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出境医 / 临床实验 / 研究甘露特钠 (GV-971) 治疗轻、中度阿尔茨海默病患者的 3 期临床试验

研究甘露特钠 (GV-971) 治疗轻、中度阿尔茨海默病患者的 3 期临床试验

登记号 CTR20210187 试验状态 进行中
申请人联系人 辛现良 首次公示信息日期 2021-02-02
申请人名称 上海绿谷制药有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20210187
相关登记号
药物名称 甘露特钠胶囊
药物类型 化学药物
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 轻、中度阿尔茨海默病
试验专业题目 一项评估甘露特钠 (GV-971) 治疗轻、中度阿尔茨海默病患者安全性和有 效性的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照 3 期临床试验 [绿色记忆 (GREEN MEMORY: GREen Valley 971 EvaluatioN Memory)]
试验通俗题目 研究甘露特钠 (GV-971) 治疗轻、中度阿尔茨海默病患者的 3 期临床试验
试验方案编号 GV971-007 方案最新版本号 v2.0
版本日期: 2020-06-20 方案是否为联合用药 否
二、申请人信息
申请人名称
1
联系人姓名 辛现良 联系人座机 021-50504988-8821 联系人手机号
联系人Email xinxianliang@green-valley-ri.com 联系人邮政地址 上海市-上海市-浦东新区张江高科技园牛顿路 421 号 联系人邮编 201203
三、临床试验信息
1、试验目的
主要终点为评估与安慰剂相比 GV-971 在轻 、中度阿尔茨海默病 (AD) 受试者的认知和总 体功能方面的疗效。 次要终点有：评估与安慰剂相比 GV-971 对轻、中度 AD 受试者行为症状和认知损害的影响；评估与安慰剂相比 GV-971 对轻度至中度 AD 受试者日常生活活动能力 (ADL) 的影响；评估与安慰剂相比 GV-971 对轻、中度 AD 受试者的认知、功能及总体临床印象的短期疗效；评估与安慰剂相比轻、中度 AD 受试者 中 GV-971 的安全性和耐受性；评估 GV-971 对轻、中度 AD 受试者的 护理者/伴侣的影响；评估 GV-971 对资源利用的影响；评估 GV-971 在整个试验期间直至开放标签延展 (OLE) 阶段的有效性和安全性。探索性终点为评估轻、中度 AD 受试者中 GV-971 的群体药代动力学 (PK)；评估 GV-971 对神经退行性变、炎症、 炎症细胞、肠道代谢物生物标记物、肠道菌群、淀粉样蛋白、 tau标记物和脑结构神经退行性变的影响。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 III期 设计类型 平行分组
随机化 随机化 盲法 双盲 试验范围 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄 50岁(最小年龄)至 85岁(最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 筛选时年龄为 50 至 85 岁（含）的男性和女性受试者。
2 愿意并能够按照 GCP 和当地指南提供知情同意书。如果研究受试者无法提供知情同意 书，根据主要研究者的意见，法定代理人（根据适用的法律、条例和法规）必须代表其提供知情同意书，受试者必须提供同意书（或当地同等文件）。
3 根据美国国立衰老研究所 - 阿尔茨海默病协会 (NIA-AA) 的诊断标准，特征为以下临床、认知和功能标准的轻、中度 AD。 a) 至少持续 1 年的明确认知和功能减退史：在医疗记录中记录，或通过从研究参与伙伴或其他熟知受试者的人员（例如，私人医生）处获得的病史记录。 b) 接受过至少 6 年教育受试者的 MMSE 评分为 11 至 24（含）。接受过 5 至 6 年教育受试者的 MMSE 范围为 11-20。
4 有一名研究参与伙伴/护理者，其认识受试者至少 1 年，每周至少 3 次协助受试者，且 对受试者的认知、功能和情绪状态以及受试者的个人护理非常熟悉。研究参与伙伴必须愿意陪同受试者参加所有研究访视，确保受试者的所有药物和研究药物均安全储存和分发，并报告不良事件。研究参与伙伴必须愿意并能够就其自身的参与提供知情同意书，能够阅读和书写，并能够以伙伴的身份回答 ADL、ADCS-CGIC 和 NPI 等量表。
5 接受过至少 5 年教育，并具有参加所有检测所需的身体、认知、听力、言语、识字和语言能力。
6 筛选期间或随机化分组前最多 3 个月进行脑磁共振成像 (MRI) 扫描。所有成像均由中心阅片供应商进行评估（详细信息请参阅成像手册）。MRI 将对海马进行斜冠状位扫描，并且必须显示有极高的 AD 可能性，包括： a） 中心阅片显示颞叶内侧萎缩视觉评定量表 (MTA) ≥ 2 级； b） 用于白质病变评估的 Fazekas 量表
7 女性受试者应处于绝经后期（绝经期 > 24 周）、接受过手术绝育或如果有生育能力则 同意在整个研究期间采取高效避孕措施。 有生育能力的女性 (WOCBP) 必须在筛选时接受尿妊娠试验，且结果必须为阴性。
8 可在筛选和研究期间使用伴随药物。这些药物必须在研究药物首次给药前至少 30 天开始，且治疗方案必须计划在整个研究期间保持恒定。
9 若满足以下条件，先前入组涉及疾病改善或对症治疗药剂的 AD 临床研究的受试者可 入组本研究：(1) AD 疫苗末次接种在基线访视前 > 12 个月进行；(2) 单克隆抗体末次给药在基线访视前 > 6 个月进行；(3) 最后一种对症治疗药剂在基线访视前 > 1 个月结束或结束已超过 5 个半衰期（以时间较长者为准）。如果受试者被分配接受安慰剂治疗，则这些限制不适用，并记录在源文件中。对于来自另一项研究的先前被拒绝的受试者，如果已与医学监查员讨论过他们的数据，则可以允许其参与本研究。
排除标准
1 AD 以外的痴呆相关中枢神经系统疾病诊断（例如帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆、脑梗死性痴呆' target='_blank'>多发脑梗死性痴呆、路易体痴呆、正常颅压脑积水）。
2 基线访视前无法校正的叶酸、甲状腺和/或维生素 B12 值异常。
3 由中心 MRI 诊断影像审查团队判定的重大结构性脑病（例如，缺血性梗死、硬膜下血肿、出血、脑积水、脑肿瘤、多发性皮质下缺血性病变或关键区域 [例如，丘脑] 中单一病变）。如果无法进行 MRI 扫描，则 CT 扫描可替代 MRI 萎缩标准。
4 根据精神障碍诊断与统计手册 (DSM) V 标准确定的 12 个月内不稳定或会干扰研究评估的精神疾病，包括精神分裂症或其他精神疾病、双相情感障碍、重度抑郁或谵妄。
5 过去 12 个月内有自杀行为史或在筛选时通过对哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (CSSRS) 自杀意念部分的问题 4 或问题 5 的肯定回答（“是”）确定当前存在自杀风险。
