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出境医 / 临床实验 / Bintrafusp alfa单药治疗用于铂类药物经治宫颈癌的II期研究

Bintrafusp alfa单药治疗用于铂类药物经治宫颈癌的II期研究

登记号 CTR20201516 试验状态 进行中
申请人联系人 阮军 首次公示信息日期 2020-08-03
申请人名称 默克雪兰诺（北京）医药研发有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20201516
相关登记号
药物名称 M7824
药物类型 生物制品
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 疾病进展的晚期不可切除宫颈癌患者
试验专业题目 含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的晚期不可切除宫颈癌参加者接受Bintrafusp alfa（M7824）单药治疗的II期、多中心、开放性研究
试验通俗题目 Bintrafusp alfa单药治疗用于铂类药物经治宫颈癌的II期研究
试验方案编号 MS200647-0017 方案最新版本号 2.0
版本日期: 2020-06-23 方案是否为联合用药 否
二、申请人信息
申请人名称
1
联系人姓名 阮军 联系人座机 010-59072522 联系人手机号
联系人Email jocelyn.ruan@merckgroup.com 联系人邮政地址 北京市-北京市-朝阳区将台路甲2号诺金中心写字楼25层 联系人邮编 100006
三、临床试验信息
1、试验目的
研究的主要目的是根据ORR评价bintrafusp alfa的临床有效性。关键次要目的是安全性、DOR、持久缓解率（DRR）、PFS和OS。同时根据PD-L1的表达情况，回顾性评价bintrafusp alfa的临床有效性。关键探索性目的是基于特定的生物标志物，包括HPV和微卫星不稳定性（MSI）状态评价临床有效性。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 II期 设计类型 单臂试验
随机化 非随机化 盲法 开放 试验范围 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 女
健康受试者 无
入选标准
1 在签署知情同意书时≥18 岁。在日本，如果参加者≥18 岁但
2 组织学证实患有晚期不可切除和/或转移性宫颈癌（鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌），且在既往含铂化疗期间或之后出现疾病进展： a. 既往含铂化疗可为针对转移性疾病的系统性治疗或为辅助或新辅助治疗。既往系统性治疗的线数没有限制。 b. 不耐受或不符合含铂化疗资格的参加者也具有研究资格。在入选研究时仍然必须符合所有其他入选/排除标准（例如，实验室检查结果）。 c. 参加者必须未接受过检查点抑制剂治疗。
3 筛选时根据RECIST 1.1 具有中枢神经系统以外的可测量疾病。中枢神经系统以外的可测量疾病证据必须在治疗开始前得到IRC的证实。中枢神经系统内的NB病灶仅被视为非靶病灶。无论先前是否接受过放疗，病灶可被认为是可测量。靶病灶最好选自未接受过照射的区域，或看来未照射过的区域，如有必要，靶病灶可选自评估者认为已照射过的区域或看来已照射过的区域。
4 在入组前的筛选期间，必须采集肿瘤组织的存档样本或新获得的（首选）肿瘤病灶的针芯或切除活检样本。细针抽吸活检材料不可接受。根据实验室手册，肿瘤样本必须适用于生物标志物评估。如果参加者在采集归档组织样本后接受局部治疗（即，放射治疗或放化疗），则需要在入组研究之前采集新的可接受活检样本。
5 入组研究和bintrafusp alfa治疗第 1 天时，美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS评分为0 至 1。
6 根据研究者的判断，预期寿命≥ 12 周。
7 充分的器官功能： a. 具有充分的造血功能，定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 × 10的9次方/L，血小 板计数≥100 × 10的9次方/L和血红蛋白（Hgb）≥9 g/dL。 b. 具有充分的肝脏功能，定义为总胆红素水平≤正常范围上限（ULN）、天冬氨酸 氨基转移酶（AST）水平和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤ 1.5 × ULN。对于 肿瘤累及肝脏的参加者，可接受AST ≤ 5.0 × ULN，ALT ≤ 5.0 × ULN和胆红素≤3.0 × ULN。 c. 具有充分的肾脏功能，定义为肌酐≤1.5×ULN或对于肌酐>1.5× ULN的参加者，计算肌酐清除率（CrCL）≥ 30 mL/min（也可使用肾小球滤过率）。 注：应基于机构标准计算CrCL。如果未提供本地指南，则应使用Cockcroft-Gault方法计算CrCL。 CrCL =（[140-年龄] × 体重[kg] × [0.85，仅对于女性]） /（72 × 肌酐）。 d. 具有充分的凝血功能，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT） ≤1.5× ULN，除非参加者接受抗凝血药物治疗，以及活化部分凝血活酶时间 （aPTT）≤ 1.5 × ULN，除非参与者接受抗凝血药物治疗。
