登记号	CTR20210435
相关登记号
药物名称	Tiragolumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肝癌
试验专业题目	一项在晚期肝癌患者中评价多种基于免疫治疗的联合给药方案的有效性和安全性的Ib/II 期、开放性、多中心、随机化伞式研究（ MORPHEUS-肝癌）
试验通俗题目	晚期肝癌伞式研究
试验方案编号	GO42216	方案最新版本号	1
版本日期:	2020-04-09	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	鞠佩佩	联系人座机	021-28923546	联系人手机号
联系人Email	peipei.ju@roche.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市龙洞大道1100号11号楼3层	联系人邮编	201203

评价基于免疫治疗的联合给药方案的有效性、安全性和药代动力学。

试验分类	其他     其他说明:安全性、有效性和药代动力学	试验分期	其它 其他说明:Ib/II 期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时的年龄≥18岁 2 随机分组前7天内的ECOG体能状态评分为0或1分 3 局部晚期或转移性和/或不可切除的HCC，经组织学/细胞学确诊，或肝硬化者符合AASLD的临床诊断标准 对于没有组织学确诊的肝硬化患者，需要根据AASLD标准进行临床确诊。 4 随机分组前7天内的Child-Pugh分级为A级 5 疾病不适合根治性手术和/或局部区域治疗 手术和/或局部区域治疗后出现疾病进展的患者是有资格参加研究的。 6 既往未接受过针对HCC的系统性治疗（包括系统性的试验药物） 既往接受过标签中注明有抗癌活性的草药治疗（包括中药）是允许的，前提是在随机分组前已停用这些药物。 7 由研究者判定的预期寿命≥3个月 8 可提供代表性的肿瘤样本，适合通过中心检测判定PD-L1和/或其他生物标志物状态 将从所有患者采集基线肿瘤组织样品，最好是在研究入组时通过活检采集。如果研究者认为活检不可行，则可以在获得医学监查员批准后提交存档肿瘤组织，前提是自活检以来患者未接受过任何抗癌治疗。 在入组研究前，必须提交一份福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤样本石蜡块（首选）或至少16张新鲜制备的未染色连续切片，并附上相应的病理报告。如果仅有10-15张切片，在获得医学监查员批准后，患者仍有资格参加研究。 9 签署知情同意书 10 根据研究者的判断，患者有能力遵循研究方案 11 根据RECIST v1.1具有可测量疾病（至少有一个靶病灶） 既往接受过局部区域治疗（如射频消融、经皮乙醇或乙酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉化疗栓塞术、经动脉栓塞术等）的患者也是有资格参加研究的，前提是靶病灶先前未接受局部区域治疗，或者局部治疗范围内的靶病灶随后发生了进展（根据RECIST v1.1）。 12 满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在研究治疗开始前7天内提供： – 在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，ANC ≥1.5 × 109/L（1500/μL） – 淋巴细胞计数≥ 0.5 × 109/L（500/μL） – 在没有输血的情况下，血小板计数≥75 × 109/L（75,000/μL） – 血红蛋白≥ 90 g/L（9.0 g/dL） – 患者可通过输血满足该标准。 – AST、ALT和ALP≤ 5 × 正常值上限（ULN） – 胆红素≤ 3 × ULN – 肌酐≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率≥ 50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算） – 在没有输血的情况下，白蛋白≥ 28 g/L（2.8 g/dL） – 对于未接受抗凝治疗的患者：INR或aPTT ≤ 1.5 × ULN 13 通过筛选HBV和HCV检查，证实肝炎的病毒学状态 对于活动性HBV的患者：筛选期间HBV DNA 14 筛选时HIV检测结果呈阴性 15 对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施（根据每个特定治疗组的规定）。 16 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精（根据每个特定治疗组的规定）。