6 过去 12 个月内存在酒精或其他物质滥用产生依赖的 DSM V 诊断。
7 可能影响吸收的胃肠疾病，如克罗恩病、胃旁路术或反复腹泻。
8 显著心律失常、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作或脑血管意外、纽约心脏协会 III 和 IV 级失代偿心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的病史或当前诊断。
9 坐位或仰卧位休息 5 分钟后静息心率
10 在筛选前 6 个月内出现研究者认为可能会干扰受试者遵守研究程序和遵守研究限制的能力或者解释安全性数据的能力的重大疾病或不稳定疾病，包括任何妨碍完成研究程序或评估的身体残疾（例如失明、耳聋、非 AD 相关性言语障碍、感觉或运动功能障碍）。
11 癌症，不包括： a） 自筛选访视起算，缓解（无复发证据）> 3 年的任何癌症病史。 b.）患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或 1 期鳞状细胞癌、未经治疗的稳定癌症（前列腺或脑膜瘤） 的受试者。
12 既往接受过 GV-971 治疗但因安全性问题或缺乏疗效而停药的任何受试者。
13 在筛选前 6 个月内接受过任何剂量的 GV-971 的任何受试者。
14 在基线前 12 周内连续使用抗生素超过 10 天，或在研究过程中预计需要连续使用抗生素超过 10 天。如果在研究期间因非预期 AE 而需要使用，则受试者可继续参加研究。
15 在导入期开始时进行首次 MMSE 和 ADAS-cog/11 评估之前至少 4 周和整个研究期间不得使用 AChEI 或美金刚。
16 既往或预期使用禁用的非处方药或处方药（包括草药）。
17 如果受试者符合以下条件，则将其排除： a）在筛选访视前 4 周内参加过任何其他临床研究（不包括非药物干预性临床研究）； b）已在任何时间参加另一项 GV-971 临床研究； c）计划在本研究期间参加另一项临床研究。
18 筛选时老年抑郁量表-15 (GDS-15) 总分 > 7
19 肝功能不全，定义为： a） 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 3.0 x 正常值上限 (ULN)； b）胆红素 > 1.5 × ULN（但是，如果存在 Gilbert 综合征 [通常无害] 伴非结合胆红素较高，则单纯性胆红素 > 1.5 × ULN 可接受）； c）根据研究者的评估，目前不稳定的肝脏或胆道疾病定义为存在腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张、持续黄疸或肝硬化。注：如果受试者在其他方面符合入选标准，则稳定的慢性肝病（包括 Gilbert 综合征、无症状性胆结石和慢性稳定乙型肝炎或丙型肝炎（例如，在筛选时或开始研究药物治疗前 3 个月内存在乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 或丙型肝炎抗体 [HBcAb] 检测结果为阳性））可接受。
20 器官功能不全，定义为： a）绝对淋巴细胞计数 8.5%（允许存在稳定型糖尿病）； f）使用 Cockcroft-Gault 公式得出的肌酐清除率估计值
21 以仰卧位休息至少 5 分钟后，3 次 ECG 的平均结果显示出有临床意义的异常或男性受 试者的 QTcF > 450 ms 及女性受试者 > 470 ms。如果 3 次测量的平均值超过这些限值，则排除标准适用。
22 以坐位或仰卧位休息至少 5 分钟后： a）收缩压 (BP) > 180 mmHg； b）舒张压 > 100 mmHg 或
23 血样采集静脉通路不良。
24 妊娠或哺乳期女性受试者。注：不适用于男性受试者的女性伴侣。
25 无论居住在何处，受试者必须有一个可靠的护理者/研究伙伴，并能够在无护理监督的 情况下进行基本的 ADL（例如，清洗和进食）。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:甘露特钠胶囊
英文通用名:Sodium Oligomannate Capsules
商品名称:九期一 		剂型:胶囊
规格:150 mg
用法用量:3粒胶囊，每日两次
用药时程:78周
对照药
序号 名称 用法
1 中文通用名:甘露特钠胶囊安慰剂
英文通用名:Sodium Oligomannate Capsules Placebo
商品名称:NA 		剂型:胶囊
规格:150 mg
用法用量:3粒胶囊，每日两次
用药时程:前52周（双盲期）用安慰剂，后26周（开放期）用 甘露特钠胶囊。
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 评估与安慰剂相比 GV-971 在轻、中度阿尔茨海默病 (AD) 受试者的认知和总体功能方面的疗效 48周 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 评估与安慰剂相比 GV-971 对轻、中度 AD 受试者行为症状的影响。 48周 有效性指标
2 评估与安慰剂相比 GV-971 对轻、中度 AD 受试者认知损害的影响。 48周 有效性指标
3 评估与安慰剂相比，GV-971 对轻、中度 AD 受试者的日常生活活动能力 (ADL) 的影响。 48周 有效性指标
4 评估与安慰剂相比 GV-971 对轻、中度 AD 受试者的认知、功能及总体临床印象的短期疗效。 48周 有效性指标
5 评估与安慰剂相比轻、中度 AD 受试者中 GV-971 的安全性和耐受性。 48周 安全性指标
6 评估 GV-971 对轻、中度 AD 受试者的护理者/伴侣的影响。 48周 有效性指标
7 评估 GV-971 对资源利用的影响。 48周 有效性指标
8 评估 GV-971 在整个开放标签延展 (OLE) 阶段的有效性和安全性。 78周 有效性指标+安全性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 贾建平 学位 博士 职称 主任医师
电话 010-83199456 Email jiajp@vip.126.com 邮政地址 北京市-北京市-西城区长椿街45号宣武医院
邮编 100053 单位名称 首都医科大学宣武医院
2 姓名 肖世富 学位 博士 职称 主任医师
电话 021-34289888 Email xiaoshifu@msn.com 邮政地址 上海市-上海市-徐汇区宛平南路600号
邮编 200030 单位名称 上海市精神卫生中心
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 上海市精神卫生中心 肖世富 中国 上海市 上海市
2 上海市第一人民医院 吴云成 中国 上海市 上海市
3 山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院） 杜怡峰 中国 山东省 济南市
4 安徽医科大学第一附属医院 汪凯 中国 安徽省 合肥市
5 重庆医科大学附属第一医院 吕洋 中国 重庆市 重庆市
6 深圳市康宁医院 王永军 中国 广东省 深圳市
7 核工业总医院（苏州大学附属第二医院） 刘春风 中国 江苏省 苏州市
