• 有症状的，复发性VTE的频率定义为深静脉血栓形成和/或肺栓塞的复合物[时间范围：12个月]
  DVT被诊断为超声检查或计算机断层扫描（CT）静脉造影，磁共振（MR）静脉造影或对比造影剂的新近不可压缩静脉片段或片段。 PE是根据通风灌注扫描的新的不匹配的灌注缺陷来诊断的尸检。
• 主要出血的频率[时间范围：12个月]
  定义为与血红蛋白水平降低≥2g/dL有关的明显出血，导致输血≥2个包装的红细胞单位，发生在关键部位或导致死亡

• 临床上相关的非临时出血的频率[时间范围：12个月]
  不符合重大出血标准的明显出血，但这与医疗干预需要，与医生进行计划外接触，研究药物的中断或停用，或者不适或日常生活活动的不适感
• 遵守Apixaban（和安慰剂）的两次每日疗程[时间范围：12个月]
  服用的剂量总数除以规定的剂量总数

设计：美国，单中心，随机的安慰剂对照试验。

简要处理描述：低剂量apixaban（每天两次2.5mg），用于在初次治疗引发的VTE后进行延长的VTE次要预防。

目的：在至少一个持续引起因素的患者中引起VTE后，低剂量阿apixaban与安慰剂的安全性和功效以扩展预防复发性。

人口：具有至少一个持续令人发指因素的挑衅VTE的门诊病人。

入学人数：600名受试者

随机化：1：1

临床现场位置：1个中心（杨百翰和妇女医院）

研究持续时间：36个月；入学期长达20个月，随访12个月。

主要的安全和功效结果：

主要安全结果：国际血栓形成和止血（ISTH）在12个月时出血。

初级功效结果：有症状，复发性VTE，定义为12个月时深静脉血栓形成和/或肺栓塞的复合物。

次要功效结果：由于心血管原因，非致命性心肌梗塞，中风或全身性栓塞，严重的肢体缺血，冠状动脉或周围性缺血，需要血管性心排血管（包括重大的心血管事件，包括主要的不良肢体事件），在12个月时）。

随访：随访将包括研究入学率12个月的电子健康记录（EHR）审查。

临时分析：当300名受试者完成了12个月的随访时，将对主要的安全和功效结果进行临时分析。

传统上，引起的静脉血栓栓塞（VTE）被认为是瞬态抗凝治疗持续时间的短暂急性疾病。经过大术，重大创伤或不动时期，患有深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE）的患者通常用时间限制的抗凝治疗3个月。然而，受到挑衅的VTE患者最近被认为是一个异质人群，由那些具有短暂挑衅和持续发人的危险因素的人组成（1）。肥胖的VTE中的常见危险因素，例如肥胖，固定性，动脉粥样硬化心血管疾病，心力衰竭，慢性肺部疾病，慢性肾脏疾病和炎症性疾病经常导致持久而不是短暂的风险。此外，流行病学研究（8,9）和随机的临床试验爱因斯坦选择（3）表明，VTE的特征是具有定期复发的慢性疾病。丹麦地标国家注册表分析表明，在随后的30年中，遭受引起或无端的VTE的患者复发的风险增加，并且复发性PE会导致死亡率增加（10）。虽然无端VTE的VTE复发率在10年内范围为30-50％（也称为特发性；未发动的意味着无法确定VTE的立即触发因素），但在10年后，大约20％的患者发生了复发事件。挑衅事件（挑衅的VTE定义为术后，疗程后创伤，院后或与妊娠，荷尔蒙避孕/替代治疗或固定性有关的事件（11-13）。基于这些数据，挑衅的VTE患者代表了容易发生复发的人群，尤其是在护理过渡到从初始（急性）治疗阶段到慢性治疗阶段的过渡，在这一点上，大多数患者都停用了抗凝治疗。

