登记号	CTR20210730
相关登记号
药物名称	venglustat   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	3型戈谢病
试验专业题目	一项在接受长期开放标签伊米苷酶治疗的3型戈谢病（GD3）成人和青少年患者中评价venglustat与伊米苷酶联合用药的疗效和安全性的三部分研究
试验通俗题目	在3型戈谢病（GD3）成人和青少年患者中venglustat与伊米苷酶联合
试验方案编号	PDY13949	方案最新版本号	修订版10版本号：2
版本日期:	2020-08-06	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	赛诺菲	联系人座机	021-22266666	联系人手机号
联系人Email	Contact-US.CN@sanofi.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-静安区延安中路1228号静安嘉里中心办公楼3座17楼中国临床研究中心	联系人邮编	200040

第1部分：生物标志物评价/筛选期，队列1的主要目的：评价在3型戈谢病（GD）成人患者（队列2和队列3）中可区分GD3与1型戈谢病（GD1）（队列1）的脑脊液（CSF）生物标志物；筛选有资格在第2部分和第3部分中接受venglustat治疗的成人和青少年GD3患者（仅队列2和队列3患者可进入第2部分和第3部分）；第2部分和第3部分：治疗期队列2的主要目的：评价venglustat与伊米苷酶联合治疗在成人GD3患者中的短期（第2部分）和长期（第3部分）安全性和耐受性；评价在接受venglustat与伊米苷酶联合治疗的成人GD3患者中脑脊液（CSF）CNS生物标志物（葡萄糖神经酰胺[GL-1]和lyso-葡萄糖神经酰胺[lyso-GL1]）的变化（仅第2部分）队列3的主要目的：根据以下评估，评价在扩展队列中，venglustat与伊米苷酶联合治疗在成人和青少年GD3患者中的疗效：共济失调（根据共济失调评估和评定量表[SARA]确定） 认知功能（根据可重复成套神经心理状态测验[RBANS]确定）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:II期/III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	12岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 ≥18岁的患者：在进行任何研究相关程序之前，患者必须提供书面知情同意书。 2 ≥12岁且＜18岁的患者：在进行任何研究相关程序之前，父母/法定监护人必须提供书面知情同意书。如果当地法规也认为患者具备提供同意的能力，则在进行任何研究相关程序之前，还应获得患者的同意。 3 患者有GD1或GD3临床诊断，且有证实该诊断的酸性β-葡糖苷酶活性缺乏的记录。 4 患者在入组前已接受ERT（伊米苷酶或其他ERT；当地法规认为适当的情况）至少3年，接受稳定剂量至少6个月且处于I 05中定义的治疗目标范围内，研究者认为临床稳定至少1年。 5 患者在入组前已接受ERT（伊米苷酶或其他ERT；当地法规认为适当的情况）至少3年，接受稳定剂量至少6个月且处于I 05中定义的治疗目标范围内，研究者认为临床稳定至少1年。 6 患者达到GD治疗目标，即符合以下所有条件： - 血红蛋白水平≥11.0 g/dL（女性）或≥12.0 g/dL（男性） - 血小板计数≥100000/mm3 - 脾脏体积3年进行的） - 肝脏体积＜1.5 MN - 筛选前3个月内无骨危象且无症状性骨病 7 对于有生育能力的女性患者，基线妊娠试验（尿液β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）结果必须为阴性 8 如果患者有癫痫发作病史（肌阵挛性癫痫发作除外），但其病情可使用适当药物（非CYP3A强效或中效诱导剂或抑制剂）进行良好控制 9 患者愿意在venglustat首次给药前72小时以及治疗期间避免摄入葡萄柚、葡萄柚汁或葡萄柚制品 10 以水平扫视异常为特征的眼球运用失能 11 有生育能力的女性患者以及性生活活跃的男性患者必须愿意在研究期间以及venglustat末次给药后至少6周（女性）和90天（男性）内采取与其偏好和日常生活方式一致的完全禁欲，或者采用2种可接受的有效避孕措施。
排除标准	1 在入组前6个月内接受过对GD的底物消减疗法或伴侣治疗 2 患者在随机化前3年内接受过部分或全脾切除术 3 患者有输血依赖性 4 既往食管静脉曲张或肝脏梗死或当前肝酶（丙氨酸氨基转移酶[ALT]/天冬氨酸氨基转移酶[AST]）或总胆红素＞2倍正常值上限（ULN），有Gilbert综合征诊断的患者除外。 5 患者患有除GD以外的任何具有临床意义的疾病，包括心血管疾病（先天性心脏缺陷、动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病、瓣膜疾病或左侧心脏衰竭；具有临床意义的心律不齐或传导缺陷）、肝脏、胃肠道、肺、神经系统、内分泌系统、代谢系统（如，低钾血症、血镁过少）或精神疾病、其他医学病症，或研究者认为可能妨碍参加研究的严重并发疾病 6 患者存在肾功能不全，定义为筛选访视时肾小球滤过率估计值 7 患者在入组前30天内接受过研究药物 8 患者有癌症病史，基底细胞癌除外 9 患者有肌阵挛性癫痫发作 10 患者处于妊娠期或哺乳期 11 根据世界卫生组织（WHO）分级标准（1），患者的皮质性白内障大于晶状体周长的四分之一（皮质性白内障2级），或后囊下白内障>2 mm（后囊下白内障2级）。