8 如果符合下列标准（FDA关于癌症临床试验资格标准的指南，2019 年 3 月），已知HIV感染参加者一般有资格参加研究： a. 有临床指征的患者必须稳定接受抗逆转录病毒治疗（ART）至少 4 周，并同意 遵医嘱进行ART治疗。如无临床指征，请咨询研究医学监查员。 b. HIV感染参加者不应有任何证据证明存在可能阻碍ART疗效的多药耐药。 c. 筛选时HIV病毒载量
9 如果符合下列标准（FDA关于癌症临床试验资格标准的指南，2019 年 3 月），乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染参加者一般有资格参加研究： a. 有慢性HBV感染血清学证据的患者，其HBV病毒载量必须低于定量限值，并接受稳定剂量的抗病毒治疗。 b. 有HCV感染史的患者应完成抗病毒治疗，并要求HCV病毒载量低于定量限值。 c. 并行接受HCV治疗的患者HCV病毒载量应低于定量限值。
10 对于非妊娠或哺乳期的女性参加者，如果符合以下至少一种条件，即有资格参加本研究： ● 并非育龄期女性（WOCBP） 或者 ● 如果为 WOCBP，应在以下期间使用高效避孕方法（即附录 3 中描述的年失败率
11 有能力按附录 2 所述签署知情同意书，其中包括遵循知情同意书（ICF）和本方案中所列出的要求和限制条件。
排除标准
1 具有导致临床症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移或需要治疗干预的转移参加 者被排除出研究。具有 CNS 转移治疗史（通过手术或放疗）的参加者不符合研究 条件，除非已完全从治疗中恢复，至少 4 周内无进展记录，且在研究治疗开始前至少 7 天内未使用类固醇。基线时 CNS 的 NB 病灶必须仅评估为非靶病灶。
2 有间质性肺病或肺炎病史，需要口服或 IV 类固醇治疗。
3 接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但无需免疫抑制的移植（例如角膜移植，毛发移植）除外。
4 最近 3 年内的既往恶性肿瘤疾病史（除了本研究中评估的靶向恶性肿瘤之外），除外： a. 对于具有浅表性/非侵袭性膀胱癌、或基底细胞或鳞状细胞原位癌病史的参加者，如果既往接受根治性治疗，则无需从研究中剔除。 b. 内窥镜下切除局限在粘膜层（食道、胃部和结肠直肠）的早期胃肠道（GI）癌 症，且>1 年内未复发的患者允许参加研究。 c. 对于接受根治性治疗的其他局部恶性肿瘤参加者（例如，非浸润性乳腺癌[原位癌' target='_blank'>导管原位癌]），应当与医学监查员进行讨论。如果对非宫颈癌复发有任何顾虑，可 能需要入组前进行进一步的活检/评估。 与这些标准有关的任何问题均应与医学监查员讨论。
5 存在重大急性或慢性感染，包括但不限于： a. 存在活动性结核病的参加者（具有暴露史或结核病试验阳性；加上存在临床症 状、体格检查结果或影像学表现）。 b. 患有需要全身治疗的活动性细菌或真菌感染（如果还存在其他指征，与医学监 查员讨论替代治疗方案）。
6 在接受免疫刺激药物时可能恶化的活动性自身免疫性疾病，除外： a. 患有不需要免疫抑制治疗的 1 型糖尿病、白癜风、脱发、银屑病、甲状腺功能减退或亢进的参加者可合格参加研究。 b. 对于需要接受皮质类固醇激素替代治疗的参加者，如果类固醇给药只是出于激 素替代目的，且每日的给药剂量≤10 mg 泼尼松或等效药物，则符合研究资格。 c. 采用可产生最小程度全身暴露量的给药途径（外用、鼻内、眼内或吸入）给予类固醇以治疗其他疾病的参加者符合研究资格。
7 已知对试验药品（bintrafusp alfa）或制剂的任何成分存在重度超敏反应（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版[NCI-CTCAE v5.0]判定为≥ 3 级），具有速发型过敏反应病史，或具有近期（5 个月内）无法控制的哮喘病史。
8 持续存在的>1 级 NCI-CTCAE 5.0 既往治疗相关毒性（脱发和白癜风除外），但≤2级的感觉神经病变可以接受。
9 具有临床意义的心血管/脑血管疾病，包括：脑血管意外/卒中（入组前
10 患有严重和/或临床相关的急性或慢性疾病，研究者认为这些疾病可能损害参加者对研究耐受程度或持续参加研究程序的能力。
11 既往已接受过针对癌症的任何其他免疫治疗或检查点抑制剂治疗，如抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 或任何其他免疫调节 mAb（例如，针对 T 细胞协同刺激、检查点通路或免疫抑制通路的任何其他抗体或药物[例如，TGF-β]）。
