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出境医 / 临床实验 / OH2注射液联合 HX008 注射液治疗黑色素瘤的Ib 期临床研究

OH2注射液联合 HX008 注射液治疗黑色素瘤的Ib 期临床研究

登记号 CTR20201714 试验状态 进行中
申请人联系人 张紫怡 首次公示信息日期 2020-08-31
申请人名称 武汉滨会生物科技股份有限公司生物创新园分公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20201714
相关登记号
药物名称 重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）   曾用名:
药物类型 生物制品
临床申请受理号 CXSL2000013
适应症 黑色素瘤
试验专业题目 重组人 GM-CSF 溶瘤 II 型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero 细胞）联合 HX008 注射液治疗黑色素瘤的Ib 期临床研究
试验通俗题目 OH2注射液联合 HX008 注射液治疗黑色素瘤的Ib 期临床研究
试验方案编号 OH2-I-ST-03 方案最新版本号 v1.2
版本日期: 2021-05-27 方案是否为联合用药 是
二、申请人信息
申请人名称
1
联系人姓名 张紫怡 联系人座机 027-87326962 联系人手机号 13554321597
联系人Email zhangziyi@binhui-bio.com 联系人邮政地址 湖北省-鄂州市-葛店开发区光谷联合科技城D3 联系人邮编 430000
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的： 评价 OH2 注射液联合 HX008 注射液（PD-1 单抗）给药在人体的安全性和耐受性，探索其在人体的剂量限制性毒性（DLT）。 次要目的：(1)初步评价 OH2 注射液联合 HX008 注射液（PD-1 单抗）给药对于黑色素瘤患者的疗效。(2) 评估黑色素瘤患者对 OH2 注射液和 HX008 注射液的免疫反应性。(3) 评估 OH2 注射液和 HX008 注射液的免疫原性。(4) 评估 OH2 注射液瘤内给药在人体的生物分布和生物效应。(5) 评估 OH2 注射液联合 HX008 注射液给药情况下 HX008 注射液的药代动力学（PK）特征。 探索性目的： 探索外周血和肿瘤组织免疫相关指标（如外周血 T 淋巴细胞亚型、肿瘤组织 PD-L1 表达等）在治疗前、中、后的变化。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 I期 设计类型 单臂试验
随机化 非随机化 盲法 开放 试验范围 国内试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 年龄 18～75 岁（包括边界值），男性或女性均可；
2 组织学证实为不可切除的局部晚期（III 期）或转移性（IV 期）黑色素瘤；
3 经既往常规治疗（含 PD-1 单抗治疗）失败后（疾病进展或无法耐受）或经既往辅助 PD-1 单抗治疗失败的（末次辅助 PD-1 治疗 6 个月内复发或转移）患者（剂量递增阶段不入组经辅助治疗失败的患者）；
4 美国东部肿瘤协作组（ECOG）一般状况评分 0～1 分；
5 预计生存期 3 个月以上；
6 既往接受的黑色素瘤常规治疗（包括化疗、放疗、靶向治疗以及免疫治疗、生物治疗）距离本研究首次给药间隔≥4 周或 5 个半衰期（以较长时间为准），并且已从既往治疗的不良反应中恢复到 1 级；
7 至少有一个可测量或可评价的病灶；
8 有适于进行瘤内注射的病灶（病灶长径至少大于或等于 0.5 cm）；
9 无症状的中枢神经系统转移，或经过治疗无症状的脑转移患者，须经计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）检查无疾病进展，稳定至少 3 个月，并至少 4 周内无需类固醇药物治疗；
10 实验室检查：a) WBC≥3.0×10^9／L，ANC≥2.0×10^9／L ，PLT≥100×10^9／L，Hb≥90g/L； b) 血 BUN、血肌酐在正常值上限 1.5 倍范围内； c) TBIL≤正常值上限的 1.5 倍； d) ALT 和 AST≤正常值上限的 2.5 倍；肝转移的病人不超过正常值上限的 5 倍； e) 凝血功能正常（PT，APTT 在正常值上限 1.5 倍范围内）。
11 女性受试者及其配偶在治疗期间和治疗后 3 个月内接受有效避孕方式；
12 出现疱疹的受试者，需要疱疹结束后 3 个月；
13 自愿签署知情同意书，预期的依从性好。
排除标准
