登记号	CTR20201781
相关登记号
药物名称	MBG453
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	较高危骨髓增生异常综合征/白血病' target='_blank'>慢性粒单核细胞白血病-2型
试验专业题目	阿扎胞苷联合MBG453治疗IPSS-R分层中危、高危或极高危MDS或CMML-2 患者的随机、双盲、安慰剂对照III期多中心研究
试验通俗题目	阿扎胞苷联合MBG453治疗较高危MDS或CMML-2患者的随机对照研究
试验方案编号	CMBG453B12301	方案最新版本号	01
版本日期:	2020-08-06	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400-8180600	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼中国人寿金融中心3层	联系人邮编	100026

人源化抗TIM-3 IgG4单克隆抗体MBG453是一种新型免疫治疗药物，在AML和MDS患者中观察到有前景的活性。本研究的目的是评估MBG453联合阿扎胞苷治疗中危、高危或极高危MDS和CMML-2成人受试者的临床疗效。这项随机、2组平行组、双盲、安慰剂对照研究将对MBG453+阿扎胞苷或安慰剂+阿扎胞苷进行比较。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 必须在参与研究前获得已签署的知情同意书 2 签署知情同意书时年龄≥18岁 3 基于2016年WHO分类标准（Arber et al 2016），经当地研究者评估，形态学确诊为骨髓增生异常综合征（MDS），并根据修订的国际预后评分系统（IPSS-R），属于以下预后危险度类别之一： 极高危（>6分） 高危（>4.5分 - ≤6分） 中危（>3分 - ≤4.5分） 或 基于WHO 2016年分类标准（Arber et al 2016），经当地研究者评估，形态学确诊为白血病' target='_blank'>慢性粒单核细胞白血病-2，且WBC 4 根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南，研究者认为有阿扎胞苷治疗适应症 5 根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南（包括年龄、合并症和体能状态等个体临床因素评估），研究者认为不适合接受强化化疗 6 根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南（包括年龄、合并症和体能状态等个体临床因素评估），研究者认为不适合进行造血干细胞移植 7 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0、1或2 8 估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73 m^2（当地实验室基于肾脏疾病饮食调整[MDRD]公式估算） 9 AST和ALT ≤ 3×正常值上限（ULN） 10 总胆红素 ≤ 1.5×ULN（孤立的Gilbert综合征除外，该类受试者仅在符合直接胆红素≤1.5×ULN时可纳入） 11 受试者能够与研究者沟通，并有能力遵守研究程序的要求
排除标准	1 既往任何时间曾暴露于靶向TIM-3的治疗。既往免疫检查点抑制剂（如抗CTLA4、抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2）或癌症疫苗治疗是允许的，除非该药物在随机分组前4个月内给药 2 既往接受过任何抗肿瘤药（包括化疗、来那度胺和去甲基化药物[HMA，如地西他滨或阿扎胞苷]）一线治疗中危、高危或极高危骨髓增生异常综合征（根据IPSS- R）或CMML。但允许在随机分组前接受羟基脲或白细胞去除术治疗以降低WBC计数 3 随机化前4周内或研究治疗5 个半衰期内（以较长者为准）接受过研究治疗 如果接受过检查点抑制剂治疗：必须在随机化前至少间隔4个月才能允许随机。 4 当前正在使用或在随机分组前14天内使用过全身类固醇治疗（>10 mg/天泼尼松或等效药物）或任何免疫抑制治疗。