3 对任何研究治疗或其制剂的任何辅料有超敏反应。
4 在治疗开始前1个月阶段内接受过强效细胞色素P450（CYP）3A4诱导剂治疗。
5 在治疗开始前1个月阶段内接受过强效CYP3A4抑制剂或CYP3A4/CYP2C9双重中效抑制剂或CYP3A4中效抑制剂和CYP2C9中效抑制剂联合给药。
6 接受过多沙唑嗪治疗。
7 接受过任何类型的有机硝酸盐治疗，包含定期治疗和间歇性治疗。
8 在右心导管检查或治疗开始前1周内开始接受利尿剂治疗或改变其剂量。
9 在治疗开始前3个月阶段内接受过其他任何研究药物治疗。
10 筛选时体重指数（BMI）> 40 kg/m2。
11 已知在筛选时存在以下三项或三项以上射血分数保留型心力衰竭风险因素： -BMI > 30 kg/m2。 -任何类型的糖尿病。 -原发性高血压（即使控制较佳）。 -动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病，即符合任何以下情况： -稳定型心绞痛病史；或 -已知冠状动脉狭窄超过50%；或 -心肌梗塞病史；或 -接受过冠状动脉搭桥术和/或冠状动脉支架植入术或计划接受此类手术。
12 已知在筛选前任何时间存在方案规定的中度或重度阻塞性肺疾病。
13 已知在筛选前任何时间存在方案规定的中度或重度限制性肺病。
14 临床显著性主动脉或二尖瓣疾病；心包缩窄；限制性或充血性左侧心肌病；危及生命的心律不齐；显著的左心功能不全；或左心室流出道阻塞，以研究者的见解为准。
15 已知存在永久性心房颤动，以研究者的判断为准。
16 已知或疑似控制不佳的甲状腺疾病（甲状腺功能减退或甲状腺机能亢进）。
17 有记录的肺静脉闭塞性疾病。
18 筛选期间的血红蛋白
19 已知的重度肝功能损害。
20 筛选时血清天门冬氨酸转氨酶和/或丙氨酸转氨酶> 1.5 ×正常范围上限。
21 筛选时存在重度肾功能损害。
22 筛选或随机化时存在全身性低血压或全身性高血压。
23 在筛选前最近26周内发生急性心肌梗塞或脑血管事件（例如卒中）。
24 已知的出血性疾病，以研究者的判断为准。
25 非动脉炎性前部缺血性视神经病变导致的单只眼或双眼视力丧失。
26 遗传性视网膜变性疾病，包含色素性视网膜炎。
27 难以吞咽大的丸剂/片剂，导致无法遵守研究治疗方案。
28 在双盲治疗期进行任何计划内外科手术干预（包含器官移植），轻微干预除外。
29 在治疗开始前12周阶段内接受过或计划在研究双盲期期间开始接受心肺康复运动训练项目。
30 妊娠、计划怀孕或母乳喂养。
31 根据研究者的判断，任何已知的可能会干扰治疗依从性、研究评估、研究实施、或结果解释的因素或疾病（例如药物或酒精依赖性）。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:马昔腾坦他达拉非片
英文通用名:Macitentan Tadalafil Tablets
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:10mg/40mg
用法用量:每天一次，每次一片，经口服用
用药时程:随机到马昔腾坦他达拉非片组的受试者将从第三周开始服用复方制剂，直至完成16周的双盲治疗期。所有能够进入到开放标签期的受试者，将服用为期两年的马昔腾坦他达拉菲片。
对照药
序号 名称 用法
1 中文通用名:马昔腾坦片
英文通用名:Macitentan Tablets
商品名称:傲朴舒，Opsumit 		剂型:片剂
规格:10mg
用法用量:每天一次，每次一片，经口服用
用药时程:随机到马昔腾坦组的受试者将服用为期16周的双盲治疗期；随机到马昔腾坦他达拉非复方制剂组的受试者在药品滴定期服用为期两周的马昔腾坦片。
2 中文通用名:他达拉非片
英文通用名:Tadalafil Tablets
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:20mg
用法用量:每天一次，每次1或2片，经口服用
用药时程:随机到他达拉非组的受试者，在剂量滴定期的第一周开始服用他达拉非40mg每次，每天一次。随机到马昔腾坦他达拉非复方制剂组的受试者，在剂量滴定期的第一周需要服用他达拉非20mg每次，每天一次。第二周服用他达拉非40mg每次，每天一次。
3 中文通用名:他达拉非片安慰剂
英文通用名:Tadalafil Tablets Placebo
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:20mg
用法用量:每天一次，每次1/2片，经口服用
用药时程:马昔腾坦组：双盲治疗期将服用他达拉非安慰剂40mg每次，每天一次。马昔腾坦他达拉菲组：在剂量滴定第一周服用他达拉非20mg安慰剂每次，每天一次。从第3周起至第16周止将服用他达拉非20mg安慰剂两片每次，每天一次。他达拉非组：在剂量滴定第一周服用他达拉非20mg安慰剂每次，一天一次
4 中文通用名:马昔腾坦片安慰剂
英文通用名:Macitentan Tablets Placebo
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:10mg
用法用量:每天一次，每次1片，经口服用
用药时程:达拉非组的受试者，每天服用马昔腾坦安慰剂10mg。随机到马昔腾坦他达拉非组的受试者在第3周到16周服用马昔腾坦10mg安慰剂每次，每天一次。
5 中文通用名:马昔腾坦他达拉非片安慰剂
英文通用名:Macitentan Tadalafil Tablets（Placebo）
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:10mg/40mg
用法用量:每天一次，每次1片，经口服用
用药时程:随机到他达拉非组和马昔腾坦组的受试者，在第3周到16周服用马昔腾坦他达拉菲片安慰剂一片每次，每天一次。
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 肺血管阻力（PVR）的变化，表示为双盲治疗期结束（EDBT）时与基线的几何平均数比值 从基线至双盲治疗期结束（EDBT）时（16周） 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 双盲治疗期结束时的6分钟步行距离相对于基线的变化 从基线至双盲治疗期结束（EDBT）时（16周） 有效性指标
2 PAH-SYMPACT心肺症状项集评分从基线到第16周的变化 从基线至第16周 有效性指标
3 PAH-SYMPACT心血管症状项集评分从基线到第16周的变化 从基线至第16周 有效性指标
4 从基线至双盲治疗期结束，WHO 功能分级（FC）未出现恶化的参与者比例。 从基线至双盲治疗期结束（EDBT）时（16周） 有效性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 范粉灵 学位 医学博士 职称 副主任医师
电话 029-85324094 Email finny1115@126.com 邮政地址 陕西省-西安市-陕西省西安市雁塔区雁塔西路227号
邮编 710061 单位名称 西安交通大学第一附属医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 西安交通大学第一附属医院 范粉灵 中国 陕西省 西安市