排除标准	1 既往使用CD137激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体 2 在开始研究治疗之前28天内接受过试验性治疗 3 在开始研究治疗之前28天内接受过肝脏局部区域治疗（如射频消融、经皮乙醇或乙酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉化疗栓塞术、经动脉栓塞术等），或任何此类手术的副作用尚未恢复 4 未治疗或未完全治疗的、伴出血或高出血风险的食管和/或胃静脉曲张 患者必须接受食管胃十二指肠镜检查（EGD），必须评估所有大小的静脉曲张（小至大），并在入组前根据当地标准治疗方法进行治疗。在开始研究治疗前6个月内接受过EGD的患者无需重复该程序。 5 在开始研究治疗前6个月内发生过因食管和/或胃静脉曲张导致的出血事件 6 既往抗癌治疗的不良事件（除任何级别的脱发外）未恢复至≤1级或更好 7 未充分控制的高血压，定义为收缩压> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg（在两次或多次测定中至少3次读数的平均值） 允许接受抗高血压治疗以达到上述参数值。 8 高血压危象或高血压脑病病史 9 开始研究治疗前6个月内有显著的血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤或近期患有周围动脉血栓形成） 10 开始研究治疗前1个月内有咯血史（每次发作时伴有≥2.5 mL鲜红色血液） 11 具有出血素质或显著凝血障碍证据（在未接受抗凝治疗的情况下） 12 目前或近期（开始研究治疗前10天内）使用了阿司匹林（>325 mg/天）或氯吡格雷、双嘧达莫、噻氯匹定和西洛他唑 13 目前或近期（开始研究治疗前10天内）使用了全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶血栓药物进行治疗（而非用于预防之目的） 为保持静脉通路装置的通畅而使用的预防性抗凝是允许的，前提是药物的活性导致INR 14 在开始研究治疗前3天内进行空心针活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置 15 在开始研究治疗前6个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道（GI）穿孔或腹内脓肿病史 16 肠梗阻病史和/或胃肠道阻塞的临床体征或症状，包括与基础疾病相关的亚阻塞或阻塞综合征，或在开始研究治疗前需要常规肠外补液、肠外营养或管饲 对于在初次诊断时有亚阻塞或阻塞综合征的体征或症状或有肠梗阻的患者，如果接受了明确的（手术）治疗方法后症状痊愈，则可入选。 17 有证据表明腹部存在游离气体，而无法通过穿刺术或近期手术进行解释 18 严重、不能愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折 19 蛋白尿≥2级（试纸尿液分析显示尿蛋白≥2+且24小时尿液收集的蛋白含量≥1.0g） 筛选时试纸尿液分析显示尿蛋白≥2+的所有患者必须进行24小时尿液收集，以测定蛋白。试纸尿液分析显示尿蛋白 20 累及主呼吸道或血管的转移性疾病，或位于中央的大体积纵膈肿瘤（距离隆突 21 开始研究治疗前的6个月内有腹腔内炎症病史，包括但不限于消化性溃疡、憩室炎或结肠炎 22 开始研究治疗前的28天内接受过放疗，或60天内接受过腹部/盆腔放疗，但在开始研究治疗前7天内对骨病灶进行的姑息性放疗除外 23 开始研究治疗前的28天内接受过大型手术、开放性活检或出现重大外伤性损伤，或开始研究治疗前的60天内接受过腹部手术、腹部干预措施或出现重大腹部外伤性损伤，或预期将在研究期间接受大型手术，或以上任何此类手术的副作用未恢复 24 长期每日接受非甾体抗炎药（NSAID）治疗 允许偶尔使用NSAID缓解疾病症状，如头痛或发热。 25 仅符合参加对照组的条件 26 已知有纤维板层型HCC、肉瘤样HCC或混合型胆管癌和HCC 27 肝性脑病病史 28 中度或重度腹水 29 HBV和HCV合并感染 有HCV感染史但聚合酶链反应（PCR）显示HCV RNA为阴性的患者被视为未感染HCV。 30 有症状、未接受过治疗或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移 CNS病灶接受过治疗的无症状患者如符合以下所有标准即可参加研究： – 根据RECIST v1.1判定的可测量疾病必须未处于CNS中。 – 患者无内出血' target='_blank'>颅内出血、脊髓出血病史。 – 患者在开始研究治疗前7天内未接受立体定向放射治疗，开始研究治疗前14天内未接受全脑放射治疗，开始研究治疗前28天内未接受神经外科切除术治疗。 – 患者无需持续使用皮质类固醇治疗CNS疾病。允许使用稳定剂量的抗惊厥治疗。 – 仅小脑或幕上区域存在转移瘤（即，中脑、桥脑、髓质或脊髓未发生转移瘤）。 – 完成CNS定向治疗与开始研究治疗之间无中期进展证据。 筛选期间新发现的无症状性CNS转移患者有资格在接受放疗或手术后参与该研究，且无需重复进行筛选脑扫描。 31 有软脑膜疾病史 32 未得到控制的肿瘤相关疼痛 如患者需要镇痛药治疗，则其在入组研究时必须处于的稳定治疗中。 若有适合姑息性放疗的症状性病灶（例如，骨转移或导致神经压迫的转移），应在入组前进行治疗。患者应从放疗的影响中恢复。对最短恢复期无要求。 入组前，应酌情考虑对继续生长可能会导致功能缺陷或难治性疼痛的无症状转移病灶（例如，当前未导致脊髓压迫的硬膜外转移）进行局部区域治疗。 33 未得到控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁） 允许纳入有留置导管的患者（例如，PleurX®）。 34 未得到控制或有症状的高钙血症（离子钙>1.5 mmol/L、钙> 12 mg/dL或校正钙>ULN） 35 目前存在或既往存在自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于：肌无力' target='_blank'>重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、Wegener肉芽肿、干燥综合征、格林巴利综合征或多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，但以下情况除外： 曾患自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者可参与本项研究。 