一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20210139 |
| 相关登记号 |
CTR20202562,CTR20213020,CTR20231564 |
| 药物名称 |
VG161
|
| 药物类型 |
生物制品
|
|
临床申请受理号
|
企业选择不公示
|
| 适应症 |
晚期原发性肝癌 |
| 试验专业题目 |
评价VG161治疗晚期原发性肝癌患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步有效性的剂量递增、开放的Ⅰ期临床试验 |
| 试验通俗题目 |
VG161治疗晚期原发性肝癌Ⅰ期临床试验 |
| 试验方案编号 |
VG161-C102 |
方案最新版本号
|
2.0
|
| 版本日期: |
2022-11-11 |
方案是否为联合用药 |
否 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
单药剂量递增阶段（阶段1）主要目的：评价VG161在超声引导下，单次与多次肿瘤内注射给药治疗标准治疗失败的原发性肝癌患者的安全性和耐受性，并探索VG161的最大耐受剂量（MTD），确定临床推荐给药剂量。次要目的：1） 评价VG161单次与多次肿瘤内注射给药的药代动力学（PK）特征及病毒排出情况；2） 评价VG161单药治疗的初步疗效；3） 监测VG161药效学相关的免疫学指标变化。
单药治疗扩展阶段（阶段2）主要目的：评价VG161在超声引导下多次肿瘤内注射给药治疗晚期原发性肝癌患者的有效性，主要观察指标为客观反应率（ORR）。次要目的：1） 评价VG161有效性次要观察指标；2） 进一步评价VG161的安全性；3） 监测VG161药效学相关的免疫学指标变化。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性
|
试验分期 |
I期
|
设计类型 |
单臂试验
|
| 随机化 |
非随机化
|
盲法 |
开放
|
试验范围 |
国内试验
|
3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
70岁(最大年龄)
|
| 性别 |
男+女
|
| 健康受试者 |
无
|
| 入选标准 |
|
1
|
年龄18 至75 岁（含界值），性别不限。
|
|
2
|
按照《原发性肝癌诊疗规范》(NMPA 2019年版)，经组织学或细胞学确认的晚期原发性肝细胞癌、肝内胆管细胞癌或混合型肝癌患者，经标准治疗失败，现阶段无有效治疗手段的患者。对于治疗扩展阶段中 Simon两阶段法的第二阶段，仅入组晚期原发性肝细胞癌患者。
|
|
3
|
有满足当前剂量组注射给药体积要求的，可在超声或CT引导下注射的肝区肿瘤病灶和/或肝外转移灶（注射病灶最好为主要瘤负荷病灶，可注射病灶的选择请参见6.2 用药途径及使用方法），且注射病灶最长径＞1.5cm（淋巴结病灶为短直径）。
|
|
4
|
ECOG体力评分0-1分。
|
|
5
|
预计生存时间3个月以上。
|
|
6
|
有充分的器官功能：
1) 血常规（14天内未接受过输血或集落刺激因子等治疗）：ANC≥1.5×10^9/L，PLT≥75×10^9/L，Hb≥85g/L；
2) 肝功能：TBIL≤1.5×ULN，ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN；
3) Child-Pugh A-B级；
4) 肾功能：Cr≤1.5×ULN，且肌酐清除率≥45ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；
5) 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。
|
|
7
|
受试者HBV-DNA为阴性；或HBV-DNA阳性者，需按《慢性乙型肝炎防治指南2019版》或临床常规接受治疗
|
|
8
|
有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性。
|
|
9
|
受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。
|
|
| 排除标准 |
|
1
|
在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗，其中口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）。
|
|
2
|
在首次使用研究药物前4周内接受过肝动脉化疗栓塞（TACE）术者。
|
|
3
|
在首次使用研究药物前4周内接受过其它未批准上市的临床试验药物治疗。
|
|
4
|
在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤。
|
|
5
|
在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的皮质类固醇（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的患者；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗；短期使用皮质类固醇进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）。
|
|
6
|
既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）。
|
|
7
|
伴有中枢神经系统转移，或脊髓转移者。
|
|
8
|
I型单纯疱疹病毒抗体检测结果（HSV-1 IgG和HSV-1 IgM）均为阴性者。
|
|
9
|
处于单纯疱疹病毒复发感染期，并存在相应的临床表现，如唇疱疹' target='_blank'>口唇疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性皮肤炎、生殖器疱疹等。
|
|
10
|
其他未控制的活动性感染。
|
|
11
|
有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性。
|
|
12
|
12. 有严重的心血管疾病史：
1) 需要临床干预的室性心律失常；
2) QTc间期＞480ms；
3) 在首次使用研究药物前6个月内有急性冠脉综合征、心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、脑卒中或其他III级及以上心血管事件；
4) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）<50％；
5) 控制不充分的高血压（经治疗后，收缩压≥150mmHg，或舒张压≥100mmHg）。
|
|
13
|
患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等）；除外临床稳定的自身免疫甲状腺炎的患者。
|
|
14
|
曾接受免疫治疗并出现如免疫相关性肺炎、心肌炎等免疫相关不良事
件（irAE），且经研究者判定可能影响试验用药安全。
|
|
15
|
已知有酒精或药物依赖。
|
|
16
|
精神障碍者或依从性差者。
|
|
17
|
妊娠期或哺乳期女性。
|
|
18
|
研究者认为受试者存在其它严重的系统性疾病或其他原因而不适合参加本临床研究。
|
|
4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
|
中文通用名:VG161
英文通用名:VG161
商品名称:VG161