2 广东省人民医院 姚桦 中国 广东省 广州市
3 北京安贞医院 顾红 中国 北京市 北京市
4 北方战区总医院 王琦光 中国 辽宁省 沈阳市
5 广州医科大学第一附属医院 张挪富 中国 广东省 广州市
6 中南大学湘雅二医院 李江 中国 湖南省 长沙市
7 江苏省人民医院 解卫平 中国 江苏省 南京市
8 天津医科大学总医院 杨振文 中国 天津市 天津市
9 上海市肺科医院 王岚 中国 上海市 上海市
10 National Taiwan University Hospital Hsao-Hsun Hsu 中国台湾 台湾 台北
11 Taipei Veterans General Hospital Shih-Hsien Sung 中国台湾 台湾 台北
12 National Cheng Kung University Hospital Chih-Hsin Hsu 中国台湾 台湾 台南
13 Kaohsiung Veterans General Hospital Chin-Chang Cheng 中国台湾 台湾 高雄
14 Royal Adelaide Hospital Peter Steele 澳大利亚 SA Adelaide
15 Pulmonary Arterial Hypertension Clinic Nathan Dwyer 澳大利亚 TAS Hobart
16 Core Research Group David Colquhoun 澳大利亚 QLD Milton
17 National Heart Hospital Borislav Georgiev 保加利亚 Sofia Sofia
18 UMHAT 'Heart and Brain Center for Excellence' Sotir Marchev 保加利亚 Pleven Pleven
19 University Multiprofile Hospital for Active Treatment- UMHAT Sveta Anna AD Vasil Velchev 保加利亚 Sofia Sofia
20 Hospital das Clínicas - Universidade Federal de Minas Gerais Ricardo De Amorim Correa 巴西 MG Belo Horizonte
21 Hospital Sao Paulo-UNIFESP Jaquelina Arakaki 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
22 Hospital Sao Lucas PUCRS Daniela Blanco 巴西 RS Porto Alegre
23 Instituto das Pequenas Missionarias de Maria Imaculada - Hospital Madre Teresa Frederico Figueiredo Campos 巴西 Belo Horizonte Belo Horizonte
24 Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre Gisela Meyer 巴西 Porto Alegre Porto Alegre
25 Hospital das Clinicas - UFG Daniela Tannus Silva 巴西 Goias Goiania
26 Instituto do Coracao (INCOR) - HCFMUSP Rogerio de Souza 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
27 Hospital de Messejana dr. Carlos Alberto Studart Gomes Marcelo Rocha 巴西 Ceara Fortaleza
28 HOSPITAL DE CLíNICAS DE PORTO ALEGRE Marcelo Gazzana 巴西 Rio Grande do Sul Porto Alegre
29 University of Alberta Ali Kapasi 加拿大 Alberta Edmonton
30 London Health Sciences Centre Sanjay Mehta 加拿大 Ontario London
31 Vancouver General Hospital John Swiston 加拿大 BC Vancouver
32 Alberta Health Services Jason Weatherald 加拿大 Alberta Calgary
33 IKEM Hikmet Al-Hiti 捷克 Praha Praha
34 General University Hospital II.department of Internal Medicine-cardiology and angiology Pavel Jansa 捷克 Praha 2 Praha 2
35 Universitatsklinikum Carl Gustav Carus Dresden Michael Halank 德国 Dresden Dresden
36 Universitaetsklinikum Regensburg Tobias Lange 德国 Regensburg Regensburg
37 Universitatsklinikum Bonn Dirk Skowasch 德国 Bonn Bonn
38 Thoraxklinik am Universitatsklinikum Heidelberg Ekkehard Grunig 德国 Heidelberg Heidelberg
39 Universitat Greifswald Ralf Ewert 德国 Greifswald Greifswald
40 Universitaetsklinikum Giessen Henning Gall 德国 Giessen Giessen
41 Universitaetsklinikum Hamburg Eppendorf Hans Klose 德国 Hamburg Hamburg
42 Klinikum Wurzburg Mitte gGmbH Standort Missioklinik Matthias Held 德国 Wurzburg Wurzburg
43 Kardiologische Praxis Papenburg Andreas Wilke 德国 Papenburg Papenburg
44 HOSP. UNIV. MARQUES DE VALDECILLA Jose Manuel Cifrian Martínez 西班牙 Santander Santander
45 HOSP. UNIV. RAMON Y CAJAL Carlos Andres Quezada Loaiza 西班牙 Madrid Madrid
46 HOSP. UNIV. LA PAZ Clara Itziar Soto Abanades 西班牙 Madrid Madrid
47 HOSP. VIRGEN DE LA SALUD Maria Lazaro Salvador 西班牙 Toledo Toledo