8 河北医科大学第一医院 王铭维 中国 河北省 石家庄市
9 福建医科大学附属协和医院 叶钦勇 中国 福建省 福州市
10 中山大学孙逸仙纪念医院 彭英 中国 广东省 广州市
11 广州市第一人民医院 潘小平 中国 广东省 广州市
12 厦门大学附属中山医院 庄晓荣 中国 福建省 厦门市
13 南京鼓楼医院 徐运 中国 江苏省 南京市
14 宁夏医科大学总医院 张庆 中国 宁夏回族自治区 银川市
15 江西省人民医院 徐仁伵 中国 江西省 南昌市
16 山东大学齐鲁医院 刘艺鸣 中国 山东省 济南市
17 广州医科大学附属第一医院 刘秦 中国 广东省 广州市
18 广州医科大学附属第二医院 王延平 中国 广东省 广州市
19 上海交通大学医学院附属瑞金医院 陈生弟 中国 上海市 上海市
20 首都医科大学附属北京天坛医院 张巍 中国 陕西省 西安市
21 东南大学附属中大医院 谢春明 中国 江苏省 南京市
22 首都医科大学宣武医院 贾建平 中国 北京市 北京市
23 四川大学华西医院 况伟宏 中国 四川省 成都市
24 首都医科大学附属北京友谊医院 张拥波 中国 北京市 北京市
25 吉林大学第一医院 孙莉 中国 吉林省 长春市
26 温州医科大学附属第一医院 何金彩 中国 浙江省 温州市
27 中国医学科学院北京协和医院 高晶 中国 北京市 北京市
28 北京医院 陈海波 中国 北京市 北京市
29 昆明医科大学第一附属医院 许秀峰 中国 云南省 昆明市
30 山西医科大学第一医院 李阳 中国 山西省 太原市
31 中南大学湘雅医院 沈璐 中国 湖南省 长沙市
32 首都医科大学附属北京同仁医院 王佳伟 中国 北京市 北京市
33 复旦大学附属华山医院 郁金泰 中国 上海市 上海市
34 天津市环湖医院 周玉颖 中国 天津市 天津市
35 浙江省人民医院 苏衡 中国 浙江省 杭州市
36 岳阳市一人民医院 李罗清 中国 湖南省 岳阳市
37 首都医科大学附属北京安定医院 张庆娥 中国 北京市 北京市
38 天津医科大学总医院 施福东 中国 天津市 天津市
39 西安市精神卫生中心 吴斌 中国 陕西省 西安市
40 福建医科大学附属第一医院 王柠 中国 福建省 福州市
41 浙江大学医学院附属第一医院 罗本燕 中国 浙江省 杭州市
42 National Taiwan University Hospital Hwang, Tzung-Jeng 中国台湾 台北 台北
43 Tri-Service General Hospital Yang, Fu-Chi 中国台湾 台北 台北
44 Chang Gung Memorial Hospital, Linkou Huang, Chin-Chang 中国台湾 台北 桃园
45 The Chinese University of Hong Kong (CUHK) Mok, Vincent Chung Tong 中国香港 香港 香港
46 Royal Melbourne Hospital Brodtmann, Amy 澳大利亚 Victoria Parkville
47 Australian Alzheimer's Research Foundation Clarnette, Roger 澳大利亚 Western Australia Nedlands
48 NeuroCentrix Farnbach, Peter 澳大利亚 Victoria Noble Park
49 Hornsby Ku-ring-gai Hospital Kurrle, Susan 澳大利亚 New South Wales Hornsby
50 Austin Hospital Zeimer, Henry 澳大利亚 Victoria Heidelberg
51 DIEX Recherche Sherbrooke Inc. Germain, Marcel 加拿大 Quebec Sherbrooke
52 Toronto Western Hospital Tartaglia, Maria Carmela 加拿大 Ontario Toronto
53 ALPHA Recherche Clinique Patry, Claude 加拿大 Quebec Québec
54 Vancouver Island Health Research Centre Henri-Bhargava, Alexandre 加拿大 British Columbia Victoria
55 Recherches Neuro-Hippocampe Inc., d/b/a Ottawa Memory Clinic Bergeron, Richard 加拿大 Ontario Ottawa
56 University of Calgary - Heritage Medical Research Clinic Smith, Eric 加拿大 Alberta Calgary
57 True North Clinical Research - Halifax Inc. Brittain, Rodney 加拿大 Nova Scotia Halifax
58 Douglas Hospital Research Centre Nair, Vasavan 加拿大 Quebec Verdun
59 Q & T Research Sherbrooke Inc. Royer, Paule 加拿大 Quebec Sherbrooke
60 True North Clinical Research Allan, Mark 加拿大 Nova Scotia Nova Scotia
61 Clinique de la Memoire de l'Outaouais Bergeron, Richard 加拿大 Quebec Gatineau
62 University of Miami Baumel, Bernard (Barry) 美国 Florida Miami
63 University of Nebraska Medical Center-Hematology/Oncology Section Murman, Daniel 美国 Nebraska Omaha
64 Schuster Medical Research Institute Itzcovich-Schuster, Jose Martin 美国 California Sherman Oaks
65 Irvine Center for Clinical Research, Inc. Lee, Elly 美国 California Irvine
66 Collier Neurologic Specialists Justiz, William 美国 Florida Naples
67 The Methodist Hospital Research Institute Masdeu, Joseph 美国 Texas Houston
68 Oregon Health & Science University Pierce, Aimee 美国 Oregon Portland
69 Synexus Clinical Research US, Inc. - The Villages Rubin, Jay 美国 Florida The Villages
70 Quantum Laboratories Inc. De La Gandara, Jose 美国 Florida Pompano Beach
