登记号	CTR20201937
相关登记号
药物名称	VK-2019胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	VK-2019胶囊拟作为人类疱疹病毒（EB病毒）相关疾病（包括EB病毒相关癌症）的治疗药物，作为单药或与其他治疗药物联合使用。
试验专业题目	一种新型小分子EBNA1抑制剂VK-2019用于Epstein-Barr病毒呈阳性鼻咽癌患者的第1/2a期开放标签、多中心临床研究，以及药物代谢动力学及药效学相关性研究
试验通俗题目	一种新型小分子EBNA1抑制剂VK-2019用于Epstein-Barr病毒呈阳性鼻咽癌患者的第1/2a期开放标签、多中心临床研究，以及药物代谢动力学及药效学相关性研究
试验方案编号	VK-2019-001	方案最新版本号	6.0，修正案6
版本日期:	2019-05-31	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	May Leung	联系人座机	852-39751138	联系人手机号
联系人Email	may.leung@iconplc.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-大兴区亦庄经济技术开发区宏达北路8号宏达工业园3号楼3层	联系人邮编	100176

I期-主要目的：确定复发或转移性NPC患者中VK-2019单药治疗（口服）的MTD和RP2D。评价和表征复发或转移性NPC成人患者中VK-2019单用的安全性特征。I期-次要目的：根据RECIST v1.1评价VK-2019单药的抗肿瘤活性。表征复发或转移性NPC成人患者中单药VK-2019的单次给药和稳态药代动力学特征。在复发或转移性NPC成人患者中，通过减少VK-2019单药的血浆EBV-DNA，评价抗EBV活性。2a期-主要目的：评价复发或转移性NPC成人患者中VK-2019单药治疗（口服）的初步疗效（ORR、DOR、DCR、PFS、生存率和OS）。确认复发或转移性NPC成人患者中VK-2019单药治疗(口服)的安全性和耐受性。2a期-次要目的：进一步表征复发或转移性NPC成人患者中与VK-2019单药治疗（口服）相关的选定PK参数。在复发或转移性NPC成人患者中，通过减少VK-2019单药治疗(口服)的血浆EBV-DNA，评价抗EBV活性。（因字数限制，本试验的探索性目的请见相关说明栏）