48 HOSP. GRAL. UNIV. VALENCIA Gustavo Juan Samper 西班牙 Valencia Valencia
49 HOSP. CLINICO UNIV. DE SALAMANCA Javier Martin Moreiras 西班牙 Salamanca Salamanca
50 HOSP. UNIV. FUND. JIMENEZ DIAZ Ignacio Hernandez Gonzalez 西班牙 Madrid Madrid
51 HOSP. CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA Joan Albert Barbera 西班牙 Barcelona Barcelona
52 HOSP. UNIV. INSULAR DE GRAN CANARIA Javier Guerra 西班牙 Las Palmas Las Palmas de Gran Canaria
53 HOSP. UNIV. VALL D HEBRON Manuel Lopez Meseguer 西班牙 Barcelona Barcelona
54 SE Pulmonologiai Klinika Kristof Karlocai 匈牙利 Budapest Budapest
55 Pecsi Tudomanyegyetem Klinikai Kozpont Andras Komocsi 匈牙利 Pecs Pecs
56 Gottsegen Gyorgy Orszagos Kardiologiai Intezet, Felnott kardiologiai osztaly Andras Temesvari 匈牙利 Budapest Budapest
57 Szegedi Tudomanyegyetem Tamas Forster 匈牙利 Szeged Szeged
58 Semmelweis Egyetem,Pulmonologiai Klinika Kristof Karlocai 匈牙利 Budapest Budapest
59 Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Lorenzo Beretta 意大利 Milano Milano
60 Cardiologia c/o Spedali Civili Carlo Lombardi 意大利 Brescia Brescia
61 Azienda Ospedaliera San Gerardo Giuseppe Paciocco 意大利 Lombardia Monza
62 Policlinico Umberto I Carmine Dario Vizza 意大利 Roma Roma
63 IRCCS Policlinico San Matteo, Universita degli studi di Pavi Laura Scelsi 意大利 Pavia Pavia
64 Ospedale San Francesco Gavino Casu 意大利 Nuoro Nuoro
65 Azienda Ospedaliero Universitaria Consorziale Policlinico di Bari Carlo D'Agostino 意大利 Bari Bari
66 Kurume University Hospital Nobuhiro Tahara 日本 Fukuoka Kurume
67 National Cerebral and Cardiovascular Center Hospital Takeshi Ogo 日本 Osaka Suita-Shi
68 Sapporo Medical University Hospital Akiyoshi Hashimoto 日本 Sapporo Sapporo
69 Gunma University Hospital Noriaki Takama 日本 Gunma Gunma
70 IUHW Mita Hospital Yuichi Tamura 日本 Tokyo-To Minato-Ku
71 Kure Kyosai Hospital Yoshihiro Dohi 日本 Hiroshima Hiroshima
72 Nagasaki University Hospital Satoshi Ikeda 日本 Nagasaki Nagasaki
73 National Hospital Organization Okayama Medical Center Hiromi Matsubara 日本 Okayama Okayama
74 University of Tsukuba Hospital Kimi Sato 日本 Ibaraki Tsukuba-City
75 Fukushima Medical University Hospital Kazuhiko Nakazato 日本 Fukushima Fukushima
76 Kyorin University Hospital Takumi Inami 日本 Mitaka Mitaka
77 Kobe University Hospital Yu Taniguchi 日本 Kobe Kobe
78 Juntendo University Hospital Hakuou Konishi 日本 Tokyo Tokyo
79 Mie University Hospital Yoshito Ogihara 日本 Mie Tsu
80 Kumamoto University Hospital Eiichiro Yamamoto 日本 Kumamoto Kumamoto-City
81 Tokai University Hospital Koichiro Yoshioka 日本 Kanagawa Isehara
82 Okayama University Hospital Satoshi Akagi 日本 Okayama Okayama
83 Tohoku University Hospital Satoshi Yasuda 日本 Miyagi Sendai
84 Kagoshima University Hospital Kayoko Kubota 日本 Kagoshima Kagoshima City
85 Shinshu University Hospital Koichiro Kuwahara 日本 Nagano Matsumoto
86 The University of Tokyo Hospital Shun Minatsuki 日本 Bunkyo Bunkyo
87 Kyoto University Hospital Hideyuki Kinoshita 日本 Kyoto Kyoto
88 Chiba University Hospital Ayako Shigeta 日本 Chiba Chiba
89 Kyushu University Hospital Kotaro Abe 日本 Fukuoka Fukuoka
90 Kanazawa University Hospital Soichiro Usui 日本 Ishikawa Kanazawa