71 Carolinas Medical Center Tcheremissine, Oleg 美国 North Carolina Charlotte
72 MDH Research, LLC Huang, DeRen 美国 Ohio Westerville
73 Washington University Carr, David 美国 Missouri St. Louis
74 University of Washington Medical Centre Bernick, Charles 美国 Washington Seattle
75 Indiana University School of Medicine Brosch, Jared 美国 Indiana Indianapolis
76 Synexus Clinical Research US, Inc. - Orlando Weber, Nicholas 美国 Florida Orlando
77 Guilford Neurologic Associates Sethi, Pramodkumar 美国 North Carolina Greensboro
78 Texas Health Presbyterian Hospital - Dallas Kerwin, Diana 美国 Texas Dallas
79 Dignity Health d/b/a St. Joseph's Hospital and Medical Center Wicklund, Meredith 美国 Arizona Phoenix
80 Banner Sun Health Research Institute Reade, Marina 美国 Arizona Sun City
81 Banner Alzheimer's Institute Weidman, David 美国 Arizona Phoenix
82 ActivMed Practices & Research, Inc. Schoeck, Andreas 美国 Massachusetts Lawrence
83 Intercoastal Medical Group Concha, Mauricio 美国 Florida Sarasota
84 Cleveland Clinic Foundation Tousi, Babak 美国 Ohio Lakewood
85 UBMD Neurology Szigeti, Kinga 美国 New York Buffalo
86 Roper St. Francis Healthcare Brawman-Mintzer, Olga 美国 South Carolina Charleston
87 CLINTRIAL s.r.o. Solle, Zdenek 捷克共和国 Praha Praha
88 BRAIN-SOULTHERAPY s.r.o. Vodickova-Borzova, Klaudia 捷克共和国 Kladno Kladno
89 NeuropsychiatrieHK s.r.o. Masopust, Jiri 捷克共和国 Hradec Kralova-Vekose Hradec Kralova-Vekose
90 Neuroterapie KH, s.r.o. Pietrucha, Slavomir 捷克共和国 Kutna Hora Kutna Hora
91 FORBELI s.r.o. Bajacek, Michal 捷克共和国 Praha Praha
92 Neuropsychiatrie s.r.o. Hort, Jakub 捷克共和国 Praha Praha
93 CHU de Lyon - Hopital Neurologique Pierre Wertheimer Mollion, Hélène 法国 Rhone Bron
94 Hopital de la Timone Ceccaldi, Mathieu 法国 Bouches-du-Rh？ne Marseille
95 Hopital des Chapennes Xie, Jing 法国 Rhone Villeurbanne
96 CHU Strasbourg - Hopital Hautepierre Blanc, Frédéric 法国 Bas Rhin Strasbourg
97 Groupe Hospitalier Pellegrin - H？pital Pellegrin Auriacombe, Sophie 法国 Gironde Bordeaux
98 Hopital Gui de Chauliac Bennys, Karim 法国 Herault Montpellier
99 Centre Mémoire Ressources Recherche (CMRR) Delpont, Benoit 法国 Cote-d'Or Dijon
100 Hopital La Grave Ousset, Pierre-Jean 法国 Haute Garonne Toulouse
101 Hopital Lariboisière Hourregue, Claire 法国 Paris Paris
102 Centre pour Personnes Agées Anthony, Pierre 法国 Haut Rhin Colmar
103 CHU Nantes - Hopital Nord Laennec Boutoleau-Bretonniere, Claire 法国 Loire Atlantique Nantes
104 CHU Tours - Hopital Bretonneau Desmidt, Thomas 法国 Indre et Loire Tours
105 CHU Rennes - Pontchaillou Hanta, Cezara Roxana 法国 Reunion Rennes
106 CHU Reims - Hopital Maison Blanche Novella, Jean-Luc 法国 Marne Reims
107 Charite - Campus Berlin Buch, Experimental and Clinical Research Center (ECRC) Peters, Oliver 德国 Berlin Berlin
108 Klinikum rechts der Isar der TU Muenchen Grimmer, Timo 德国 Bayern Muenchen
109 Universitaetsklinikum Freiburg Heimbach, Bernhard 德国 Baden Wuerttemberg Freiburg
110 Neuropraxis Muenchen Sued Sigel, Karl-Otto 德国 Bayern Unterhaching
111 ISPG - Institut fuer Studien zur Psychischen Gesundheit Adler, Georg 德国 Baden Wuerttemberg Mannheim
112 Neurologie im Tempelhofer Hafen Fasold, Oliver 德国 Berlin Berlin