12 接受禁用药物合并治疗（参见第 6.5.2 节）。
13 在研究干预开始前 7 天内接受过免疫抑制剂全身治疗；或在研究干预开始前 28 天内使用任何试验药物。
14 在研究干预首次给药前 30 天内已接种或将接种活疫苗。允许接种不包含活病毒的季节性流感疫苗。
15 在 bintrafusp alfa 治疗开始前 4 周内参加者接受过化疗、放疗（采用正常器官保留技术进行的姑息放疗除外）或生物疗法（如抗体），或 4 周内参加者接受小分子治疗或研究药物治疗或尚未从此类治疗的副作用（除了脱发或潜在的神经病变以外）中恢复。
16 在研究干预开始给药前 28 天内进行过大手术（例如，诊断性活检不视为大手术）。
17 妊娠期或哺乳期女性。
18 已知酒精或药物滥用。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:M7824
英文通用名:Bintrafusp alfa（M7824）
商品名称:M7824 		剂型:无菌浓缩注射液10 mg/mL
规格:600mg/60ml
用法用量:给药途径: 静脉注射 用药频次: 每2周1次 剂量: 1200 mg
用药时程:输注1小时（-10分钟/ 20分钟；即50至80分钟）。
对照药
序号 名称 用法
暂未填写此信息
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 IRC按照RECIST 1.1评估的经证实的客观缓解 自筛选期直至出现经证实的疾病进展 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 IRC根据RECIST 1.1评估的DOR 自筛选期直至出现经证实的疾病进展 有效性指标
2 IRC根据RECIST 1.1评估的至少6个月持续缓解 自筛选期直至出现经证实的疾病进展 有效性指标
3 TEAE和治疗相关AE，包括特别关注AE的发生率 首次签署知情同意书的日期，直到28天安全性随访访视，定义为最后一次研究干预给药后28天（± 5天）。 安全性指标
4 IRC根据RECIST 1.1评估的PFS 自筛选期直至出现经证实的疾病进展 有效性指标
5 通过研究者判读，根据RECIST 1.1评价的经证实的客观缓解、DOR、DRR和PFS 自筛选期直至出现经证实的疾病进展 有效性指标
6 OS 在首次给药后直到参加者死亡或至少3年随访的日期 有效性指标
7 bintrafusp alfa输注结束时即刻观察到的浓度（Ceoi） 在下一次bintrafusp alfa给药前即刻观察到的浓度（相当于给药前浓度或多次给药的谷浓度[Ctrough]） 在首次给药直到28天安全性随访访视，定义为最后一次研究干预给药后28天（± 5天）。 有效性指标
8 从筛选至安全性随访访视（末次治疗后最长28天），通过ADA法测定的bintrafusp alfa免疫原性 从筛选至安全性随访访视（末次治疗后最长28天） 安全性指标
9 通过肿瘤中的PD-L1表达评价有效性终点 筛选期 有效性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 吴小华 学位 医学博士 职称 主任医师
电话 18017317878 Email wu.xh@fudan.edu.cn 邮政地址 上海市-上海市-东安路270号复旦大学附属肿瘤医院3号楼10楼主任办公室
邮编 200032 单位名称 复旦大学附属肿瘤医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 复旦大学附属肿瘤医院 吴小华 中国 上海市 上海市
2 重庆市肿瘤医院 周琦 中国 重庆市 重庆市
3 华中科技大学同济医学院附属协和医院 李贵玲 中国 湖北省 武汉市
4 中山大学肿瘤防治中心 刘继红 中国 广东省 广州市
5 浙江肿瘤医院 朱笕青 中国 浙江省 杭州市
6 河南省肿瘤医院 王莉 中国 河南省 郑州市
7 安徽省立医院 赵卫东 中国 安徽省 合肥市
8 Westmead Hospital GaoBo 澳大利亚 New South Wales Westmead
9 University of the Ryukyus Hospital AokiYoichi 日本 Okinawa-Ken Nakagami-gun
10 SzSzB Megyei Korhazak es Egyetemi Oktatokorhaz MezeiKlara 匈牙利 Not Applicable Nyiregyhaza
11 Peter MacCallum Cancer Centre-East Melbourne MileshkinLinda 澳大利亚 Victoria Melbourne
12 Centre Antoine Lacassagne FollanaPhilippe 法国 Alpes Maritimes Nice
13 Hopital Cochin（见其他附件） AlexandreJérome（见其他附件） 法国 Paris Paris