试验分类	其他     其他说明:安全性+有效性，同时评估药代动力学+药效动力学 生物样品检测单位全名：Stanford Cancer Center 所在国家或地区：美国 省份/州：California 城市：Palo Alto	试验分期	其它 其他说明:I期+2a期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何方案规定的评估之前获得知情同意 2 年龄≥ 18 3 不适合根治性治疗的局部复发或转移性EBV阳性鼻咽癌。EBV阳性定义为血浆中EBV病毒载量高(>4000基因组/μg血浆DNA)和/或活检组织EBV阳性 4 既往姑息性放疗必须在研究周期1-第0天前至少2周完成 5 既往抗癌全身治疗必须在VK-2019首次给药前4周以上完成 6 与既往抗癌治疗相关的毒性必须恢复至1级或更低，或者为慢性，但必须稳定。神经病变' target='_blank'>周围神经病变只能为2级或以下。 7 对于1期和2a期的剂量扩展期：患者必须有RECIST v1.1可测量疾病，定义为通过临床检查，使用螺旋CT扫描、MRI或卡尺至少可准确 测量一个大小(非结性病变应记录最长直径，结性病变应记录短轴)≥10 mM的病变 8 入选研究时ECOG体力状态评分≤2 9 中性粒细胞绝对计数>1500/μL(在研究药物给药前至少1周，任何生长因子保持稳定) 10 血红蛋白>9 g/dL(允许通过输血达到该水平) 11 血小板计数>75×103/μL(不允许通过输血达到该水平) 12 血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×正常值上限(ULN) 13 总血清胆红素≤ 1.5 × ULN 14 根据Cockcroft-Gault方程计算的血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50 mL/min 15 试纸检测尿蛋白 16 有性生活患者必须同意在治疗期间和VK-2019末次给药后18周内使用避孕措施。使用试验方案附录3和第17.3节所载网站中规定的有效避孕方法 17 愿意并且能够遵守研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序
排除标准	1 研究药物给药前12个月内有重度或活动性症状性心肺疾病，包括不稳定型心绞痛、心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或周围血管疾病；和/或研究药物给药前4周内慢性阻塞性肺疾病加重或有需要住院的其他呼吸系统疾病。如果病情（例如，动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病支架置入术）得到有效治疗，且在研究药物给药前病情稳定至少4周，则患者有资格入选 2 伴活动性中枢神经系统（CNS）受累的转移性疾病，定义为脑实质受累。脑神经或颅底受累而无上述情况者有资格入选。局部放疗后至少1个月影像学检查显示病情稳定的CNS转移患者有资格入选 3 同时进行全身性癌症导向治疗，包括以抗癌作用为目的的补充、替代、植物药或营养补充剂治疗 4 已知具有人免疫缺陷病毒(HIV)阳性史，除非HIV阳性患者具有： 高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的稳定方案 预防机会性感染不需要同时使用抗生素或抗真菌药物 CD4计数高于250个细胞/mcL以及标准PCR试验检测不到HIV病毒载量 " 5 严重、不受控制的医学疾病或活动性感染，特点为根据研究者的判断，会损害受试者接受方案治疗的能力，或该治疗并发症可能会影响病情控制 6 目前接受抑制或诱导OATP1B1或OATP1B3的药物，且在该药物的5个半衰期内。示例见附录2 7 既往接受过器官移植或异体基因骨髓移植。 8 目前为非处方药或酒精依赖者 9 对于所有女性患者，处于妊娠或哺乳期 10 所有有生育能力的女性患者入组前妊娠试验(血清或尿液)结果必须为阴性 11 有其他重度急性或慢性医学或精神病症或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物治疗相关的风险，或可能对研究结果的解释产生干扰，或根据研究者的判断可能使患者不适合入选该研究 12 在筛选期间进行的三次ECG检查中，通过Fridericia公式(QTcF)校正的QT均值>470 ms

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:VK-2019胶囊 英文通用名:VK-2019 Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:30mg 用法用量:口服，整粒吞服，吞咽前不要咀嚼。每天早晨空腹状态下口服VK-2019 胶囊。每次用药前1小时及用药后2小时内患者必须保持空腹。根据剂量递增和剂量扩展方案确定给药剂量，连续给药28天。 用药时程:连续给药直至达到中止/退出标准，例如不良事件、疾病进展等，具体如试验方案第6.11节所述 2 中文通用名:VK-2019胶囊 英文通用名:VK-2019 Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:200mg 用法用量:口服，整粒吞服，吞咽前不要咀嚼。每天早晨空腹状态下口服VK-2019 胶囊。每次用药前1小时及用药后2小时内患者必须保持空腹。根据剂量递增和剂量扩展方案确定给药剂量，连续给药28天。 用药时程:连续给药直至达到中止/退出标准，例如不良事件、疾病进展等，具体如试验方案第6.11节所述