113 Universitaetsklinikum
登记号 CTR20210187 试验状态 进行中
申请人联系人 辛现良 首次公示信息日期 2021-02-02
申请人名称 上海绿谷制药有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20210187
相关登记号
药物名称 甘露特钠胶囊
药物类型 化学药物
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 轻、中度阿尔茨海默病
试验专业题目 一项评估甘露特钠 (GV-971) 治疗轻、中度阿尔茨海默病患者安全性和有 效性的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照 3 期临床试验 [绿色记忆 (GREEN MEMORY: GREen Valley 971 EvaluatioN Memory)]
试验通俗题目 研究甘露特钠 (GV-971) 治疗轻、中度阿尔茨海默病患者的 3 期临床试验
试验方案编号 GV971-007 方案最新版本号 v2.0
版本日期: 2020-06-20 方案是否为联合用药 否
二、申请人信息
申请人名称
1
联系人姓名 辛现良 联系人座机 021-50504988-8821 联系人手机号
联系人Email xinxianliang@green-valley-ri.com 联系人邮政地址 上海市-上海市-浦东新区张江高科技园牛顿路 421 号 联系人邮编 201203
三、临床试验信息
1、试验目的
主要终点为评估与安慰剂相比 GV-971 在轻 、中度阿尔茨海默病 (AD) 受试者的认知和总 体功能方面的疗效。 次要终点有：评估与安慰剂相比 GV-971 对轻、中度 AD 受试者行为症状和认知损害的影响；评估与安慰剂相比 GV-971 对轻度至中度 AD 受试者日常生活活动能力 (ADL) 的影响；评估与安慰剂相比 GV-971 对轻、中度 AD 受试者的认知、功能及总体临床印象的短期疗效；评估与安慰剂相比轻、中度 AD 受试者 中 GV-971 的安全性和耐受性；评估 GV-971 对轻、中度 AD 受试者的 护理者/伴侣的影响；评估 GV-971 对资源利用的影响；评估 GV-971 在整个试验期间直至开放标签延展 (OLE) 阶段的有效性和安全性。探索性终点为评估轻、中度 AD 受试者中 GV-971 的群体药代动力学 (PK)；评估 GV-971 对神经退行性变、炎症、 炎症细胞、肠道代谢物生物标记物、肠道菌群、淀粉样蛋白、 tau标记物和脑结构神经退行性变的影响。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 III期 设计类型 平行分组
随机化 随机化 盲法 双盲 试验范围 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄 50岁(最小年龄)至 85岁(最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 筛选时年龄为 50 至 85 岁（含）的男性和女性受试者。
2 愿意并能够按照 GCP 和当地指南提供知情同意书。如果研究受试者无法提供知情同意 书，根据主要研究者的意见，法定代理人（根据适用的法律、条例和法规）必须代表其提供知情同意书，受试者必须提供同意书（或当地同等文件）。
3 根据美国国立衰老研究所 - 阿尔茨海默病协会 (NIA-AA) 的诊断标准，特征为以下临床、认知和功能标准的轻、中度 AD。 a) 至少持续 1 年的明确认知和功能减退史：在医疗记录中记录，或通过从研究参与伙伴或其他熟知受试者的人员（例如，私人医生）处获得的病史记录。 b) 接受过至少 6 年教育受试者的 MMSE 评分为 11 至 24（含）。接受过 5 至 6 年教育受试者的 MMSE 范围为 11-20。
4 有一名研究参与伙伴/护理者，其认识受试者至少 1 年，每周至少 3 次协助受试者，且 对受试者的认知、功能和情绪状态以及受试者的个人护理非常熟悉。研究参与伙伴必须愿意陪同受试者参加所有研究访视，确保受试者的所有药物和研究药物均安全储存和分发，并报告不良事件。研究参与伙伴必须愿意并能够就其自身的参与提供知情同意书，能够阅读和书写，并能够以伙伴的身份回答 ADL、ADCS-CGIC 和 NPI 等量表。
5 接受过至少 5 年教育，并具有参加所有检测所需的身体、认知、听力、言语、识字和语言能力。
6 筛选期间或随机化分组前最多 3 个月进行脑磁共振成像 (MRI) 扫描。所有成像均由中心阅片供应商进行评估（详细信息请参阅成像手册）。MRI 将对海马进行斜冠状位扫描，并且必须显示有极高的 AD 可能性，包括： a） 中心阅片显示颞叶内侧萎缩视觉评定量表 (MTA) ≥ 2 级； b） 用于白质病变评估的 Fazekas 量表
7 女性受试者应处于绝经后期（绝经期 > 24 周）、接受过手术绝育或如果有生育能力则 同意在整个研究期间采取高效避孕措施。 有生育能力的女性 (WOCBP) 必须在筛选时接受尿妊娠试验，且结果必须为阴性。
8 可在筛选和研究期间使用伴随药物。这些药物必须在研究药物首次给药前至少 30 天开始，且治疗方案必须计划在整个研究期间保持恒定。
9 若满足以下条件，先前入组涉及疾病改善或对症治疗药剂的 AD 临床研究的受试者可 入组本研究：(1) AD 疫苗末次接种在基线访视前 > 12 个月进行；(2) 单克隆抗体末次给药在基线访视前 > 6 个月进行；(3) 最后一种对症治疗药剂在基线访视前 > 1 个月结束或结束已超过 5 个半衰期（以时间较长者为准）。如果受试者被分配接受安慰剂治疗，则这些限制不适用，并记录在源文件中。对于来自另一项研究的先前被拒绝的受试者，如果已与医学监查员讨论过他们的数据，则可以允许其参与本研究。
排除标准
1 AD 以外的痴呆相关中枢神经系统疾病诊断（例如帕金森病' target='_blank'>帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆、脑梗死性痴呆' target='_blank'>多发脑梗死性痴呆、路易体痴呆、正常颅压脑积水）。
2 基线访视前无法校正的叶酸、甲状腺和/或维生素 B12 值异常。
3 由中心 MRI 诊断影像审查团队判定的重大结构性脑病（例如，缺血性梗死、硬膜下血肿、出血、脑积水、脑肿瘤、多发性皮质下缺血性病变或关键区域 [例如，丘脑] 中单一病变）。如果无法进行 MRI 扫描，则 CT 扫描可替代 MRI 萎缩标准。
4 根据精神障碍诊断与统计手册 (DSM) V 标准确定的 12 个月内不稳定或会干扰研究评估的精神疾病，包括精神分裂症或其他精神疾病、双相情感障碍、重度抑郁或谵妄。
5 过去 12 个月内有自杀行为史或在筛选时通过对哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (CSSRS) 自杀意念部分的问题 4 或问题 5 的肯定回答（“是”）确定当前存在自杀风险。
6 过去 12 个月内存在酒精或其他物质滥用产生依赖的 DSM V 诊断。
7 可能影响吸收的胃肠疾病，如克罗恩病、胃旁路术或反复腹泻。