接受胰岛素治疗且病情得到控制的1型糖尿病患者有资格参加该研究。 对于仅有皮肤病学临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者（例如，银屑病性关节炎患者应被排除），如果符合以下所有条件，则可参加本研究： – 皮疹必须覆盖 36 有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物诱发的肺炎或特发性肺炎病史，或筛选期间胸部计算机断层扫描显示有活动性间质性肺炎 放射野中有放射性肺炎（纤维化）病史的患者可入组研究。 37 开始研究治疗前的3个月内，根据纯化蛋白衍生物（PPD）皮试或TB血液检查的阳性结果，表明有活动性结核病（TB），并经胸片阳性结果证实 如果PPD皮试或TB血液检查的结果呈阳性，但胸片结果呈阴性，则患者仍有资格参加研究。 38 开始研究治疗前3个月内发生重大心血管疾病（例如纽约心脏协会II级或更高级别的心脏疾病、心肌梗死或脑血管意外）；不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛 39 在开始研究治疗之前4周内接受过大手术（诊断除外）或预期需在研究期间进行大手术 40 筛选前5年内有HCC以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险极低的恶性肿瘤除外（例如，5年OS率> 90%），如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌，或I期子宫癌 41 开始研究治疗前4周内发生重度感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重度肺炎等 42 开始研究治疗前2周内接受治疗性口服或IV抗生素治疗 43 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格参加该研究。 44 既往接受过同种异体干细胞移植或实体器官移植 45 禁忌使用试验用药物、可能影响结果解读或可能将患者置于高治疗并发症风险之下的任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现 46 处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠 具有生育能力的女性在开始研究治疗之前14天内进行的血清妊娠检查结果必须呈阴性。 47 在开始研究治疗之前4周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗末次给药后5个月内需接种此类疫苗 48 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度速发型过敏反应史 49 已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或重组人源抗体过敏 50 已知对任何研究药物或其任何辅料过敏或有超敏反应 51 开始研究治疗前4周内接受过全身性免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素和白介素-2[IL-2]），或在开始研究治疗前该类药物的5个药物消除半衰期内（以较长者为准）接受过该类药物治疗 52 开始研究治疗前2周内接受过全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于：皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗-TNF-α药物），或预期需要在研究治疗期间使用全身性免疫抑制药物，但以下情况除外： – 在获得医学监查员确认后，接受急性低剂量全身性免疫抑制剂或一次性脉冲剂量的全身性免疫抑制剂（例如，用于治疗造影剂过敏的48小时皮质类固醇给药）的患者有资格参加该研究。 – 接受盐皮质激素（如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者可参与本项研究。 53 准备进入第2阶段的患者：在签署同意时，与免疫治疗相关的不良事件尚未恢复至1级或更好或基线状态，但以下情况除外：有仍在持续的内分泌事件但通过补充治疗得以充分管理的患者可以参加本研究 54 既往接受过抗TIGIT药物治疗 55 筛选时存在活动性EB病毒（EBV）感染或已知或疑似存在慢性活动性EBV感染 筛选时EBV病毒衣壳抗原IgM检测呈阳性的患者不能被纳入本组中。应根据临床指征进行EBV PCR检查，以筛查活动性感染或疑似慢性活动性感染。EBV PCR检查结果呈阳性的患者不能被纳入本组中。 56 先前既有的CNS脱髓鞘或癫痫疾病 57 有憩室炎、慢性下消化道溃疡性疾病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎）、或可能导致胃肠穿孔的其他症状性下消化道疾病的病史 58 当前有活动性的细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染，或有反复感染史，包括但不限于TB、非典型分枝杆菌病和带状疱疹，但不包括甲床的真菌感染 有活动性或慢性HBV或HCV感染的患者是可以参加本研究的。 59 未经治疗的潜伏性TB 60 当前或过去有原发性或继发性免疫缺陷病