爱因斯坦选择试验最近评估了全强或低剂量抗凝治疗与低剂量阿司匹林方案的安全性和疗效，以在最初引发或无端的事件后进行二次预防VTE（2）。爱因斯坦选择的研究人员随机分配了3396例VTE患者，每天接受Rivaroxaban（以20 mg或10 mg的剂量）或100 mg的阿司匹林接受。在参加爱因斯坦选择之前，所有研究患者均完成了6至12个月的抗凝治疗，他们的提供者正准备进行扩展抗凝治疗。爱因斯坦选择中约有60％的患者受到了VTE的损害。有症状的复发性VTE发生在1107例患者中有17例（1.5％）接受了20毫克的利伐沙班，而在1127例患者中，有13例（1.2％）接受了10毫克的利伐沙班，而在1131例患者中，有50例（4.4％）接受低毒司蛋白（4.4％）（4.4％） 20毫克Rivaroxaban vs.阿司匹林的危险比，0.34; 95％置信区间[CI]，0.20至0.59; 10 mg Rivaroxaban vs.阿司匹林的危害比，0.26; 95％CI，0.14至0.47; p <0.001; P <0.001;两个比较）。大量出血的发生率相似（接受20 mg的Rivaroxaban的组为0.5％，在接受10 mg Rivaroxaban的组中为0.4％，低剂量阿司匹林组为0.3％）（2）。

来自爱因斯坦选择和爱因斯坦VTE持续治疗研究的4,553例患者的数据表明，与低剂量的阿司匹林或安慰剂相比，具有持续挑衅因素的持续挑衅因素的VTE患者的复发减少了（1.5％vs. 4.9％）（2.2）（2）（2）（2 ，3）。常见的持续挑衅因素包括不动，肥胖，心力衰竭和慢性炎症性疾病，例如克罗恩病和类风湿关节炎。尽管非常普遍，但在完成典型的3至6个月治疗持续时间的挑衅的VTE患者中，很少考虑持续的令人发指的因素。 2016年美国胸部医师学院（ACCP）关于VTE的抗血栓疗法的指南没有区分瞬态和持续引起的危险因素，并建议针对挑衅事件进行有限的静脉抗凝治疗（4）。

但是，一个新兴的观点是，应根据延长持续时间Rivaroxaban试验的数据来确定挑起VTE患者的最佳抗凝持续时间（5）。这样的策略摆脱了引发或无端的二分法的传统。相反，将诸如心力衰竭，肥胖，VTE家族史，获得或遗传性血栓形成以及固定化等持续存在的危险因素纳入了集中于二级预防的途径的决策过程中。

在针对无端VTE患者的基于证据的临床实践指南中，建议对二级预防进行合适的长期策略（4）。用华法林或直接口服抗凝剂（DOAC）进行延长持续性抗凝治疗，并建议预防低风险出血的患者（6）患者的复发无端VTE（6）。但是，基于几项扩展的持续性抗凝试验，当前基于证据的临床实践指南不足以预防VTE的患者，其中包括包括具有挑衅和无端VTE的患者。在Rivaroxaban的一项随机对照试验中，用于促进（26％）或无端（74％）DVT的患者的延长持续性预防，Rivaroxaban组的8例（1.3％）发生复发性VTE（74％）（7.1例）（7.1例）（7.1）（7.1）（7.1） ％）在安慰剂组中（危险比，0.18； 95％CI，0.09至0.39； P <0.001，相对风险降低，82％）（3）。