8 显著心律失常、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作或脑血管意外、纽约心脏协会 III 和 IV 级失代偿心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的病史或当前诊断。
9 坐位或仰卧位休息 5 分钟后静息心率
10 在筛选前 6 个月内出现研究者认为可能会干扰受试者遵守研究程序和遵守研究限制的能力或者解释安全性数据的能力的重大疾病或不稳定疾病，包括任何妨碍完成研究程序或评估的身体残疾（例如失明、耳聋、非 AD 相关性言语障碍、感觉或运动功能障碍）。
11 癌症，不包括： a） 自筛选访视起算，缓解（无复发证据）> 3 年的任何癌症病史。 b.）患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或 1 期鳞状细胞癌、未经治疗的稳定癌症（前列腺或脑膜瘤） 的受试者。
12 既往接受过 GV-971 治疗但因安全性问题或缺乏疗效而停药的任何受试者。
13 在筛选前 6 个月内接受过任何剂量的 GV-971 的任何受试者。
14 在基线前 12 周内连续使用抗生素超过 10 天，或在研究过程中预计需要连续使用抗生素超过 10 天。如果在研究期间因非预期 AE 而需要使用，则受试者可继续参加研究。
15 在导入期开始时进行首次 MMSE 和 ADAS-cog/11 评估之前至少 4 周和整个研究期间不得使用 AChEI 或美金刚。
16 既往或预期使用禁用的非处方药或处方药（包括草药）。
17 如果受试者符合以下条件，则将其排除： a）在筛选访视前 4 周内参加过任何其他临床研究（不包括非药物干预性临床研究）； b）已在任何时间参加另一项 GV-971 临床研究； c）计划在本研究期间参加另一项临床研究。
18 筛选时老年抑郁量表-15 (GDS-15) 总分 > 7
19 肝功能不全，定义为： a） 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 3.0 x 正常值上限 (ULN)； b）胆红素 > 1.5 × ULN（但是，如果存在 Gilbert 综合征 [通常无害] 伴非结合胆红素较高，则单纯性胆红素 > 1.5 × ULN 可接受）； c）根据研究者的评估，目前不稳定的肝脏或胆道疾病定义为存在腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张、持续黄疸或肝硬化。注：如果受试者在其他方面符合入选标准，则稳定的慢性肝病（包括 Gilbert 综合征、无症状性胆结石和慢性稳定乙型肝炎或丙型肝炎（例如，在筛选时或开始研究药物治疗前 3 个月内存在乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 或丙型肝炎抗体 [HBcAb] 检测结果为阳性））可接受。
20 器官功能不全，定义为： a）绝对淋巴细胞计数 8.5%（允许存在稳定型糖尿病）； f）使用 Cockcroft-Gault 公式得出的肌酐清除率估计值
21 以仰卧位休息至少 5 分钟后，3 次 ECG 的平均结果显示出有临床意义的异常或男性受 试者的 QTcF > 450 ms 及女性受试者 > 470 ms。如果 3 次测量的平均值超过这些限值，则排除标准适用。
22 以坐位或仰卧位休息至少 5 分钟后： a）收缩压 (BP) > 180 mmHg； b）舒张压 > 100 mmHg 或
23 血样采集静脉通路不良。
24 妊娠或哺乳期女性受试者。注：不适用于男性受试者的女性伴侣。
25 无论居住在何处，受试者必须有一个可靠的护理者/研究伙伴，并能够在无护理监督的 情况下进行基本的 ADL（例如，清洗和进食）。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:甘露特钠胶囊
英文通用名:Sodium Oligomannate Capsules
商品名称:九期一 		剂型:胶囊
规格:150 mg
用法用量:3粒胶囊，每日两次
用药时程:78周
对照药
序号 名称 用法
1 中文通用名:甘露特钠胶囊安慰剂
英文通用名:Sodium Oligomannate Capsules Placebo
商品名称:NA 		剂型:胶囊
规格:150 mg
用法用量:3粒胶囊，每日两次
用药时程:前52周（双盲期）用安慰剂，后26周（开放期）用 甘露特钠胶囊。
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 评估与安慰剂相比 GV-971 在轻、中度阿尔茨海默病 (AD) 受试者的认知和总体功能方面的疗效 48周 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 评估与安慰剂相比 GV-971 对轻、中度 AD 受试者行为症状的影响。 48周 有效性指标
2 评估与安慰剂相比 GV-971 对轻、中度 AD 受试者认知损害的影响。 48周 有效性指标
3 评估与安慰剂相比，GV-971 对轻、中度 AD 受试者的日常生活活动能力 (ADL) 的影响。 48周 有效性指标
4 评估与安慰剂相比 GV-971 对轻、中度 AD 受试者的认知、功能及总体临床印象的短期疗效。 48周 有效性指标
5 评估与安慰剂相比轻、中度 AD 受试者中 GV-971 的安全性和耐受性。 48周 安全性指标
6 评估 GV-971 对轻、中度 AD 受试者的护理者/伴侣的影响。 48周 有效性指标
7 评估 GV-971 对资源利用的影响。 48周 有效性指标
8 评估 GV-971 在整个开放标签延展 (OLE) 阶段的有效性和安全性。 78周 有效性指标+安全性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 贾建平 学位 博士 职称 主任医师
电话 010-83199456 Email jiajp@vip.126.com 邮政地址 北京市-北京市-西城区长椿街45号宣武医院
邮编 100053 单位名称 首都医科大学宣武医院
2 姓名 肖世富 学位 博士 职称 主任医师
电话 021-34289888 Email xiaoshifu@msn.com 邮政地址 上海市-上海市-徐汇区宛平南路600号
邮编 200030 单位名称 上海市精神卫生中心
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 上海市精神卫生中心 肖世富 中国 上海市 上海市
2 上海市第一人民医院 吴云成 中国 上海市 上海市
3 山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院） 杜怡峰 中国 山东省 济南市
4 安徽医科大学第一附属医院 汪凯 中国 安徽省 合肥市
5 重庆医科大学附属第一医院 吕洋 中国 重庆市 重庆市
6 深圳市康宁医院 王永军 中国 广东省 深圳市
7 核工业总医院（苏州大学附属第二医院） 刘春风 中国 江苏省 苏州市
8 河北医科大学第一医院 王铭维 中国 河北省 石家庄市
9 福建医科大学附属协和医院 叶钦勇 中国 福建省 福州市
10 中山大学孙逸仙纪念医院 彭英 中国 广东省 广州市