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Tiragolumab 英文通用名:Tiragolumab 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:600mg/10ml/瓶 用法用量:Atezo + Bev + Tira组的患者将在每个21天周期的第1天接受600 mg Tiragolumab IV输注。 用药时程:单次给药，每3周为一个治疗周期。共给药16个治疗周期。 2 中文通用名:贝伐珠单抗 英文通用名:Bevacizumab 商品名称:安维汀 剂型:注射液 规格:400mg/16ml/瓶 用法用量:Atezo+Bev组、Atezo+Bev+ Tira组和Atezo+Bev+TCZ组的患者均在每个21天周期的第1天采用IV输注方式给予15 mg/kg阿替利珠单抗。 用药时程:单次给药，每3周为一个治疗周期。Atezo+Bev组共给药4个治疗周期；Atezo+Bev+ Tira组和Atezo+Bev+TCZ组共给药16个治疗周期。 3 中文通用名:阿替利珠单抗 英文通用名:Atezolizumab 商品名称:泰圣奇 剂型:注射液 规格:1200mg/20ml/瓶 用法用量:Atezo+Bev组、Atezo+Bev+ Tira组和Atezo+Bev+TCZ组的患者均在每个21天周期的第1天采用IV输注方式给予固定剂量1200 mg阿替利珠单抗。 用药时程:单次给药，每3周为一个治疗周期。Atezo+Bev组共给药4个治疗周期；Atezo+Bev+ Tira组和Atezo+Bev+TCZ组共给药16个治疗周期。 4 中文通用名:托珠单抗 英文通用名:Tocilizumab 商品名称:雅美罗 剂型:注射液 规格:200mg/10ml/瓶 用法用量:Atezo + Bev + TCZ组的患者在每个21天周期的第1天接受8 mg/kg Tocilizumab IV输注。 用药时程:单次给药，每3周为一个治疗周期。共给药16个治疗周期。 5 中文通用名:托珠单抗 英文通用名:Tocilizumab 商品名称:雅美罗 剂型:注射液 规格:200mg/10ml/瓶 用法用量:Atezo + Bev + TCZ组的患者在每个21天周期的第1天接受8 mg/kg Tocilizumab IV输注。 用药时程:单次给药，每3周为一个治疗周期。共给药16个治疗周期。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗 英文通用名:Atezolizumab 商品名称:泰圣奇 剂型:注射液 规格:1200mg/20ml/瓶 用法用量:Atezo+Bev组、Atezo+Bev+ Tira组和Atezo+Bev+TCZ组的患者均在每个21天周期的第1天采用IV输注方式给予固定剂量1200 mg阿替利珠单抗。 用药时程:单次给药，每3周为一个治疗周期。Atezo+Bev组共给药4个治疗周期；Atezo+Bev+ Tira组和Atezo+Bev+TCZ组共给药16个治疗周期。 2 中文通用名:贝伐珠单抗 英文通用名:Bevacizumab 商品名称:安维汀 剂型:注射液 规格:400mg/16ml/瓶 用法用量:Atezo+Bev组、Atezo+Bev+ Tira组和Atezo+Bev+TCZ组的患者均在每个21天周期的第1天采用IV输注方式给予15 mg/kg阿替利珠单抗。 用药时程:单次给药，每3周为一个治疗周期。Atezo+Bev组共给药4个治疗周期；Atezo+Bev+ Tira组和Atezo+Bev+TCZ组共给药16个治疗周期。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价研究第1阶段基于免疫治疗的联合给药方案的有效性 ORR，定义为在研究第1阶段间隔时间≥4周的连续两次评估中达到完全缓解或部分缓解的患者的比例，由研究者依据RECIST v1.1判定 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 暂未填写此信息

无 有

1	姓名	沈琳	学位	Ph.D	职称	教授
	电话	13911219511	Email	linshenpku@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2020-12-18

进行中 （尚未招募）

目标入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息