允许使用局部、吸入、鼻用、眼用类固醇。替代治疗和在输血情况下使用的类固醇是允许的，且不视为全身治疗的一种形式 5 随机化前30天内接种过活疫苗 6 对研究治疗的任何成分（阿扎胞苷或MBG453）或其赋形剂，或对单克隆抗体有重度超敏反应史 7 根据2016年WHO分类标准（Arber et al 2016）患有骨髓增生异常综合征（MDS），且修订的国际预后评分系统（IPSS-R）评分≤3的受试者 8 根据WHO 2016年分类标准诊断为急性髓系白血病（AML），包括急性早幼粒细胞白血病和髓外急性髓系白血病 9 根据WHO 2016年分类标准诊断为原发性或继发性骨髓纤维化（Arber et al 2016） 10 根据WHO 2016年分类标准诊断为治疗相关髓系肿瘤（Arber et al 2016） 11 器官移植史或异基因造血干细胞移植史 12 既往患有恶性肿瘤的受试者，以下情况除外： a） 仅接受过支持疗法（如生长因子、TGFβ相关药物）或未经治疗的较低危MDS病史的受试者有资格入选 b） 接受过适当的来那度胺治疗且随后治疗失败的较低危MDS病史的受试者有资格入选 c） 受试者有恶性肿瘤已充分治疗的病史，且在本研究过程中没有正在进行的或可能需要接受的全身性抗癌治疗（指化疗、放疗或手术）。正在接受辅助治疗（如激素疗法）的受试者有资格入选。然而，发生治疗相关肿瘤的受试者不适合入选（见排除标准10） 13 活动性自身免疫性疾病需要进行全身治疗（如，10 mg/天泼尼松或等效药物，或任何免疫抑制剂治疗） 14 任何并发的严重和/或未控制的医学状况，包括显著的心脏异常或心脏复极化异常、QT 间期延长病史或筛选时QTcF > 470 ms。需要进行胃肠外抗细菌、抗病毒或抗真菌治疗的活动性感染受试者，在通过充分治疗已得到控制的情况下有资格入选 15 活动性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）感染。不应排除在抗病毒治疗下疾病得到控制的受试者。 16 HIV感染未通过标准治疗得到控制和/或伴有已知的机会性感染史 17 研究者认为极有可能导致受试者不依从研究方案的任何其他并发疾病 18 在接受阿扎胞苷期间和停止该治疗后3个月内不愿意在性交时使用避孕套的性生活活跃的男性。要求所有性生活活跃的男性受试者使用避孕套，以防止他们生育孩子，并防止研究治疗通过精液输送给伴侣。此外，在上述规定的时间段内，男性受试者不得捐献精子，并且其女性伴侣将接受指导以采取高效避孕措施 19 正在妊娠或哺乳的受试者 20 有生育能力的女性，定义为所有生理上有怀孕能力的女性，除非她们在接受研究治疗期间和阿扎胞苷末次给药后3个月（或根据相应的当地标签，以时间较长者为准）和MBG453或安慰剂末次给药后150天采取高效避孕措施。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:MBG453 英文通用名:MBG453 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:400mg 用法用量:静脉注射，每4周一次，每次800mg（每周期第8天） 用药时程:随机化开始至疾病进展 2 中文通用名:注射用阿扎胞苷 英文通用名:Azacitidine for Injection 商品名称:维达莎 Vidaza 剂型:注射剂 规格:100mg 用法用量:静脉或皮下注射，每日1次，每次75mg/m^2, 每周期第1天至第7天， 或每周期第1-5天及第8-9天。 用药时程:随机化开始至疾病进展 3 中文通用名:MBG453 英文通用名:MBG453 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:400mg 用法用量:静脉注射，每4周一次，每次800mg（每周期第8天） 用药时程:随机化开始至疾病进展 4 中文通用名:注射用阿扎胞苷 英文通用名:Azacitidine for Injection 商品名称:维达莎 Vidaza 剂型:注射剂 规格:100mg 用法用量:静脉或皮下注射，每日1次，每次75mg/m^2, 每周期第1天至第7天， 或每周期第1-5天及第8-9天。 用药时程:随机化开始至疾病进展