14 Institut de Cancérologie de Strasbourg Europe - ICANS KurtzJean-Emmanuel 法国 Bas Rhin Strasbourg
15 ICO - Site René Gauducheau Berton-RigaudDominique 法国 Loire Atlantique Saint Herblain
16 Centre Léon Bérard Ray-CoquardIsabelle 法国 Rhone Lyon
17 Centre Hospitalier Lyon Sud PeronJulien 法国 Rhone Pierre Benite cedex
18 Institut Bergonié FloquetAnne 法国 Gironde Bordeaux cedex
19 CARIO - Centre Armoricain de Radiothérapie, Imagerie médicale et Oncologie Hardy BessardAnne-Claire 法国 Cotes d'Armor Plérin
20 Linear Clinical Research Limited MeniawyTarek 澳大利亚 Western Australia Nedlands
21 Hospital Regional Universitario de Malaga Saez LaraEnrique 西班牙 Málaga Málaga
22 Centre Hospitalier de l'Ardenne ForgetFrederic 比利时 Not Applicable Libramont
23 National Cancer Center Hospital YonemoriKan 日本 Tokyo-To Chuo-ku
24 NHO Kyushu Cancer Center SonodaKenzo 日本 Fukuoka-Ken Fukuoka-shi
25 Kanagawa Cancer Center KatoHisamori 日本 Kanagawa-Ken Yokohama-shi
26 NHO Hokkaido Cancer Center KatoHisamori 日本 Hokkaido Sapporo-shi
27 Debreceni Egyetem LampeRudolf 匈牙利 Not Applicable Debrecen
28 Orszagos Onkologiai Intezet BagameriAndrea 匈牙利 Not Applicable Budapest
29 Bacs-Kiskun Megyei Korhaz HorvathZsolt 匈牙利 Not Applicable Kecskemet
30 Centro de Oncologia e Investigacion Buenos Aires VarelaMirta Susana 阿根廷 Buenos Aires Berazategui
31 Calvary Mater Newcastle LombardJanine 澳大利亚 New South Wales Waratah
32 Dignity Health Arizona General Hospital FarleyJohn 美国 Arizona Laveen
33 Centre Oscar Lambret AbdeddaimCyril 法国 Nord Lille cedex
34 The West Clinic ElNaggarAdam 美国 Tennessee Germantown
35 Hospital Universitario Ramon y Cajal Guerra AliaEva Maria 西班牙 Madrid Madrid
36 SCRI - Tennessee Oncology HamiltonErika 美国 Tennessee Nashville
37 Ajou University Hospital ChangSuk Joon 韩国 Gyeonggi-do Suwon
38 Institut Jules Bordet PolastroLaura 比利时 Not Applicable Bruxelles
39 ICO l'Hospitalet - Hospital Duran i Reynals Pardo BurdaloBeatriz 西班牙 Barcelona L'Hospitalet de Llobregat
40 HGB - Hospital Giovanni Battista - M？e de Deus Center（见其他附件） Pimentel OppermannChristina 巴西 Rio Grande do Sul Porto Alegre
41 Instituto de Oncología de Rosario FeinLuis Enrique 阿根廷 Santa Fe Rosario
42 Centro Oncologico Riojano Integral (CORI) KaenLuis 阿根廷 La Rioja La Rioja