在无端VTE患者的具有里程碑意义的扩展试验中，Amplify-Ext试验比较了2486例已完成6至12个月的抗凝治疗和用于完成6至12个月的VTE患者的两剂apixaban（每天两次2.5 mg和5 mg，每天两次）与安慰剂进行了比较。关于对次要预防的扩展抗凝治疗的需求，有临床平衡的人（7）。在接受安慰剂的829名患者中，有73例（8.8％）发生有症状的复发性VTE或VTE死亡发生，与840名患者中的14例（1.7％），他们接受了2.5毫克的apixaban和813名患者中的14例（1.7％）。正在接受5 mg的apixaban（两个比较的p <0.001）。在Kaplan-Meier分析中，Apixaban 2.5 mg每天两次方案表现出与安慰剂相似的主要且与临床上的非临床非肿瘤出血率相似。尽管Amplify-Ext试验中约有9％的患者对VTE具有短暂或可逆的危险因素，但引发的VTE人群仅占大约200名患者，并且无法进行良好的分析。此外，Amplify-Ext试验的目的是研究无端的VTE（7）。最后，HI-Pro试验正在评估VTE次要预防的更复杂方面。 Hi-Pro并没有将VTE的简单二分法视图视为引发或无端的视图，而是专注于如何通过低剂量apixaban调节具有持续挑衅因素的患者的复发风险。这个问题的基础是基于当前VTE领域移动的方向（5），并由风险因素的病理生理学上的ISTH分类（1）支持。

与每天10毫克的Rivaroxaban相比，Apixaban 2.5 mg每天两次可能具有延长持续时间预防VTE的二次预防（这已获得美国FDA批准用于扩展尿液疗法）。考虑到这两个DOAC的半衰期，阿apixaban是一种更具药理的理性方案。在预防心房颤动的试验中，与华法林相比，阿替氏菌的胃肠道出血频率相对较低（14-17）。 apixaban比Rivaroxaban的脱靶副作用少，这可能会引起严重的头痛（需要紧急头部CT）和严重的皮疹。

基于新兴的证据表明，引起的VTE患者可能需要扩展持续性抗凝治疗以进行二次预防，因此，每天两次剂量的apixaban 2.5 mg剂量可能是我们的Armamentarium的至关重要的补充，因为那些在从急性过渡到过渡到急性过渡到过渡时，慢性治疗阶段。但是，该假设需要在临床试验中进行检验。拟议的研究是一项在Brigham and妇女医院（BWH）进行的单中心，随机对照试验，以评估一项研究人群中低剂量apixaban（每天两次2.5 mg）的可行性，仅由持续引起风险的挑衅性VTE患者组成VTE的因素。

该研究具有以下具体目标：

具体目的1：将挑衅VTE的患者和至少一个持续的挑衅因素比较12个月的复发性症状VTE率，它们在完成至少在完成后将其随机地与Apixaban（每天两次口服）随机分配为单一疗法或安慰剂。几个月的治疗性抗凝治疗，并且出血风险较低。

假设＃1：与安慰剂，口服apixaban（每天两次2.5毫克）相比，将降低VTE患者的症状VTE率为12个月，至少有一个持续的挑衅因素，这些因素至少完成了3个月的治疗性抗癌和谁出血风险低。

具体目的＃2：比较有挑衅的VTE患者的ISTH主要出血率为12个月，至少将一个持续的挑衅因素比较，他们在完成至少在完成至少3 3 3 3 3 3后，将其随机与Apixaban（每天2.5 mg口服）随机分配给Apixaban（2.5 mg）几个月的治疗性抗凝治疗，并且出血风险较低。

假设＃2：与安慰剂相比，口服apixaban（每天两次2.5毫克）将与dekokeked vTE患者的12个月的ISTH主要出血率相似，至少一个持续的挑衅因素被随机分配到Apixaban（2.5）（2.5每天口服两次）作为单一疗法或安慰剂，完成至少3个月的治疗性抗凝治疗，并且出血风险较低。

学习规划

600名患者，单中心，随机，双盲，安慰剂对照的Apixaban 2.5 mg口服每天两次口服，以扩展预防复发，因为在至少一个持续挑衅因素的患者中引发了VTE，他们至少完成了持续的挑衅因素3个月的标准治疗性抗凝治疗且出血风险较低。

• 深静脉血栓形成
• 肺栓塞
• 静脉血栓栓塞

• 药物：apixaban 2.5毫克
  apixaban 2.5 mg每天两次口服12个月的时间
• 药物：安慰剂口服片剂
  安慰剂口服桌每天两次，持续12个月