91 Instituto Nacional de Cardiologia Dr. Ignacio Chavez Tomas Pulido 墨西哥 Mexico Mexico
92 Unidad de Investigacion Clinica en Medicina S.C. (UDICEM) Carlos Jerjes Sanchez Diaz 墨西哥 Nuevo Leon Monterrey
93 Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran Jose Luis Hernandez-Oropeza 墨西哥 Mexico Mexico
94 Sarawak Heart Center Martin Wong Ngie Liong 马来西亚 Sarawak Kuching
95 National Heart Institute Geetha Kandavello 马来西亚 Wilayah Persekutuan Kuala Lumpur Kuala Lumpur
96 Szpital Uniwersytecki nr 2 im dr Jana Biziela w Bydgoszczy, Klinika Kardiologii Grzegorz Grzesk 波兰 Bydgoszcz Bydgoszcz
97 Oddzial Kardiologii Wojewodzki Szpital Specjalistyczny im. W.Bieganskiego Jaroslaw Kasprzak 波兰 Lodz Lodz
98 SPSK2 PUM, Klinika Kardiologii Malgorzata Peregud-Pogorzelska 波兰 Szczecin Szczecin
99 GCM SUM, I Oddzial Kardiologii Katarzyna Mizia-Stec 波兰 Katowice Katowice
100 Klinika Kardiologii z Oddzialem Intensywnego Nadzoru Kardiologicznego, UM w Bia？ymstoku Karol Kaminski 波兰 Bia？ystok Bia？ystok
101 ECZ Otwock Klinika Kardiologii, Klinika Kr？？enia P？ucnego Chorób Zakrzepowo-Zatorowych i Kardiologii Adam Torbicki 波兰 Otwock Otwock
102 Wojewodzki Szpital Specjalistyczny im. Stefana Kardynala Wyszynskiego SPZOZ, Oddzial Kardiologii Piotr Blaszczak 波兰 Lublin Lublin
103 Wojewodzki Szpital Specjalistyczny, Oddzial Kardiologiczny Tomasz Roleder 波兰 Wroclaw Wroclaw
104 Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Grzegorz Raczak 波兰 Gdansk Gdansk
105 Scientific and Research Institution of Cardiovascular Diseases Complex Problems Kristina Krivoshapova 俄罗斯 Kemerovo Kemerovo
106 Samara Regional Clinical Cardiological Dispensary Dmitry Duplyakov 俄罗斯 Samara Samara
107 Altay Regional Cardiological Dispensary Anna Efremushkina 俄罗斯 Barnaul Barnaul
108 National Medical Research Center of Cardiology of MoH of Russian Federation Tamila Martynyuk 俄罗斯 Moscow Moscow
109 National medical Research Center n.a. V.A.Almazov of MoH of Russian Federation Olga Moiseeva 俄罗斯 Saint-Petersburg Saint-Petersburg
110 State Autonomous Healthcare Institution of Tyumen Region 'Scientific and Practical Medical Center' Sergey Shalaev
登记号 CTR20211325 试验状态 进行中
申请人联系人 安英华 首次公示信息日期 2021-07-05
申请人名称 Penn Pharmaceutical Services Limited/ Almac Clinical Services Limited；Janssen Research & Development, A Division of Janssen Pharmaceutica NV；Fisher Clinical Services UK, Limited；Fisher Clinical Services GmbH；Fisher Clinical Services；Catalent CTS, LLC；Catalent Pharma Solutions LLC./ 强生（中国）投资有限公司/ Actelion Pharmaceuticals Ltd
一、题目和背景信息
登记号 CTR20211325
相关登记号
药物名称 马昔腾坦他达拉非片   曾用名:无
药物类型 化学药物
临床申请受理号 JXHL2000344
适应症 肺动脉高压（PAH）(WHO 第1组PH)
试验专业题目 一项在肺动脉高压（PAH）患者中比较马昔腾坦和他达拉非固定剂量复方制剂组与单药治疗组的有效性和安全性的前瞻性、多中心、双盲、随机、活性对照、三模拟、平行组、分组序贯、适应性Ⅲ期研究——后续接马昔腾坦和他达拉非固定剂量复方制剂开放标签治疗期
试验通俗题目 比较马昔腾坦和他达拉非固定剂量复方制剂与单药治疗在肺动脉高压（PAH）患者中的疗效和安全性的临床研究
试验方案编号 AC-077A301 方案最新版本号 V5
版本日期: 2021-04-19 方案是否为联合用药 否
二、申请人信息
申请人名称
1
2
3
4
联系人姓名 安英华 联系人座机 010-59523426 联系人手机号
联系人Email YAn12@ITS.JNJ.com 联系人邮政地址 上海市-上海市-上海市徐汇区桂箐路65号新研大厦A楼6层 联系人邮编 200233
三、临床试验信息
1、试验目的
该研究旨在证明马昔腾坦/他达拉非固定剂量复方制剂疗效优于10 mg马昔腾坦单药治疗或40 mg他达拉非单药治疗。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 III期 设计类型 平行分组