43 Sanatorio Parque S.A EscuderoMiguel Angel 阿根廷 Salta Salta
44 UZ Leuven Van GorpToon 比利时 Not Applicable Leuven
45 Comprehensive Cancer Centers of Nevada BraitehFadi 美国 Nevada Las Vegas
46 UT Southwestern Medical Center MillerDavid 美国 Texas Dallas
47 Clinica Universidad de Navarra (MAD) Gonzalez MartinAntonio 西班牙 Madrid Madrid
48 LLC ClinicaUZI4D SaenkoDaria 俄罗斯联邦 Not Applicable Pyatigorsk
49 FBI Scientific Research Institute of Oncology n. a. N. N. Petrov PoltoratskyArtem 俄罗斯联邦 Not Applicable Saint-Petersburg
50 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University OrlovSergey 俄罗斯联邦 Not Applicable Saint-Petersburg
51 SBIH “Clinical Oncological Dispensary # 1” MakarovaYulia 俄罗斯联邦 Not Applicable Krasnodar
52 LLC Evimed GladkovOleg 俄罗斯联邦 Not Applicable Chelyabinsk
53 Northwell Health, Inc. PRIME JohnVeena 美国 New York Great Neck
54 University of Kansas Medical Center Research Institute, Inc. JewellAndrea 美国 Kansas Westwood
55 BHI of Omsk region “Clinical Oncology Dispensary” DvorkinMikhail 俄罗斯联邦 Not Applicable Omsk
56 Saitama Medical University International Medical Center HasegawaKosei 日本 Saitama-Ken Hidaka-shi
57 Jikei University Hospital OkamotoAiko 日本 Tokyo-To Minato-ku
58 Cancer Institute Hospital of JFCR YunokawaMayu 日本 Tokyo-To Koto-ku
59 Osaka International Cancer Institute KamiuraShoji 日本 Osaka-Fu Osaka-shi
60 Kurume University Hospital NishioShin 日本 Fukuoka-Ken Kurume-shi
61 University of Arkansas Medical Sciences BirrerMichael 美国 Arkansas Little Rock
62 Institut Jean Godinot SavoyeAude-Marie 法国 Marne Reims cedex
63 Centro Medico San Roque S.R.L. ZarbaJuan Jose 阿根廷 Tucuman San Miguel de Tucuman
64 ICO Girona - Hospital Universitari de Girona Dr Josep Trueta Barretina GinestaPilar 西班牙 Girona Girona
65 Stanford University Hospital and Clinics DorigoOliver 美国 California Stanford
66 Highlands Oncology Group BeckJoseph 美国 Arkansas Fayetteville
67 Dana-Farber Cancer Institute CamposSusana 美国 Massachusetts Boston
68 IBCC - Instituto Brasileiro de Controle do Cancer do Rego BarrosLilian Arruda 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
69 Hospital Universitari Vall d'Hebron Oaknin BenzaquenAna 西班牙 Barcelona Barcelona