• 实验：延长持续时间血栓预防
  apixaban 2.5 mg每天两次口服12个月的时间
  干预：药物：apixaban 2.5 mg
• 安慰剂比较器：控制
  口服安慰剂持续12个月
  干预：药物：安慰剂口服片剂

纳入标准：

• 男人或女人
• 年龄≥18岁
• 客观确认的DVT和/或PE
• 用标准治疗性抗凝治疗至少3个月
• 在先前的抗凝治疗期间没有症状复发
• BWH的门诊后续行动

• 并且至少具有以下持续发动的VTE风险因素之一：

  • 持续不动（定义为瘫痪，其他无法自由地行动，床，轮椅绑定）
  • 肥胖（定义为BMI≥30kg/m2）
  • 心力衰竭（收缩期，舒张或组合）
  • 慢性肺病（COPD，哮喘，间质性肺病）
  • 慢性肾脏疾病（肾病/肾素性综合征，肾素功能障碍，肌酐≤2.5mg/dl）
  • 慢性炎症/自身免疫性疾病（炎性关节炎，血管炎，炎症性肠病，慢性感染）
  • 动脉粥样硬化心血管疾病（冠状动脉，脑血管或周围动脉疾病）（每个研究组中最多35％可能患有动脉粥样硬化心血管疾病作为合格的持续风险因素）
  • 注意：符合条件的患者将被允许具有多个危险因素，并且对受试者可能具有多少上述风险因素的数量不会有限制。此外，我们将不会对包含多个危险因素的患者数量限制。具有多种危险因素的研究人群高度代表了挑衅的VTE人群，并将为研究结果提供最大的概括性，以实现现实世界中的临床实践。包括具有单一和多个持续发动机风险因素的患者也将有助于入学。如前所述，关于单个或多个持续发动的VTE风险因素是否应接受持续时间的持续时间预防持续时间的临床和研究。
• 愿意提供书面知情同意书

排除标准：

• 怀孕或母乳喂养的妇女
• 具有育儿潜力的妇女不愿或无法使用可接受的节育方法（例如口服避孕药，其他激素避孕药[阴道产品，皮肤斑块或植入或可注射产品），或机械产品，例如或屏障方法[隔膜，避孕套，杀精子剂]），以避免整个研究怀孕
• 在过去的5年中活跃的癌症
• 抗血栓或抗血小板治疗的禁忌症
• 需要每天持续的抗凝治疗，双抗血小板疗法，P2Y12抑制或阿司匹林以> 81毫克的抑制作用
• 血红蛋白水平<9 mg/dL，血小板计数<100,000/mm3，血清肌酐水平> 2.5 mg/dl，ALT或AST水平>正常范围上限的2倍或总胆红素水平> 1.5倍正常范围的上限
• 出血达置的史或最近有活跃的出血
• 活跃的严重肝疾病

• 超过6个月，没有服用抗凝剂或低剂量阿司匹林

  o注意：停止抗凝后复发VTE的风险在最初的3-6个月缓慢上升（26）。在此初期之后，复发性VTE的累积风险陡峭。作为该试验的一部分，使用抗凝抗凝前的限制不超过6个月的抗凝抗凝剂，这将安全促进入学率，而不是将人口限制在中断不超过3个月的时间内。

• 已知的严重血栓形成症（任何增加的滴度抗磷脂抗体或阳性狼疮抗凝剂/DRVVT或抗凝血酶，蛋白C或蛋白质的缺乏症），这表明具有长期的完全治疗性治疗性抗凝作用
• 预期寿命<12个月或临终关怀
• 被非自愿监禁的囚犯或受试者
• 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者
• 在第一次剂量的研究治疗前30天内接受并发的非FDA批准或研究剂或已在过去30天内接受了研究剂用于批准的指示）
• 调查人员认为，任何情况都会使该主题参与研究处于不可接受的风险
• 研究人员认为，任何其他医学，社会，后勤或心理原因都将排除或成功完成研究方案