随机化 随机化 盲法 双盲 试验范围 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 在知情同意书上签名并标注日期。
2 确诊为WHO FC II或Ⅲ级有临床症状的肺动脉高压。
3 属于以下WHO I类肺高压亚组之一的有临床症状的肺动脉高压： - 特发性。 - 遗传性。 - 药物或毒素诱发性。 - 与以下一种疾病有关： 结缔组织疾病。 HIV感染。 门静脉高压。 先天性心脏病' target='_blank'>先天性心脏病合并简单的体肺分流（房间隔缺损、室中隔缺损或动脉导管未闭）且在手术修复后≥1年通过右心导管检查证实有持续性肺高压。
4 在随机入组前5周内，通过静息状态的血液动力学评估（基于中心化数据解读）确诊为肺动脉高压。 - 平均肺动脉压≥ 25 mmHg；且 - 肺动脉楔压或左心室舒张末期压 ≤ 15 mmHg，且 - 肺血管阻力≥ 3个Wood单位（即≥ 240 dyn.sec.cm-5）。
5 在特发性、遗传性和药物/毒素诱发性肺动脉高压中进行的血管反应性试验结果为阴性（对于在诊断时未进行血管反应性试验的患者，如果目前已接受PAH治疗超过3个月，且在开始其PAH治疗至少3个月后通过血流动力学评估证实了PAH诊断，则符合研究条件）。
6 无肺动脉高压特异性治疗史 ，或在基线右心导管检查之前至少接受3个月（且目前正接受）稳定剂量的ERA或PDE-5i单药治疗，剂量在方案规定的剂量范围内。
7 参与者在筛选时能够进行6分钟步行试验，最短距离为100米，最远距离为450米。
8 有生育能力的女性只有符合以下条件才有资格参加研究： - 筛选时血清妊娠试验结果为阴性，随机化时尿液妊娠试验结果为阴性。 - 同意在研究期间以及至研究治疗终止后至少30天内，每月接受一次尿妊娠试验。 - 同意从筛选至研究治疗停止后至少30天期间遵守避孕计划。
排除标准
1 在治疗开始前3个月阶段内接受过可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、L精氨酸、任何类型的前列腺素类或前列环素受体激动剂（包含口服、吸入式、或输注途径）治疗。
2 在治疗开始前3个月阶段内接受过内皮素受体拮抗剂（ERA）和PDE-5i联合治疗，或对ERA和PDE-5i联合治疗有不耐受史。
3 对任何研究治疗或其制剂的任何辅料有超敏反应。
4 在治疗开始前1个月阶段内接受过强效细胞色素P450（CYP）3A4诱导剂治疗。
5 在治疗开始前1个月阶段内接受过强效CYP3A4抑制剂或CYP3A4/CYP2C9双重中效抑制剂或CYP3A4中效抑制剂和CYP2C9中效抑制剂联合给药。
6 接受过多沙唑嗪治疗。
7 接受过任何类型的有机硝酸盐治疗，包含定期治疗和间歇性治疗。
8 在右心导管检查或治疗开始前1周内开始接受利尿剂治疗或改变其剂量。
9 在治疗开始前3个月阶段内接受过其他任何研究药物治疗。
10 筛选时体重指数（BMI）> 40 kg/m2。
11 已知在筛选时存在以下三项或三项以上射血分数保留型心力衰竭风险因素： -BMI > 30 kg/m2。 -任何类型的糖尿病。 -原发性高血压（即使控制较佳）。 -动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病，即符合任何以下情况： -稳定型心绞痛病史；或 -已知冠状动脉狭窄超过50%；或 -心肌梗塞病史；或 -接受过冠状动脉搭桥术和/或冠状动脉支架植入术或计划接受此类手术。
12 已知在筛选前任何时间存在方案规定的中度或重度阻塞性肺疾病。
13 已知在筛选前任何时间存在方案规定的中度或重度限制性肺病。
14 临床显著性主动脉或二尖瓣疾病；心包缩窄；限制性或充血性左侧心肌病；危及生命的心律不齐；显著的左心功能不全；或左心室流出道阻塞，以研究者的见解为准。
15 已知存在永久性心房颤动，以研究者的判断为准。
16 已知或疑似控制不佳的甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病（甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退或甲状腺机能亢进）。
17 有记录的肺静脉闭塞性疾病。
18 筛选期间的血红蛋白
19 已知的重度肝功能损害。
20 筛选时血清天门冬氨酸转氨酶和/或丙氨酸转氨酶> 1.5 ×正常范围上限。
21 筛选时存在重度肾功能损害。
22 筛选或随机化时存在全身性低血压或全身性高血压。
23 在筛选前最近26周内发生急性心肌梗塞或脑血管事件（例如卒中）。
24 已知的出血性疾病，以研究者的判断为准。
25 非动脉炎性前部缺血性视神经病变导致的单只眼或双眼视力丧失。
26 遗传性视网膜变性疾病，包含色素性视网膜炎。
27 难以吞咽大的丸剂/片剂，导致无法遵守研究治疗方案。
28 在双盲治疗期进行任何计划内外科手术干预（包含器官移植），轻微干预除外。
29 在治疗开始前12周阶段内接受过或计划在研究双盲期期间开始接受心肺康复运动训练项目。
30 妊娠、计划怀孕或母乳喂养。
31 根据研究者的判断，任何已知的可能会干扰治疗依从性、研究评估、研究实施、或结果解释的因素或疾病（例如药物或酒精依赖性）。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:马昔腾坦他达拉非片
英文通用名:Macitentan Tadalafil Tablets
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:10mg/40mg
用法用量:每天一次，每次一片，经口服用
用药时程:随机到马昔腾坦他达拉非片组的受试者将从第三周开始服用复方制剂，直至完成16周的双盲治疗期。所有能够进入到开放标签期的受试者，将服用为期两年的马昔腾坦他达拉菲片。
对照药
序号 名称 用法
1 中文通用名:马昔腾坦片
英文通用名:Macitentan Tablets
商品名称:傲朴舒，Opsumit 		剂型:片剂
规格:10mg
用法用量:每天一次，每次一片，经口服用
用药时程:随机到马昔腾坦组的受试者将服用为期16周的双盲治疗期；随机到马昔腾坦他达拉非复方制剂组的受试者在药品滴定期服用为期两周的马昔腾坦片。
2 中文通用名:他达拉非片
英文通用名:Tadalafil Tablets
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:20mg
用法用量:每天一次，每次1或2片，经口服用
用药时程:随机到他达拉非组的受试者，在剂量滴定期的第一周开始服用他达拉非40mg每次，每天一次。随机到马昔腾坦他达拉非复方制剂组的受试者，在剂量滴定期的第一周需要服用他达拉非20mg每次，每天一次。第二周服用他达拉非40mg每次，每天一次。
3 中文通用名:他达拉非片安慰剂
英文通用名:Tadalafil Tablets Placebo
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:20mg
用法用量:每天一次，每次1/2片，经口服用
用药时程:马昔腾坦组：双盲治疗期将服用他达拉非安慰剂40mg每次，每天一次。马昔腾坦他达拉菲组：在剂量滴定第一周服用他达拉非20mg安慰剂每次，每天一次。从第3周起至第16周止将服用他达拉非20mg安慰剂两片每次，每天一次。他达拉非组：在剂量滴定第一周服用他达拉非20mg安慰剂每次，一天一次