70 Clínica de Pesquisas e Centro de Estudos em Oncologia Ginecológica e Mamária Ltda. HeggRoberto 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
71 Hospital Universitario 12 de Octubre Manso SanchezLuis Manuel 西班牙 Madrid Madrid
72 Oregon Health & Science University De GeestKoenraad 美国 Oregon Portland
73 UC Health, LLC. JacksonAmanda 美国 Ohio Cincinnati
74 Hospital Clinico Universitario de Valencia Perez FidalgoJose Alejandro 西班牙 Valencia Valencia
75 Hackensack University Medical Center PARTNER McNamaraDonna 美国 New Jersey Hackensack
76 Samsung Medical Center KimByoung-Gie 韩国 Not Applicable Seoul
77 Seoul National University Hospital KimJae-Weon 韩国 Not Applicable Seoul
78 National Cancer Center LimMyong Cheol 韩国 Gyeonggi-do Goyang-si
79 Severance Hospital, Yonsei University Health System LeeJung-Yun 韩国 Not Applicable Seoul
80 Asan Medical Center KimYong Man 韩国 Not Applicable Seoul
81 The Stamford Hospital Del PreteSalvatore 美国 Connecticut Stamford
82 Karmanos Cancer Institute WallbillichJohn 美国 Michigan Farmington Hills
83 Memorial Sloan Kettering Cancer Center KyiChrisann 美国 New York New York
84 Hospital Clinic de Barcelona Gaba GarciaLydia 西班牙 Barcelona Barcelona
85 Cliniques Universitaires Saint-Luc BaurainJean-Francois（见其他附件） 比利时 Not Applicable Bruxelles
86 AZ Groeninge DebruynePhilip 比利时 Not Applicable Kortrijk
87 Universitair Ziekenhuis Gent DenysHannelore 比利时 Not Applicable Gent
88 GZA Ziekenhuizen DirixLuc 比利时 Not Applicable Wilrijk
89 CHU de Liège GennigensChristine 比利时 Not Applicable Liège
90 ICESP - Instituto do Cancer do Estado de Sao Paulo Octavio Frias de Oliveira（见其他附件） Estevez DizMaria Del Pilar 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
91 Washington University MutchDavid 美国 Montana St.Louis
五、伦理委员会信息
序号 名称 审查结论 批准日期/备案日期
1 复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会 修改后同意 2020-04-20
2 复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会 同意 2020-04-20
3 复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会 同意 2020-11-10
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募完成）
2、试验人数
目标入组人数 国内: 30 ； 国际: 135 ；
已入组人数 国内: 23 ； 国际: 146 ；
实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期 国内：2020-07-28；     国际：2020-03-18；