11 广州市第一人民医院 潘小平 中国 广东省 广州市
12 厦门大学附属中山医院 庄晓荣 中国 福建省 厦门市
13 南京鼓楼医院 徐运 中国 江苏省 南京市
14 宁夏医科大学总医院 张庆 中国 宁夏回族自治区 银川市
15 江西省人民医院 徐仁伵 中国 江西省 南昌市
16 山东大学齐鲁医院 刘艺鸣 中国 山东省 济南市
17 广州医科大学附属第一医院 刘秦 中国 广东省 广州市
18 广州医科大学附属第二医院 王延平 中国 广东省 广州市
19 上海交通大学医学院附属瑞金医院 陈生弟 中国 上海市 上海市
20 首都医科大学附属北京天坛医院 张巍 中国 陕西省 西安市
21 东南大学附属中大医院 谢春明 中国 江苏省 南京市
22 首都医科大学宣武医院 贾建平 中国 北京市 北京市
23 四川大学华西医院 况伟宏 中国 四川省 成都市
24 首都医科大学附属北京友谊医院 张拥波 中国 北京市 北京市
25 吉林大学第一医院 孙莉 中国 吉林省 长春市
26 温州医科大学附属第一医院 何金彩 中国 浙江省 温州市
27 中国医学科学院北京协和医院 高晶 中国 北京市 北京市
28 北京医院 陈海波 中国 北京市 北京市
29 昆明医科大学第一附属医院 许秀峰 中国 云南省 昆明市
30 山西医科大学第一医院 李阳 中国 山西省 太原市
31 中南大学湘雅医院 沈璐 中国 湖南省 长沙市
32 首都医科大学附属北京同仁医院 王佳伟 中国 北京市 北京市
33 复旦大学附属华山医院 郁金泰 中国 上海市 上海市
34 天津市环湖医院 周玉颖 中国 天津市 天津市
35 浙江省人民医院 苏衡 中国 浙江省 杭州市
36 岳阳市一人民医院 李罗清 中国 湖南省 岳阳市
37 首都医科大学附属北京安定医院 张庆娥 中国 北京市 北京市
38 天津医科大学总医院 施福东 中国 天津市 天津市
39 西安市精神卫生中心 吴斌 中国 陕西省 西安市
40 福建医科大学附属第一医院 王柠 中国 福建省 福州市
41 浙江大学医学院附属第一医院 罗本燕 中国 浙江省 杭州市
42 National Taiwan University Hospital Hwang, Tzung-Jeng 中国台湾 台北 台北
43 Tri-Service General Hospital Yang, Fu-Chi 中国台湾 台北 台北
44 Chang Gung Memorial Hospital, Linkou Huang, Chin-Chang 中国台湾 台北 桃园
45 The Chinese University of Hong Kong (CUHK) Mok, Vincent Chung Tong 中国香港 香港 香港
46 Royal Melbourne Hospital Brodtmann, Amy 澳大利亚 Victoria Parkville
47 Australian Alzheimer's Research Foundation Clarnette, Roger 澳大利亚 Western Australia Nedlands
48 NeuroCentrix Farnbach, Peter 澳大利亚 Victoria Noble Park
49 Hornsby Ku-ring-gai Hospital Kurrle, Susan 澳大利亚 New South Wales Hornsby
50 Austin Hospital Zeimer, Henry 澳大利亚 Victoria Heidelberg
51 DIEX Recherche Sherbrooke Inc. Germain, Marcel 加拿大 Quebec Sherbrooke
52 Toronto Western Hospital Tartaglia, Maria Carmela 加拿大 Ontario Toronto
53 ALPHA Recherche Clinique Patry, Claude 加拿大 Quebec Québec
54 Vancouver Island Health Research Centre Henri-Bhargava, Alexandre 加拿大 British Columbia Victoria
55 Recherches Neuro-Hippocampe Inc., d/b/a Ottawa Memory Clinic Bergeron, Richard 加拿大 Ontario Ottawa
56 University of Calgary - Heritage Medical Research Clinic Smith, Eric 加拿大 Alberta Calgary
57 True North Clinical Research - Halifax Inc. Brittain, Rodney 加拿大 Nova Scotia Halifax
58 Douglas Hospital Research Centre Nair, Vasavan 加拿大 Quebec Verdun
59 Q & T Research Sherbrooke Inc. Royer, Paule 加拿大 Quebec Sherbrooke
60 True North Clinical Research Allan, Mark 加拿大 Nova Scotia Nova Scotia
61 Clinique de la Memoire de l'Outaouais Bergeron, Richard 加拿大 Quebec Gatineau
62 University of Miami Baumel, Bernard (Barry) 美国 Florida Miami
63 University of Nebraska Medical Center-Hematology/Oncology Section Murman, Daniel 美国 Nebraska Omaha
64 Schuster Medical Research Institute Itzcovich-Schuster, Jose Martin 美国 California Sherman Oaks
65 Irvine Center for Clinical Research, Inc. Lee, Elly 美国 California Irvine
66 Collier Neurologic Specialists Justiz, William 美国 Florida Naples
67 The Methodist Hospital Research Institute Masdeu, Joseph 美国 Texas Houston
68 Oregon Health & Science University Pierce, Aimee 美国 Oregon Portland
69 Synexus Clinical Research US, Inc. - The Villages Rubin, Jay 美国 Florida The Villages
70 Quantum Laboratories Inc. De La Gandara, Jose 美国 Florida Pompano Beach
71 Carolinas Medical Center Tcheremissine, Oleg 美国 North Carolina Charlotte