4 中文通用名:马昔腾坦片安慰剂
英文通用名:Macitentan Tablets Placebo
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:10mg
用法用量:每天一次，每次1片，经口服用
用药时程:达拉非组的受试者，每天服用马昔腾坦安慰剂10mg。随机到马昔腾坦他达拉非组的受试者在第3周到16周服用马昔腾坦10mg安慰剂每次，每天一次。
5 中文通用名:马昔腾坦他达拉非片安慰剂
英文通用名:Macitentan Tadalafil Tablets（Placebo）
商品名称:无 		剂型:片剂
规格:10mg/40mg
用法用量:每天一次，每次1片，经口服用
用药时程:随机到他达拉非组和马昔腾坦组的受试者，在第3周到16周服用马昔腾坦他达拉菲片安慰剂一片每次，每天一次。
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 肺血管阻力（PVR）的变化，表示为双盲治疗期结束（EDBT）时与基线的几何平均数比值 从基线至双盲治疗期结束（EDBT）时（16周） 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 双盲治疗期结束时的6分钟步行距离相对于基线的变化 从基线至双盲治疗期结束（EDBT）时（16周） 有效性指标
2 PAH-SYMPACT心肺症状项集评分从基线到第16周的变化 从基线至第16周 有效性指标
3 PAH-SYMPACT心血管症状项集评分从基线到第16周的变化 从基线至第16周 有效性指标
4 从基线至双盲治疗期结束，WHO 功能分级（FC）未出现恶化的参与者比例。 从基线至双盲治疗期结束（EDBT）时（16周） 有效性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 范粉灵 学位 医学博士 职称 副主任医师
电话 029-85324094 Email finny1115@126.com 邮政地址 陕西省-西安市-陕西省西安市雁塔区雁塔西路227号
邮编 710061 单位名称 西安交通大学第一附属医院
2、各参加机构信息

治疗医院

新药特效药

前沿医讯

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 西安交通大学第一附属医院 范粉灵 中国 陕西省 西安市
2 广东省人民医院 姚桦 中国 广东省 广州市
3 北京安贞医院 顾红 中国 北京市 北京市
4 北方战区总医院 王琦光 中国 辽宁省 沈阳市
5 广州医科大学第一附属医院 张挪富 中国 广东省 广州市
6 中南大学湘雅二医院 李江 中国 湖南省 长沙市
7 江苏省人民医院 解卫平 中国 江苏省 南京市
8 天津医科大学总医院 杨振文 中国 天津市 天津市
9 上海市肺科医院 王岚 中国 上海市 上海市
10 National Taiwan University Hospital Hsao-Hsun Hsu 中国台湾 台湾 台北
11 Taipei Veterans General Hospital Shih-Hsien Sung 中国台湾 台湾 台北
12 National Cheng Kung University Hospital Chih-Hsin Hsu 中国台湾 台湾 台南
13 Kaohsiung Veterans General Hospital Chin-Chang Cheng 中国台湾 台湾 高雄
14 Royal Adelaide Hospital Peter Steele 澳大利亚 SA Adelaide
15 Pulmonary Arterial Hypertension Clinic Nathan Dwyer 澳大利亚 TAS Hobart
16 Core Research Group David Colquhoun 澳大利亚 QLD Milton
17 National Heart Hospital Borislav Georgiev 保加利亚 Sofia Sofia
18 UMHAT 'Heart and Brain Center for Excellence' Sotir Marchev 保加利亚 Pleven Pleven
19 University Multiprofile Hospital for Active Treatment- UMHAT Sveta Anna AD Vasil Velchev 保加利亚 Sofia Sofia
20 Hospital das Clínicas - Universidade Federal de Minas Gerais Ricardo De Amorim Correa 巴西 MG Belo Horizonte
21 Hospital Sao Paulo-UNIFESP Jaquelina Arakaki 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
22 Hospital Sao Lucas PUCRS Daniela Blanco 巴西 RS Porto Alegre
23 Instituto das Pequenas Missionarias de Maria Imaculada - Hospital Madre Teresa Frederico Figueiredo Campos 巴西 Belo Horizonte Belo Horizonte
24 Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre Gisela Meyer 巴西 Porto Alegre Porto Alegre
25 Hospital das Clinicas - UFG Daniela Tannus Silva 巴西 Goias Goiania
26 Instituto do Coracao (INCOR) - HCFMUSP Rogerio de Souza 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
27 Hospital de Messejana dr. Carlos Alberto Studart Gomes Marcelo Rocha 巴西 Ceara Fortaleza
28 HOSPITAL DE CLíNICAS DE PORTO ALEGRE Marcelo Gazzana 巴西 Rio Grande do Sul Porto Alegre
29 University of Alberta Ali Kapasi 加拿大 Alberta Edmonton
30 London Health Sciences Centre Sanjay Mehta 加拿大 Ontario London
31 Vancouver General Hospital John Swiston 加拿大 BC Vancouver
32 Alberta Health Services Jason Weatherald 加拿大 Alberta Calgary
33 IKEM Hikmet Al-Hiti 捷克 Praha Praha