1 同时患有严重的内科疾病，包括严重心脏病、脑血管病、未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、活动性消化道溃疡；
2 预期在本研究期间包括 28 天筛选期内有重大手术者；
3 受试者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明发热>38.5 ℃；
4 受试者有先天或后天免疫功能缺陷（如 HIV 感染者）、梅毒抗体阳性或活动性肝炎（乙型肝炎参考：乙肝表面抗原[HBsAg]和/或乙肝核心抗体[HBcAb]阳性，且 HBV-DNA≥ 1000 拷贝[cps]/mL 或高于正常检测值上限；丙型肝炎参考：HCV 抗体检查呈阳性，且 HCV RNA 检测拷贝数高于正常检测值上限）；
5 病灶无法满足瘤体内注射 1 mL 容量的要求；
6 妊娠或哺乳期妇女；
7 给药前 4 周内采用了或正在采用其他试验性药物治疗或抗病毒治疗；
8 给药前 4 周内参加过其他临床研究；
9 对疱疹病毒、大分子蛋白制剂/单克隆抗体或任何试验药物组成成分过敏患者；
10 受试者已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史；
11 在入组前 5 年内罹患其他恶性肿瘤者，除外经有效切除的宫颈原位癌、低危胃肠间质瘤、乳腺癌、基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、甲状腺乳头状癌；
12 曾有肺结核病史者，或筛选时患有肺结核疾病者；
13 现患有突发性肺部疾病，间质性肺病、间质性肺炎，肺纤维化，急性肺部疾病、放射性肺炎等；
14 有活动性自身免疫性疾病或者有自身免疫性疾病史但可能复发的患者，但允许患以下疾病的受试者入组：a.采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的 1 型糖尿病者；b.甲状腺功能减退（如果仅用激素替代疗法可以控制）；c.受控制的乳糜泻；d.无需全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣、脱发）；e.其他任何在没有外部触发因素的情况下不会再次发生的疾病。
15 患者需要在研究药物给药前 14 天内使用皮质类固醇（强的松>10 mg/天或同类药物同等剂量）或其他免疫抑制剂全身治疗的任何病症，但目前或之前曾使用过以下任何类固醇方案的患者可以入选：a.肾上腺素替代性类固醇（强的松≤10 mg/天或同类药物同等剂量）b.全身吸收量极小的局部、眼用、关节内、鼻内或吸入性皮质类固醇 c.预防性地短期（≤7 天）使用皮质类固醇（例如，对造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫疾病（例如由接触性过敏原引起的延迟性超敏反应）
16 研究者认为患者有任何原因不适宜参加本试验。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）
英文通用名:Recombinant Oncolytic HSV2 (OH2) Therapeutic Injecta (Vero Cell) for Human Use (rHSV2hGM-CSF)
商品名称:NA 		剂型:注射剂
规格:1mL/瓶
用法用量:选择肿瘤病灶进行瘤内注射。靶注射病灶长径≤1.5 cm 最多注射 1 ml；＞1.5 cm 至≤2.5 cm 最多注射 2 ml；＞2.5 cm至≤5.0 cm，最多注射4 ml；＞5 cm最多注射8 ml。如果注射体积超过单个病灶限定容量的，可选择另一个靶病灶注射。
用药时程:每2周给药，至疾病进展或不能耐受或临床试验结束。
2 中文通用名:重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液
英文通用名:Recombinant humanized anti-PD-1 monoclonal antibody for injection
商品名称:NA 		剂型:注射剂
规格:10mL;100mg/瓶
用法用量:用0.9%氯化钠注射液稀释HX008注射液，以制备范围从1 mg/mL~10 mg/mL 的输注液； 从100 mL 0.9%生理盐水输液袋中抽取出20 mL 体积的液弃去； 轻轻翻转输液袋，使药物混合均匀，严禁剧烈震摇以免产生泡沫。
用药时程:每三周给药，至疾病进展或不能耐受或临床试验结束。
对照药
序号 名称 用法
1
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 生命体征、体格检查、ECOG 评分。 实验室检查：血液、尿液、大便检查；育龄期妇女的血妊娠检测；病毒学检测。 自签署知情同意书至患者结束研究。 安全性指标
2 (1)客观缓解率（ORR）。 (2) 疾病控制率（DCR）。 自签署知情同意书至患者结束研究。 有效性指标