第一例受试者入组日期 国内：2020-08-18；     国际：2020-04-20；
试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
七、临床试验结果摘要
序号 版本号 版本日期
暂未填写此信息
登记号 CTR20201516 试验状态 进行中
申请人联系人 阮军 首次公示信息日期 2020-08-03
申请人名称 默克雪兰诺（北京）医药研发有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20201516
相关登记号
药物名称 M7824
药物类型 生物制品
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 疾病进展的晚期不可切除宫颈癌患者
试验专业题目 含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的晚期不可切除宫颈癌参加者接受Bintrafusp alfa（M7824）单药治疗的II期、多中心、开放性研究
试验通俗题目 Bintrafusp alfa单药治疗用于铂类药物经治宫颈癌的II期研究
试验方案编号 MS200647-0017 方案最新版本号 2.0
版本日期: 2020-06-23 方案是否为联合用药 否
二、申请人信息
申请人名称
1
联系人姓名 阮军 联系人座机 010-59072522 联系人手机号
联系人Email jocelyn.ruan@merckgroup.com 联系人邮政地址 北京市-北京市-朝阳区将台路甲2号诺金中心写字楼25层 联系人邮编 100006
三、临床试验信息
1、试验目的
研究的主要目的是根据ORR评价bintrafusp alfa的临床有效性。关键次要目的是安全性、DOR、持久缓解率（DRR）、PFS和OS。同时根据PD-L1的表达情况，回顾性评价bintrafusp alfa的临床有效性。关键探索性目的是基于特定的生物标志物，包括HPV和微卫星不稳定性（MSI）状态评价临床有效性。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 II期 设计类型 单臂试验
随机化 非随机化 盲法 开放 试验范围 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 女
健康受试者 无
入选标准
1 在签署知情同意书时≥18 岁。在日本，如果参加者≥18 岁但
2 组织学证实患有晚期不可切除和/或转移性宫颈癌（鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌），且在既往含铂化疗期间或之后出现疾病进展： a. 既往含铂化疗可为针对转移性疾病的系统性治疗或为辅助或新辅助治疗。既往系统性治疗的线数没有限制。 b. 不耐受或不符合含铂化疗资格的参加者也具有研究资格。在入选研究时仍然必须符合所有其他入选/排除标准（例如，实验室检查结果）。 c. 参加者必须未接受过检查点抑制剂治疗。
3 筛选时根据RECIST 1.1 具有中枢神经系统以外的可测量疾病。中枢神经系统以外的可测量疾病证据必须在治疗开始前得到IRC的证实。中枢神经系统内的NB病灶仅被视为非靶病灶。无论先前是否接受过放疗，病灶可被认为是可测量。靶病灶最好选自未接受过照射的区域，或看来未照射过的区域，如有必要，靶病灶可选自评估者认为已照射过的区域或看来已照射过的区域。
4 在入组前的筛选期间，必须采集肿瘤组织的存档样本或新获得的（首选）肿瘤病灶的针芯或切除活检样本。细针抽吸活检材料不可接受。根据实验室手册，肿瘤样本必须适用于生物标志物评估。如果参加者在采集归档组织样本后接受局部治疗（即，放射治疗或放化疗），则需要在入组研究之前采集新的可接受活检样本。
5 入组研究和bintrafusp alfa治疗第 1 天时，美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS评分为0 至 1。
6 根据研究者的判断，预期寿命≥ 12 周。
7 充分的器官功能： a. 具有充分的造血功能，定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 × 10的9次方/L，血小 板计数≥100 × 10的9次方/L和血红蛋白（Hgb）≥9 g/dL。 b. 具有充分的肝脏功能，定义为总胆红素水平≤正常范围上限（ULN）、天冬氨酸 氨基转移酶（AST）水平和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤ 1.5 × ULN。对于 肿瘤累及肝脏的参加者，可接受AST ≤ 5.0 × ULN，ALT ≤ 5.0 × ULN和胆红素≤3.0 × ULN。 c. 具有充分的肾脏功能，定义为肌酐≤1.5×ULN或对于肌酐>1.5× ULN的参加者，计算肌酐清除率（CrCL）≥ 30 mL/min（也可使用肾小球滤过率）。 注：应基于机构标准计算CrCL。如果未提供本地指南，则应使用Cockcroft-Gault方法计算CrCL。 CrCL =（[140-年龄] × 体重[kg] × [0.85，仅对于女性]） /（72 × 肌酐）。 d. 具有充分的凝血功能，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT） ≤1.5× ULN，除非参加者接受抗凝血药物治疗，以及活化部分凝血活酶时间 （aPTT）≤ 1.5 × ULN，除非参与者接受抗凝血药物治疗。