不会排除核性白内障患者 12 患者需要使用有创性通气支持 13 患者在每天清醒时需要使用无创性通气支持12小时以上 14 患者因已知过敏反应而无法接受伊米苷酶治疗，或不愿意接受固定剂量的伊米苷酶治疗以维持戈谢病治疗目标 15 患者正在接受潜在致白内障的药物（皮质类固醇、皮肤科紫外线疗法中所用的补骨脂素[PUVA]、典型抗精神病药物）或任何可能使白内障患者视力恶化的药物（如，依照处方信息使用的α-肾上腺素能青光眼药物） 16 第2部分入组前，患者在筛选前15天内或5个半衰期内（以时间较长者为准）接受过CYP3A强效或中效诱导剂（注：如草药补充剂）或抑制剂。这也包括在第2部分和第3部分中venglustat开始给药前72小时内摄入了葡萄柚、葡萄柚汁或葡萄柚制品 17 患者计划在研究期间住院治疗，包括择期手术 18 患者接受过重要器官移植（如，骨髓或肝脏移植） 19 研究者认为患者无法遵守研究要求或不能接受研究评估（如，存在MRI禁忌）。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 英文通用名:venglustat 商品名称:无 剂型:片剂 规格:6mg 用法用量:口服，每日一次，每次两片 用药时程:治疗期182周 2 中文通用名:无 英文通用名:venglustat 商品名称:无 剂型:片剂 规格:15mg 用法用量:口服，每日一次，每次一片 用药时程:治疗期182周 3 中文通用名:无 英文通用名:venglustat 商品名称:无 剂型:片剂 规格:15mg 用法用量:口服，每日一次，每次一片 用药时程:治疗期182周 4 中文通用名:无 英文通用名:venglustat 商品名称:无 剂型:片剂 规格:15mg 用法用量:口服，每日一次，每次一片 用药时程:治疗期182周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:venglustat 安慰剂 英文通用名:venglustat placebo 商品名称:无 剂型:片剂 规格:15mg 用法用量:口服，每日一次，每次一片 用药时程:治疗期182周 2 中文通用名:venglustat 安慰剂 英文通用名:venglustat placebo 商品名称:无 剂型:片剂 规格:6mg 用法用量:口服，每日一次，每次一片 用药时程:治疗期182周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 队列1主要终点：CSF中的Lyso-GL1水平。 45天 有效性指标 2 发生治疗期间出现的不良事件（TEAE）的患者数量 至第208周 安全性指标 3 CSF中的lyso-GL1和GL-1 至第52周 有效性指标 4 第52周改良共济失调评估和评定量表（SARA）总评分较基线的变化（仅队列3） 基线和第52周 有效性指标 5 第52周可重复成套神经心理状态测验（RBANS）量表指数总评分较基线的变化（仅队列3） 基线和第52周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 仅队列2和3 Venglustat Cmax 第一天给药前和给药后第1、2、4、8和24小时 有效性指标 2 仅队列2和3 Venglustat tmax 第一天给药前和给药后第1、2、4、8和24小时 有效性指标 3 仅队列2和3 Venglustat AUC0-24 第一天给药前和给药后第1、2、4、8和24小时 有效性指标 4 仅队列2和3 Venglustat Ctrough 第二天给药前和12周，39周，78周，104周，156周 有效性指标 5 仅队列2和3 Venglustat CSF浓度 第一天给药前和第4周，26周和52周 有效性指标 6 仅队列3 CSF lyso-GL1水平（百分比变化） 基线和52周 有效性指标 7 仅队列3改良Friedreich共济失调评定量表-日常生活活动（FARS-ADL）评分 基线和52周 有效性指标 8 仅队列3通过无任务血氧水平依赖（BOLD）fMRI检测的视觉感知（静息状态网络3）和动作执行（静息状态网络6）区域之间的连接性变化 基线和52周 有效性指标 9 仅队列3双能X线吸收法测定（DXA）中的腰椎骨密度（BMD）T评分 基线和52周 有效性指标 10 仅队列3骨MRI中的骨髓负荷（BMB）总评分 基线和52周 有效性指标 11 仅队列3发生治疗期间出现的不良事件（TEAE）的患者数量 至182周 安全性指标 12 仅队列3生长速率 至182周 安全性指标 13 仅队列3根据手部X线检查确定的骨龄 至182周 安全性指标 14 仅队列3性成熟（Tanner分期） 至182周 安全性指标 15 仅队列2针对伊米苷酶引发的输注相关反应（IAR），将视情况进行免疫原性检测 45天 安全性指标 16 仅队列2针对伊米苷酶引发的反应（IAR），将视情况进行免疫原性检测 60天 安全性指标 17 仅队列2贝克抑郁量表（BDI-II） 至208周 安全性指标 18 仅队列3贝克抑郁量表（BDI-II） 至182周 安全性指标