3 HX008的PK参数。 自签署知情同意书至患者结束研究。 有效性指标+安全性指标
4 抗HSV-2抗体血清检测，抗PD-1抗体免疫原性（ADA）检测。 自签署知情同意书至患者结束研究。 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 1) 血液和尿液OH2 拷贝数，血液中GM-CSF 蛋白浓度、抗GM-CSF 抗体。 2) 者血淋巴细胞分类和补体C3、C4滴度。 3) 注射部位擦拭取样检测OH2 活性。 自签署知情同意书至患者结束研究。 安全性指标
2 （1）缓解持续时间（DOR）。 （2）无进展生存期（PFS）。 （3） 总生存期（OS）。 （4）通过检测治疗前后，肿瘤组织和血清中的人GM-CSF的表达（RNA和蛋白质），比较差异来评估免疫反应性。 自签署知情同意书至患者结束研究。 有效性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 郭军 学位 医学博士 职称 主任医师、教授
电话 010-88140650 Email guoj307@126.com 邮政地址 北京市-北京市-海淀区阜成路52号
邮编 100000 单位名称 北京大学肿瘤医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家或地区 省（州） 城市
1 北京大学肿瘤医院 郭军 中国 北京市 北京市
2 福建省肿瘤 陈誉 中国 福建省 福州市
3 吉林大学第一医院 吴荻 中国 吉林省 长春市
五、伦理委员会信息
序号 名称 审查结论 批准日期/备案日期
1 北京肿瘤医院医学伦理委员会 修改后同意 2020-08-17
2 北京肿瘤医院医学伦理委员会 同意 2021-07-16
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
目标入组人数 国内: 66 ；
已入组人数 国内: 6 ；
实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期 国内：2020-11-12；    
第一例受试者入组日期 国内：2020-12-01；    
试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
七、临床试验结果摘要
序号 版本号 版本日期
暂未填写此信息
登记号 CTR20201714 试验状态 进行中
申请人联系人 张紫怡 首次公示信息日期 2020-08-31
申请人名称 武汉滨会生物科技股份有限公司生物创新园分公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20201714
相关登记号
药物名称 重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）   曾用名:
药物类型 生物制品
临床申请受理号 CXSL2000013
适应症 黑色素瘤
试验专业题目 重组人 GM-CSF 溶瘤 II 型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero 细胞）联合 HX008 注射液治疗黑色素瘤的Ib 期临床研究
试验通俗题目 OH2注射液联合 HX008 注射液治疗黑色素瘤的Ib 期临床研究
试验方案编号 OH2-I-ST-03 方案最新版本号 v1.2
版本日期: 2021-05-27 方案是否为联合用药 是
二、申请人信息
申请人名称
1
联系人姓名 张紫怡 联系人座机 027-87326962 联系人手机号 13554321597
联系人Email zhangziyi@binhui-bio.com 联系人邮政地址 湖北省-鄂州市-葛店开发区光谷联合科技城D3 联系人邮编 430000
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的： 评价 OH2 注射液联合 HX008 注射液（PD-1 单抗）给药在人体的安全性和耐受性，探索其在人体的剂量限制性毒性（DLT）。 次要目的：(1)初步评价 OH2 注射液联合 HX008 注射液（PD-1 单抗）给药对于黑色素瘤患者的疗效。(2) 评估黑色素瘤患者对 OH2 注射液和 HX008 注射液的免疫反应性。(3) 评估 OH2 注射液和 HX008 注射液的免疫原性。(4) 评估 OH2 注射液瘤内给药在人体的生物分布和生物效应。(5) 评估 OH2 注射液联合 HX008 注射液给药情况下 HX008 注射液的药代动力学（PK）特征。 探索性目的： 探索外周血和肿瘤组织免疫相关指标（如外周血 T 淋巴细胞亚型、肿瘤组织 PD-L1 表达等）在治疗前、中、后的变化。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 I期 设计类型 单臂试验