|
剂型:注射剂
规格:1ml/瓶
用法用量:用法：瘤内注射
用量：1.0×10^8PFU
用药时程:每周期1次，不超过4个周期。如果4周期后，患者持续获益，可由安全委员会决定是否继续给药。
|
|
2
|
中文通用名:VG161
英文通用名:VG161
商品名称:VG161
|
剂型:注射剂
规格:1ml/瓶
用法用量:用法：瘤内注射
用量：每日1.0×10^8PFU
用药时程:每周期2次，不超过4个周期。如果4周期后，患者持续获益，可由安全委员会决定是否继续给药。
|
|
3
|
中文通用名:VG161
英文通用名:VG161
商品名称:VG161
|
剂型:注射剂
规格:1ml/瓶
用法用量:用法：瘤内注射
用量：每日1.0×10^8PFU
用药时程:每周期3次，不超过4个周期。如果4周期后，患者持续获益，可由安全委员会决定是否继续给药。
|
|
4
|
中文通用名:VG161
英文通用名:VG161
商品名称:VG161
|
剂型:注射剂
规格:1ml/瓶
用法用量:用法：瘤内注射
用量：每日1.0×10^8PFU
用药时程:每周期4次，不超过4个周期。如果4周期后，患者持续获益，可由安全委员会决定是否继续给药。
|
|
5
|
中文通用名:VG161
英文通用名:VG161
商品名称:VG161
|
剂型:注射剂
规格:1ml/瓶
用法用量:用法：瘤内注射
用量：每日1.0×10^8PFU
用药时程:每周期5次，不超过4个周期。如果4周期后，患者持续获益，可由安全委员会决定是否继续给药。
|
|
6
|
中文通用名:VG161
英文通用名:VG161
商品名称:VG161
|
剂型:注射剂
规格:1ml/瓶
用法用量:用法：瘤内注射 用量：每日1.0×10^8PFU
用药时程:每周期3次，不超过4个周期。如果4周期后，患者持续获益，可由安全委员会决定是否继续给药。
|
|
7
|
中文通用名:VG161
英文通用名:VG161
商品名称:VG161
|
剂型:注射剂
规格:1ml/瓶
用法用量:用法：瘤内注射 用量：每日1.0×10^8PFU
用药时程:每周期3次，不超过4个周期。如果4周期后，患者持续获益，可由安全委员会决定是否继续给药。
|
|
| 对照药 |
|
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
阶段1：MTD/推荐给药剂量 推荐给药剂量 推荐给药剂量 |
末次治疗后28天 |
安全性指标
|
| 2 |
阶段1：DLT发生情况和例数 |
末次治疗后28天 |
安全性指标
|
| 3 |
阶段1：AE、SAE发生情况和频率 |
末次治疗后28天 |
安全性指标
|
| 4 |
阶段2：客观 反应率（ 反应率（ ORR） |
末次治疗后28天 |
安全性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
阶段1：药代动力学指标：单次及多次给药后不同时间点的VG161血液浓度（野生型HSV不存在的特异的VG161的DNA拷贝数）、PD-L1阻断多肽和IL12血清浓度以及血清抗体； |
阶段1的C1D1至C1D28 |
安全性指标
|
| 2 |
阶段1：疗效指标：根据iRECIST标准确定的客观反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和OS率； |
试验结束后 |
有效性指标
|
| 3 |
阶段1：外周血淋巴细胞亚群、血清细胞因子、外周血T细胞免疫等免疫相关指标 |
阶段1的C1D1至C1D28；
阶段1的第2周期及以后各周期：每周期给药第 1天（ D1）给药前，每周期末次后 24h、 D15和 D28 |
安全性指标
|
| 4 |
阶段2：无进展生存期（PFS） |
试验结束后 |
有效性指标
|
| 5 |
阶段2：生存率（OS率）和总生存期（OS） |
试验结束后 |
有效性指标
|
| 6 |
阶段2：缓解持续时间（DOR） |
试验结束后 |
有效性指标
|
| 7 |
阶段2：安全性评价，包括不良事件、实验室参数及其它安全性数据（心电图、生命体征等） |
C1D1至末次治疗后28天 |
安全性指标
|
| 8 |
阶段2：外周血淋巴细胞亚群，血清细胞因子、外周血T细胞免疫等免疫相关指标 |
阶段2：每周期给药第 1天（ D1）给药前，每周期末次后 24h、 D15和 D28 |
安全性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
梁廷波 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
13486180288 |
Email |
fysyn@163.com |
邮政地址 |
浙江省-杭州市-庆春路79号 |
| 邮编 |
310003 |
单位名称 |
浙江大学医学院附属第一医院 |
| 2 |
姓名 |
施国明 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
021-31587871 |
Email |
ec@zs-hospital.sh.cn |
邮政地址 |
上海市-上海市-徐汇区枫林路180号 |
| 邮编 |
200032 |
单位名称 |
复旦大学附属中山医院 |
| 3 |
姓名 |
古善智 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
13574865998 |
Email |
105575191@qq.com |
邮政地址 |
湖南省-长沙市-桐梓坡路283号 |
| 邮编 |
410006 |
单位名称 |
湖南省肿瘤医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
浙江大学医学院附属第一医院 |
梁廷波 |
中国 |
浙江省 |
杭州市 |
| 2 |
复旦大学附属中山医院 |
施国明 |
中国 |
上海市 |
上海市 |
| 3 |
湖南省肿瘤医院 |
古善智 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会 |
同意
|
2021-01-14 |
| 2 |
复旦大学附属中山医院伦理委员会 |
同意
|
2021-04-28 |
| 3 |
浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会 |
同意
|
2021-05-13 |
| 4 |
浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会 |
同意
|
2022-12-15 |
| 5 |
湖南省肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2023-01-18 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中
（招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 44 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 33 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 登记人暂未填写该信息；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2021-03-29；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2021-04-08；
|
|
试验完成日期
|
国内：登记人暂未填写该信息；
|
七、临床试验结果摘要