对照药

序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期：AE和DLT、导致停药的AE以及导致死亡的AE的频率、严重程度和持续时间 从筛选期开始，至末次给药后28天 安全性指标 2 2a期：持久ORR率以及ORR、DOR、DCR-6、DCR-12、PFS、生存率和 OS（根据RECIST版本1.1） 在奇数周期（即C3D0、C5D0等）的D0后7天内进行 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期：MTD和BCAD时治疗中出现的AE的发生率和严重程度 从筛选期开始，至末次给药后28天 安全性指标 2 I期：VK-2019的单次给药和稳态血浆 药代动力学参数 I期剂量递增：C1D0给药后24小时，C1D14、C2D0、C3D0给药后1小时。 I期剂量扩展：C1D0、C1D14给药后24小时，C2D0、C3D0给药后1小时。 有效性指标+安全性指标 3 I期：安全性实验室评估异常的发生率 从筛选期开始，至末次给药后28天 安全性指标 4 I期：生命体征或其他临床安全性评估异常的发生率 从筛选期开始，至末次给药后28天 安全性指标 5 I期：根据RECIST版本1.1，ORR、DOR和疾病控制率（DCR） 在奇数周期（即C3D0、C5D0等）的D0后7天内进行 有效性指标 6 I期：治疗期间部分或完全血浆EBV-DNA抗病毒缓解率（分别为下降1xlog10或将至低于测定法的检测下限[LLOD]） 筛选期，C1D14、C2D0、C2D14、C3D0给药前1小时，及末次给药后7天 有效性指标 7 2a期：MTD，BCAD和RP2D时治疗中出现的AE的发生率和严重程度 从筛选期开始，至末次给药后28天 安全性指标 8 2a期：治疗期间部分或完全血浆EBV-DNA抗病毒缓解率（分别为下降1xlog10或将至低于测定法的检测下限[LLOD]） 筛选期，C2D0、C3D0给药前1小时，及末次给药后7天 有效性指标 9 2a期：VK-2019的血浆PK参数 C1D0、C2D0、C3D0给药前及给药后1小时 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	无	学位		职称
	电话		Email		邮政地址	--
	邮编		单位名称

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	Queen Mary Hospital	Victor LEE	中国香港	香港	香港
2	Stanford Cancer Center	Alexander COLEVAS	美国	California	Palo Alto
3	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	Maura GILLISON	美国	Texas	Houston
4	Institut Gustave Roussy	Caroline EVEN	法国	N/A	Villejuif Cedex

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	Institutional Review Board of the University of Hong Kong / Hospital Authority Hong Kong West Cluster (HKU/HA HKW IRB)	同意	2019-09-05

主动终止 （迄今为止，VK-2019 已在六个队列中使用，给药量为每日 (QD) 30 mg 到 1800 mg QD。VK-2019 的耐受性良好；患者并未出现剂量限制性毒性 (DLT)，并且 所有与 VK-2019 相关的不良事件 (AE) 都是可控和可逆的。Cullinan-Apollo 决定终止此试验的依据是： 1.尽管采用了相当于在临床前模型中显示疗效的药代动力学 (PK) 浓度和曲线下面积 (AUC) 所对应的剂量，但缺乏临床和药效学活性。 总的来说，82% 可评估疗效的患者在两个给药周期后因疾病进展而退出治疗，而病情稳定的患者的肿瘤负荷均超过了基线。另外，未发现提示药效学作用的血浆 EB 病毒 (EBV) DNA 水平持续下降的明显模式。 2. 剂量最高为 1800 mg。 按照目前的剂型，患者需要每天摄入 9 粒 200 mg 胶囊，以达到 1800 mg的剂量水平，这对特定患者群体可能是一种挑战， 也使得将剂量增加到 1800 mg 以上不太实际。 该项试验设计为在最大耐受剂量 (MTD) 或观察到客观缓解或血浆 EBV DNA水平降低三个对数单位的剂量时进行剂量扩展。鉴于因安全性或活动性 没有剂量水平达到扩展标准，如上所述进一步剂量递增是不实际的，因此，Cullinan-Apollo 评估认为，按照目前构成在此试验中进一步对 VK-2019 进行开发并不可行。）

目标入组人数	国内: 5 ； 国际: 80 ；
已入组人数	国内: 3 ； 国际: 14 ；
实际入组总人数	国内: 3  ； 国际: 14 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-12-27；     国际：2019-04-04；
第一例受试者入组日期	国内：2020-01-21；     国际：2019-04-18；
试验终止日期	国内：2020-09-11；     国际：2020-11-02；

序号	版本号	版本日期
1	版本1.0	2021-07-16