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:400mg 用法用量:静脉注射，每4周一次，每次800mg（每周期第8天） 安慰剂成分：每1000ml制剂中含蔗糖75.31g,L-组氨酸/L-组氨酸盐酸一水合物3.103g(以L-组氨酸当量计），聚山梨酯20 0.4g 用药时程:随机化开始至疾病进展 2 中文通用名:注射用阿扎胞苷 英文通用名:Azacitidine for Injection 商品名称:维达莎 Vidaza 剂型:注射剂 规格:100mg 用法用量:静脉或皮下注射，每日1次，每次75mg/m^2, 每周期第1天至第7天， 或每周期第1-5天及第8-9天。 用药时程:随机化开始至疾病进展 3 中文通用名:注射用阿扎胞苷 英文通用名:Azacitidine for Injection 商品名称:维达莎 Vidaza 剂型:注射剂 规格:100mg 用法用量:静脉或皮下注射，每日1次，每次75mg/m^2, 每周期第1天至第7天， 或每周期第1-5天及第8-9天。 用药时程:随机化开始至疾病进展

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 OS：从随机分组到因任何原因死亡的时间。 每次访视 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 从随机化至FACIT-疲劳量表较基线恶化至少3分且随后未改善至该阈值以上，或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间 第3周期第1天，之后每2个周期一次。 有效性指标 2 在随机化后的任何时间点，至少8周内无RBC输血证据的累积时间间隔 每次访视 有效性指标 3 FACIT-疲劳量表较基线确认改善至少3分的受试者百分比 第3周期第1天，之后每2个周期一次。 有效性指标 4 生理机能较基线确认改善至少10分的受试者百分比（使用EORTC QLQ-C30） 在第3、第6、第9周期第1天，之后从第15周期开始每3个周期一次。 有效性指标 5 情绪功能较基线确认改善至少10分的受试者百分比（使用EORTC QLQ-C30） 在第3、第6、第9周期第1天，之后从第15周期开始每3个周期一次。 有效性指标 6 研究者根据IWG-MDS评定的CR/mCR/PR/HI百分比 第7周期、第13周期和之后每12个周期，以及有临床指征时。 有效性指标 7 研究者根据IWG-MDS评定的SD百分比 第7周期、第13周期和之后每12个周期，以及有临床指征时。 有效性指标 8 从随机分组至疾病进展（包括急性白血病[根据WHO 2016分类标准]转化）、完全缓解（CR）后复发（根据IWG-MDS）或因任何原因死亡（根据研究者评估，以先发生者为准）的时间 每次访视 有效性指标 9 从随机分组至骨髓/外周血原始细胞≥20%（根据WHO 2016分类标准），或诊断为髓外急性白血病，或因任何原因死亡的时间 每次访视 有效性指标 10 不良事件和严重不良事件、实验室检查值和生命体征变化的发生率和严重程度（根据CTCAE第5版） 每次访视 安全性指标 11 根据IWG-MDS标准，基线时输血依赖的受试者中，在随机分组后脱离RBC/血小板输血依赖的受试者例数和百分比 每次访视 有效性指标 12 MBG453的血清浓度和药代动力学参数 第1-4、6、9、12周期及之后每6个周期的第8天。 有效性指标+安全性指标 13 基线时的抗药抗体（ADA）阳性率和治疗期间的ADA发生率 第1-4、6、9、12周期及之后每6个周期的第8天。 有效性指标+安全性指标 14 EQ-5D-5L评分和VAS评分较基线随时间的变化 在第3周期第1天，之后每3个周期一次。 有效性指标 15 使用EORTC QLQ-C30评估的总体健康状况/QoL评分从基线至C12D1的变化 第12周期第一天 有效性指标

有 有

1	姓名	肖志坚	学位	医学博士	职称	正高级
	电话	13164028519	Email	zjxiao@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-和平区南京路288号中国医学科学院血液病医院
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）	肖志坚	中国	天津市	天津市
2	浙江大学医学院附属第一医院	佟红艳	中国	浙江省	杭州市
3	广东省人民医院	杜欣	中国	广东省	广州市
4	山东大学齐鲁医院	侯明	中国	山东省	济南市
5	苏州大学附属第一医院	王荧	中国	江苏省	苏州市
6	四川大学华西医院	吴俣	中国	四川省	成都市
7	北京协和医院	韩冰	中国	北京市	北京市
8	上海交通大学医学院附属瑞金医院	李军民	中国	上海市	上海市
9	上海交通大学附属第六人民医院	常春康	中国	上海市	上海市
10	南方医科大学南方医院	刘启发	中国	广东省	广州市
11	天津医科大学总医院	付蓉	中国	天津市	天津市
12	北京大学人民医院	王婧	中国	北京市	北京市
13	中日友好医院	李振玲	中国	北京市	北京市
14	华中科技大学同济医学院附属同济医院	周剑峰	中国	湖北省	武汉市
15	中国医科大学附属第一医院	颜晓菁	中国	辽宁省	沈阳市
16	吉林大学第一医院	高素君	中国	吉林省	吉林市
17	深圳市第二人民医院	杜新	中国	广东省	深圳市
18	江苏省人民医院	沈文怡	中国	江苏省	南京市
19	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡豫	中国	湖北省	武汉市
20	Princess Alexandra Hospital	Anthony Mills	澳大利亚	QLD	Woolloongabba
21	Tom Baker Cancer Center	Michelle Geddes	加拿大	Alberta	Calgary
22	Fundacion Valle de Lili	Elizabeth Arrieta	哥伦比亚	Valle del Cauca	Cali
23	Hopital Saint Louis	Pierre Fenaux	法国	NA	Paris Cedex 10
24	Helsinki University Central Hospital Hematology	Mika Kontro	芬兰	NA	Helsinki
25	Marien-Hospital Duesseldorf	Aristoteles Giagounidis	德国	NA	Duesseldorf
26	ASST Grande Osp Metropolitano	Marta Riva	意大利	NA	Milano
27	Aiiku Hospital Sapporo	Takeshi Kondo	日本	Hokkaido	Sapporo
28	National University Hospital	Melissa Ooi	新加坡	Singapore	Singapore
29	Universitaetsspital Zuerich - Klinik fur Haematologie	Stefan Balabanov	瑞士	Switzerland	Zürich

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2020-07-24
2	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2020-10-16
3	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2021-04-26

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 100 ； 国际: 500 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 47 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-01-20；     国际：2020-06-08；
第一例受试者入组日期	国内：2021-02-16；     国际：2020-06-15；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息