34 General University Hospital II.department of Internal Medicine-cardiology and angiology Pavel Jansa 捷克 Praha 2 Praha 2
35 Universitatsklinikum Carl Gustav Carus Dresden Michael Halank 德国 Dresden Dresden
36 Universitaetsklinikum Regensburg Tobias Lange 德国 Regensburg Regensburg
37 Universitatsklinikum Bonn Dirk Skowasch 德国 Bonn Bonn
38 Thoraxklinik am Universitatsklinikum Heidelberg Ekkehard Grunig 德国 Heidelberg Heidelberg
39 Universitat Greifswald Ralf Ewert 德国 Greifswald Greifswald
40 Universitaetsklinikum Giessen Henning Gall 德国 Giessen Giessen
41 Universitaetsklinikum Hamburg Eppendorf Hans Klose 德国 Hamburg Hamburg
42 Klinikum Wurzburg Mitte gGmbH Standort Missioklinik Matthias Held 德国 Wurzburg Wurzburg
43 Kardiologische Praxis Papenburg Andreas Wilke 德国 Papenburg Papenburg
44 HOSP. UNIV. MARQUES DE VALDECILLA Jose Manuel Cifrian Martínez 西班牙 Santander Santander
45 HOSP. UNIV. RAMON Y CAJAL Carlos Andres Quezada Loaiza 西班牙 Madrid Madrid
46 HOSP. UNIV. LA PAZ Clara Itziar Soto Abanades 西班牙 Madrid Madrid
47 HOSP. VIRGEN DE LA SALUD Maria Lazaro Salvador 西班牙 Toledo Toledo
48 HOSP. GRAL. UNIV. VALENCIA Gustavo Juan Samper 西班牙 Valencia Valencia
49 HOSP. CLINICO UNIV. DE SALAMANCA Javier Martin Moreiras 西班牙 Salamanca Salamanca
50 HOSP. UNIV. FUND. JIMENEZ DIAZ Ignacio Hernandez Gonzalez 西班牙 Madrid Madrid
51 HOSP. CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA Joan Albert Barbera 西班牙 Barcelona Barcelona
52 HOSP. UNIV. INSULAR DE GRAN CANARIA Javier Guerra 西班牙 Las Palmas Las Palmas de Gran Canaria
53 HOSP. UNIV. VALL D HEBRON Manuel Lopez Meseguer 西班牙 Barcelona Barcelona
54 SE Pulmonologiai Klinika Kristof Karlocai 匈牙利 Budapest Budapest
55 Pecsi Tudomanyegyetem Klinikai Kozpont Andras Komocsi 匈牙利 Pecs Pecs
56 Gottsegen Gyorgy Orszagos Kardiologiai Intezet, Felnott kardiologiai osztaly Andras Temesvari 匈牙利 Budapest Budapest
57 Szegedi Tudomanyegyetem Tamas Forster 匈牙利 Szeged Szeged
58 Semmelweis Egyetem,Pulmonologiai Klinika Kristof Karlocai 匈牙利 Budapest Budapest
59 Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Lorenzo Beretta 意大利 Milano Milano
60 Cardiologia c/o Spedali Civili Carlo Lombardi 意大利 Brescia Brescia
61 Azienda Ospedaliera San Gerardo Giuseppe Paciocco 意大利 Lombardia Monza
62 Policlinico Umberto I Carmine Dario Vizza 意大利 Roma Roma
63 IRCCS Policlinico San Matteo, Universita degli studi di Pavi Laura Scelsi 意大利 Pavia Pavia
64 Ospedale San Francesco Gavino Casu 意大利 Nuoro Nuoro
65 Azienda Ospedaliero Universitaria Consorziale Policlinico di Bari Carlo D'Agostino 意大利 Bari Bari
66 Kurume University Hospital Nobuhiro Tahara 日本 Fukuoka Kurume
67 National Cerebral and Cardiovascular Center Hospital Takeshi Ogo 日本 Osaka Suita-Shi
68 Sapporo Medical University Hospital Akiyoshi Hashimoto 日本 Sapporo Sapporo
69 Gunma University Hospital Noriaki Takama 日本 Gunma Gunma
70 IUHW Mita Hospital Yuichi Tamura 日本 Tokyo-To Minato-Ku
71 Kure Kyosai Hospital Yoshihiro Dohi 日本 Hiroshima Hiroshima
72 Nagasaki University Hospital Satoshi Ikeda 日本 Nagasaki Nagasaki
73 National Hospital Organization Okayama Medical Center Hiromi Matsubara 日本 Okayama Okayama
74 University of Tsukuba Hospital Kimi Sato 日本 Ibaraki Tsukuba-City