随机化 非随机化 盲法 开放 试验范围 国内试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 年龄 18～75 岁（包括边界值），男性或女性均可；
2 组织学证实为不可切除的局部晚期（III 期）或转移性（IV 期）黑色素瘤；
3 经既往常规治疗（含 PD-1 单抗治疗）失败后（疾病进展或无法耐受）或经既往辅助 PD-1 单抗治疗失败的（末次辅助 PD-1 治疗 6 个月内复发或转移）患者（剂量递增阶段不入组经辅助治疗失败的患者）；
4 美国东部肿瘤协作组（ECOG）一般状况评分 0～1 分；
5 预计生存期 3 个月以上；
6 既往接受的黑色素瘤常规治疗（包括化疗、放疗、靶向治疗以及免疫治疗、生物治疗）距离本研究首次给药间隔≥4 周或 5 个半衰期（以较长时间为准），并且已从既往治疗的不良反应中恢复到 1 级；
7 至少有一个可测量或可评价的病灶；
8 有适于进行瘤内注射的病灶（病灶长径至少大于或等于 0.5 cm）；
9 无症状的中枢神经系统转移，或经过治疗无症状的脑转移患者，须经计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）检查无疾病进展，稳定至少 3 个月，并至少 4 周内无需类固醇药物治疗；
10 实验室检查：a) WBC≥3.0×10^9／L，ANC≥2.0×10^9／L ，PLT≥100×10^9／L，Hb≥90g/L； b) 血 BUN、血肌酐在正常值上限 1.5 倍范围内； c) TBIL≤正常值上限的 1.5 倍； d) ALT 和 AST≤正常值上限的 2.5 倍；肝转移的病人不超过正常值上限的 5 倍； e) 凝血功能正常（PT，APTT 在正常值上限 1.5 倍范围内）。
11 女性受试者及其配偶在治疗期间和治疗后 3 个月内接受有效避孕方式；
12 出现疱疹的受试者，需要疱疹结束后 3 个月；
13 自愿签署知情同意书，预期的依从性好。
排除标准
1 同时患有严重的内科疾病，包括严重心脏病、脑血管病、未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、活动性消化道溃疡；
2 预期在本研究期间包括 28 天筛选期内有重大手术者；
3 受试者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明发热>38.5 ℃；
4 受试者有先天或后天免疫功能缺陷（如 HIV 感染者）、梅毒抗体阳性或活动性肝炎（乙型肝炎参考：乙肝表面抗原[HBsAg]和/或乙肝核心抗体[HBcAb]阳性，且 HBV-DNA≥ 1000 拷贝[cps]/mL 或高于正常检测值上限；丙型肝炎参考：HCV 抗体检查呈阳性，且 HCV RNA 检测拷贝数高于正常检测值上限）；
5 病灶无法满足瘤体内注射 1 mL 容量的要求；
6 妊娠或哺乳期妇女；
7 给药前 4 周内采用了或正在采用其他试验性药物治疗或抗病毒治疗；
8 给药前 4 周内参加过其他临床研究；
9 对疱疹病毒、大分子蛋白制剂/单克隆抗体或任何试验药物组成成分过敏患者；
10 受试者已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史；
11 在入组前 5 年内罹患其他恶性肿瘤者，除外经有效切除的宫颈原位癌、低危胃肠间质瘤、乳腺癌、基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、甲状腺乳头状癌' target='_blank'>甲状腺乳头状癌；
12 曾有肺结核病史者，或筛选时患有肺结核疾病者；
13 现患有突发性肺部疾病，间质性肺病、间质性肺炎，肺纤维化，急性肺部疾病、放射性肺炎等；
14 有活动性自身免疫性疾病或者有自身免疫性疾病史但可能复发的患者，但允许患以下疾病的受试者入组：a.采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的 1 型糖尿病者；b.甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退（如果仅用激素替代疗法可以控制）；c.受控制的乳糜泻；d.无需全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣、脱发）；e.其他任何在没有外部触发因素的情况下不会再次发生的疾病。
15 患者需要在研究药物给药前 14 天内使用皮质类固醇（强的松>10 mg/天或同类药物同等剂量）或其他免疫抑制剂全身治疗的任何病症，但目前或之前曾使用过以下任何类固醇方案的患者可以入选：a.肾上腺素替代性类固醇（强的松≤10 mg/天或同类药物同等剂量）b.全身吸收量极小的局部、眼用、关节内、鼻内或吸入性皮质类固醇 c.预防性地短期（≤7 天）使用皮质类固醇（例如，对造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫疾病（例如由接触性过敏原引起的延迟性超敏反应）