72 MDH Research, LLC Huang, DeRen 美国 Ohio Westerville
73 Washington University Carr, David 美国 Missouri St. Louis
74 University of Washington Medical Centre Bernick, Charles 美国 Washington Seattle
75 Indiana University School of Medicine Brosch, Jared 美国 Indiana Indianapolis
76 Synexus Clinical Research US, Inc. - Orlando Weber, Nicholas 美国 Florida Orlando
77 Guilford Neurologic Associates Sethi, Pramodkumar 美国 North Carolina Greensboro
78 Texas Health Presbyterian Hospital - Dallas Kerwin, Diana 美国 Texas Dallas
79 Dignity Health d/b/a St. Joseph's Hospital and Medical Center Wicklund, Meredith 美国 Arizona Phoenix
80 Banner Sun Health Research Institute Reade, Marina 美国 Arizona Sun City
81 Banner Alzheimer's Institute Weidman, David 美国 Arizona Phoenix
82 ActivMed Practices & Research, Inc. Schoeck, Andreas 美国 Massachusetts Lawrence
83 Intercoastal Medical Group Concha, Mauricio 美国 Florida Sarasota
84 Cleveland Clinic Foundation Tousi, Babak 美国 Ohio Lakewood
85 UBMD Neurology Szigeti, Kinga 美国 New York Buffalo
86 Roper St. Francis Healthcare Brawman-Mintzer, Olga 美国 South Carolina Charleston
87 CLINTRIAL s.r.o. Solle, Zdenek 捷克共和国 Praha Praha
88 BRAIN-SOULTHERAPY s.r.o. Vodickova-Borzova, Klaudia 捷克共和国 Kladno Kladno
89 NeuropsychiatrieHK s.r.o. Masopust, Jiri 捷克共和国 Hradec Kralova-Vekose Hradec Kralova-Vekose
90 Neuroterapie KH, s.r.o. Pietrucha, Slavomir 捷克共和国 Kutna Hora Kutna Hora
91 FORBELI s.r.o. Bajacek, Michal 捷克共和国 Praha Praha
92 Neuropsychiatrie s.r.o. Hort, Jakub 捷克共和国 Praha Praha
93 CHU de Lyon - Hopital Neurologique Pierre Wertheimer Mollion, Hélène 法国 Rhone Bron
94 Hopital de la Timone Ceccaldi, Mathieu 法国 Bouches-du-Rh？ne Marseille
95 Hopital des Chapennes Xie, Jing 法国 Rhone Villeurbanne
96 CHU Strasbourg - Hopital Hautepierre Blanc, Frédéric 法国 Bas Rhin Strasbourg
97 Groupe Hospitalier Pellegrin - H？pital Pellegrin Auriacombe, Sophie 法国 Gironde Bordeaux
98 Hopital Gui de Chauliac Bennys, Karim 法国 Herault Montpellier
99 Centre Mémoire Ressources Recherche (CMRR) Delpont, Benoit 法国 Cote-d'Or Dijon
100 Hopital La Grave Ousset, Pierre-Jean 法国 Haute Garonne Toulouse
101 Hopital Lariboisière Hourregue, Claire 法国 Paris Paris
102 Centre pour Personnes Agées Anthony, Pierre 法国 Haut Rhin Colmar
103 CHU Nantes - Hopital Nord Laennec Boutoleau-Bretonniere, Claire 法国 Loire Atlantique Nantes
104 CHU Tours - Hopital Bretonneau Desmidt, Thomas 法国 Indre et Loire Tours
105 CHU Rennes - Pontchaillou Hanta, Cezara Roxana 法国 Reunion Rennes
106 CHU Reims - Hopital Maison Blanche Novella, Jean-Luc 法国 Marne Reims
107 Charite - Campus Berlin Buch, Experimental and Clinical Research Center (ECRC) Peters, Oliver 德国 Berlin Berlin
108 Klinikum rechts der Isar der TU Muenchen Grimmer, Timo 德国 Bayern Muenchen
109 Universitaetsklinikum Freiburg Heimbach, Bernhard 德国 Baden Wuerttemberg Freiburg
110 Neuropraxis Muenchen Sued Sigel, Karl-Otto 德国 Bayern Unterhaching
111 ISPG - Institut fuer Studien zur Psychischen Gesundheit Adler, Georg 德国 Baden Wuerttemberg Mannheim
112 Neurologie im Tempelhofer Hafen Fasold, Oliver 德国 Berlin Berlin
113 Universitaetsklinikum

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