有 有

1	姓名	邱正庆	学位	硕士	职称	主任医师，教授
	电话	13371628442	Email	Zhengqingqiu33@aliyun.com	邮政地址	北京市-北京市-东城区帅府园一号
	邮编	100730	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	邱正庆	中国	北京市	北京市
2	中山大学附属第一医院	罗学群	中国	广东省	广州市
3	上海交通大学医学院附属新华医院	张惠文	中国	上海市	上海市
4	Hospital de Nios Ricardo Gutierrez	Dr. G Drelichman	Argentina	NA	BEUNOS AIRES
5	Hospital De Clinicas De Porto Alegre	Dr. I V Schwartz	Brazil	NA	PORTO ALEGRE
6	Instituto da Criana of Hospital das Clínicas de So Paul	Mrs. K L Medeiros Bastos	Brazil	NA	SAO PAULO
7	University of Manitoba	Dr. C Rockman-Greenberg	Canada	MB	WINNIPEG
8	Cairo University Hospital - Al Kasr El Ainy	Professor A M EL-BESHLAWY	Egypt	NA	CAIRO
9	Alexandria University Hospital	Dr. I Marzouk	Egypt	NA	ALEXANDRIA
10	Ain Shams University Hospital	Dr. A TANTAWY	Egypt	NA	CAIRO
11	Universit tsklinikum Mainz	Prof. Dr. J Hennermann	Germany	NA	MAINZ
12	Debreceni Egyetem Klinikai Kzpont áOK	Dr. é RáKóCZI	Hungary	NA	DEBRECEN
13	Jikei University Hospital	Dr H IDA	Japan	NA	TOKYO
14	Tohoku University Hospital	Doctor Y Wada	Japan	NA	MIYAGI
15	HUDDINGE Hospital	Professor P Svenningsson	Sweden	NA	STOCKHOLM
16	National Taiwan University Hospital	Dr. N Lee	Taiwan	NA	TAIPAI
17	Cukurova Universitesi Tip Fakultesi Cocuk Metabolizma	Professor N Mungan	Turkey	NA	ADANA
18	Salford Royal NHS Foundation Trust	Dr. A Jovanovic	UK	NA	SALFORD
19	Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust	Professor T M Cox	UK	NA	CAMBRIDGE
20	University College London	Dr. D Hughes	UK	NA	LONDON
21	Great Ormond Street Hospital	Dr. A Chakrapani	UK	NA	LONDON
22	Yale University School of Medicine	Dr. P Mistry	US	CT	NEW HAVEN
23	Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center	Dr. O Goker-Alpan	US	VA	FAIRFAX
24	University of Iowa	J Bernat	US	IA	IOWA CITY
25	University of Arkansas for Medical Sciences	Dr. T A Burrow	US	AR	LITTLE ROCK

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-02-20

主动终止 （终止LEAP2IT的第3队列研究并非由于venglustat的安全性原因（所有在研适应症），或者在戈谢病三型（GD3）患者的有效性原因。）

目标入组人数	国内: 5 ； 国际: 49 ；
已入组人数	国内: 0 ； 国际: 13 ；
实际入组总人数	国内: 0  ； 国际: 13 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2017-01-04；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2017-03-23；
试验终止日期	国内：2021-06-10；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息