75 Fukushima Medical University Hospital Kazuhiko Nakazato 日本 Fukushima Fukushima
76 Kyorin University Hospital Takumi Inami 日本 Mitaka Mitaka
77 Kobe University Hospital Yu Taniguchi 日本 Kobe Kobe
78 Juntendo University Hospital Hakuou Konishi 日本 Tokyo Tokyo
79 Mie University Hospital Yoshito Ogihara 日本 Mie Tsu
80 Kumamoto University Hospital Eiichiro Yamamoto 日本 Kumamoto Kumamoto-City
81 Tokai University Hospital Koichiro Yoshioka 日本 Kanagawa Isehara
82 Okayama University Hospital Satoshi Akagi 日本 Okayama Okayama
83 Tohoku University Hospital Satoshi Yasuda 日本 Miyagi Sendai
84 Kagoshima University Hospital Kayoko Kubota 日本 Kagoshima Kagoshima City
85 Shinshu University Hospital Koichiro Kuwahara 日本 Nagano Matsumoto
86 The University of Tokyo Hospital Shun Minatsuki 日本 Bunkyo Bunkyo
87 Kyoto University Hospital Hideyuki Kinoshita 日本 Kyoto Kyoto
88 Chiba University Hospital Ayako Shigeta 日本 Chiba Chiba
89 Kyushu University Hospital Kotaro Abe 日本 Fukuoka Fukuoka
90 Kanazawa University Hospital Soichiro Usui 日本 Ishikawa Kanazawa
91 Instituto Nacional de Cardiologia Dr. Ignacio Chavez Tomas Pulido 墨西哥 Mexico Mexico
92 Unidad de Investigacion Clinica en Medicina S.C. (UDICEM) Carlos Jerjes Sanchez Diaz 墨西哥 Nuevo Leon Monterrey
93 Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran Jose Luis Hernandez-Oropeza 墨西哥 Mexico Mexico
94 Sarawak Heart Center Martin Wong Ngie Liong 马来西亚 Sarawak Kuching
95 National Heart Institute Geetha Kandavello 马来西亚 Wilayah Persekutuan Kuala Lumpur Kuala Lumpur
96 Szpital Uniwersytecki nr 2 im dr Jana Biziela w Bydgoszczy, Klinika Kardiologii Grzegorz Grzesk 波兰 Bydgoszcz Bydgoszcz
97 Oddzial Kardiologii Wojewodzki Szpital Specjalistyczny im. W.Bieganskiego Jaroslaw Kasprzak 波兰 Lodz Lodz
98 SPSK2 PUM, Klinika Kardiologii Malgorzata Peregud-Pogorzelska 波兰 Szczecin Szczecin
99 GCM SUM, I Oddzial Kardiologii Katarzyna Mizia-Stec 波兰 Katowice Katowice
100 Klinika Kardiologii z Oddzialem Intensywnego Nadzoru Kardiologicznego, UM w Bia？ymstoku Karol Kaminski 波兰 Bia？ystok Bia？ystok
101 ECZ Otwock Klinika Kardiologii, Klinika Kr？？enia P？ucnego Chorób Zakrzepowo-Zatorowych i Kardiologii Adam Torbicki 波兰 Otwock Otwock
102 Wojewodzki Szpital Specjalistyczny im. Stefana Kardynala Wyszynskiego SPZOZ, Oddzial Kardiologii Piotr Blaszczak 波兰 Lublin Lublin
103 Wojewodzki Szpital Specjalistyczny, Oddzial Kardiologiczny Tomasz Roleder 波兰 Wroclaw Wroclaw
104 Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Grzegorz Raczak 波兰 Gdansk Gdansk
105 Scientific and Research Institution of Cardiovascular Diseases Complex Problems Kristina Krivoshapova 俄罗斯 Kemerovo Kemerovo
106 Samara Regional Clinical Cardiological Dispensary Dmitry Duplyakov 俄罗斯 Samara Samara
107 Altay Regional Cardiological Dispensary Anna Efremushkina 俄罗斯 Barnaul Barnaul
108 National Medical Research Center of Cardiology of MoH of Russian Federation Tamila Martynyuk 俄罗斯 Moscow Moscow
109 National medical Research Center n.a. V.A.Almazov of MoH of Russian Federation Olga Moiseeva 俄罗斯 Saint-Petersburg Saint-Petersburg
110 State Autonomous Healthcare Institution of Tyumen Region 'Scientific and Practical Medical Center' Sergey Shalaev