16 研究者认为患者有任何原因不适宜参加本试验。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）
英文通用名:Recombinant Oncolytic HSV2 (OH2) Therapeutic Injecta (Vero Cell) for Human Use (rHSV2hGM-CSF)
商品名称:NA 		剂型:注射剂
规格:1mL/瓶
用法用量:选择肿瘤病灶进行瘤内注射。靶注射病灶长径≤1.5 cm 最多注射 1 ml；＞1.5 cm 至≤2.5 cm 最多注射 2 ml；＞2.5 cm至≤5.0 cm，最多注射4 ml；＞5 cm最多注射8 ml。如果注射体积超过单个病灶限定容量的，可选择另一个靶病灶注射。
用药时程:每2周给药，至疾病进展或不能耐受或临床试验结束。
2 中文通用名:重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液
英文通用名:Recombinant humanized anti-PD-1 monoclonal antibody for injection
商品名称:NA 		剂型:注射剂
规格:10mL;100mg/瓶
用法用量:用0.9%氯化钠注射液稀释HX008注射液，以制备范围从1 mg/mL~10 mg/mL 的输注液； 从100 mL 0.9%生理盐水输液袋中抽取出20 mL 体积的液弃去； 轻轻翻转输液袋，使药物混合均匀，严禁剧烈震摇以免产生泡沫。
用药时程:每三周给药，至疾病进展或不能耐受或临床试验结束。
对照药
序号 名称 用法
1
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 生命体征、体格检查、ECOG 评分。 实验室检查：血液、尿液、大便检查；育龄期妇女的血妊娠检测；病毒学检测。 自签署知情同意书至患者结束研究。 安全性指标
2 (1)客观缓解率（ORR）。 (2) 疾病控制率（DCR）。 自签署知情同意书至患者结束研究。 有效性指标
3 HX008的PK参数。 自签署知情同意书至患者结束研究。 有效性指标+安全性指标
4 抗HSV-2抗体血清检测，抗PD-1抗体免疫原性（ADA）检测。 自签署知情同意书至患者结束研究。 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 1) 血液和尿液OH2 拷贝数，血液中GM-CSF 蛋白浓度、抗GM-CSF 抗体。 2) 者血淋巴细胞分类和补体C3、C4滴度。 3) 注射部位擦拭取样检测OH2 活性。 自签署知情同意书至患者结束研究。 安全性指标
2 （1）缓解持续时间（DOR）。 （2）无进展生存期（PFS）。 （3） 总生存期（OS）。 （4）通过检测治疗前后，肿瘤组织和血清中的人GM-CSF的表达（RNA和蛋白质），比较差异来评估免疫反应性。 自签署知情同意书至患者结束研究。 有效性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 郭军 学位 医学博士 职称 主任医师、教授
电话 010-88140650 Email guoj307@126.com 邮政地址 北京市-北京市-海淀区阜成路52号
邮编 100000 单位名称 北京大学肿瘤医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家或地区 省（州） 城市
1 北京大学肿瘤医院 郭军 中国 北京市 北京市
2 福建省肿瘤 陈誉 中国 福建省 福州市
3 吉林大学第一医院 吴荻 中国 吉林省 长春市
五、伦理委员会信息
序号 名称 审查结论 批准日期/备案日期
1 北京肿瘤医院医学伦理委员会 修改后同意 2020-08-17
2 北京肿瘤医院医学伦理委员会 同意 2021-07-16
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
目标入组人数 国内: 66 ；
已入组人数 国内: 6 ；
实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息；
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期 国内：2020-11-12；    
第一例受试者入组日期 国内：2020-12-01；    
试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；    
七、临床试验结果摘要
序号 版本号 版本日期
暂未填写此信息

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