8 如果符合下列标准（FDA关于癌症临床试验资格标准的指南，2019 年 3 月），已知HIV感染参加者一般有资格参加研究： a. 有临床指征的患者必须稳定接受抗逆转录病毒治疗（ART）至少 4 周，并同意 遵医嘱进行ART治疗。如无临床指征，请咨询研究医学监查员。 b. HIV感染参加者不应有任何证据证明存在可能阻碍ART疗效的多药耐药。 c. 筛选时HIV病毒载量
9 如果符合下列标准（FDA关于癌症临床试验资格标准的指南，2019 年 3 月），乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染参加者一般有资格参加研究： a. 有慢性HBV感染血清学证据的患者，其HBV病毒载量必须低于定量限值，并接受稳定剂量的抗病毒治疗。 b. 有HCV感染史的患者应完成抗病毒治疗，并要求HCV病毒载量低于定量限值。 c. 并行接受HCV治疗的患者HCV病毒载量应低于定量限值。
10 对于非妊娠或哺乳期的女性参加者，如果符合以下至少一种条件，即有资格参加本研究： ● 并非育龄期女性（WOCBP） 或者 ● 如果为 WOCBP，应在以下期间使用高效避孕方法（即附录 3 中描述的年失败率
11 有能力按附录 2 所述签署知情同意书，其中包括遵循知情同意书（ICF）和本方案中所列出的要求和限制条件。
排除标准
1 具有导致临床症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移或需要治疗干预的转移参加 者被排除出研究。具有 CNS 转移治疗史（通过手术或放疗）的参加者不符合研究 条件，除非已完全从治疗中恢复，至少 4 周内无进展记录，且在研究治疗开始前至少 7 天内未使用类固醇。基线时 CNS 的 NB 病灶必须仅评估为非靶病灶。
2 有间质性肺病或肺炎病史，需要口服或 IV 类固醇治疗。
3 接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但无需免疫抑制的移植（例如角膜移植，毛发移植）除外。
4 最近 3 年内的既往恶性肿瘤疾病史（除了本研究中评估的靶向恶性肿瘤之外），除外： a. 对于具有浅表性/非侵袭性膀胱癌、或基底细胞或鳞状细胞原位癌病史的参加者，如果既往接受根治性治疗，则无需从研究中剔除。 b. 内窥镜下切除局限在粘膜层（食道、胃部和结肠直肠）的早期胃肠道（GI）癌 症，且>1 年内未复发的患者允许参加研究。 c. 对于接受根治性治疗的其他局部恶性肿瘤参加者（例如，非浸润性乳腺癌[原位癌' target='_blank'>导管原位癌]），应当与医学监查员进行讨论。如果对非宫颈癌复发有任何顾虑，可 能需要入组前进行进一步的活检/评估。 与这些标准有关的任何问题均应与医学监查员讨论。
5 存在重大急性或慢性感染，包括但不限于： a. 存在活动性结核病的参加者（具有暴露史或结核病试验阳性；加上存在临床症 状、体格检查结果或影像学表现）。 b. 患有需要全身治疗的活动性细菌或真菌感染（如果还存在其他指征，与医学监 查员讨论替代治疗方案）。
6 在接受免疫刺激药物时可能恶化的活动性自身免疫性疾病，除外： a. 患有不需要免疫抑制治疗的 1 型糖尿病、白癜风、脱发、银屑病、甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退或亢进的参加者可合格参加研究。 b. 对于需要接受皮质类固醇激素替代治疗的参加者，如果类固醇给药只是出于激 素替代目的，且每日的给药剂量≤10 mg 泼尼松或等效药物，则符合研究资格。 c. 采用可产生最小程度全身暴露量的给药途径（外用、鼻内、眼内或吸入）给予类固醇以治疗其他疾病的参加者符合研究资格。
7 已知对试验药品（bintrafusp alfa）或制剂的任何成分存在重度超敏反应（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版[NCI-CTCAE v5.0]判定为≥ 3 级），具有速发型过敏反应病史，或具有近期（5 个月内）无法控制的哮喘病史。
8 持续存在的>1 级 NCI-CTCAE 5.0 既往治疗相关毒性（脱发和白癜风除外），但≤2级的感觉神经病变可以接受。
9 具有临床意义的心血管/脑血管疾病，包括：脑血管意外/卒中（入组前
10 患有严重和/或临床相关的急性或慢性疾病，研究者认为这些疾病可能损害参加者对研究耐受程度或持续参加研究程序的能力。
11 既往已接受过针对癌症的任何其他免疫治疗或检查点抑制剂治疗，如抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 或任何其他免疫调节 mAb（例如，针对 T 细胞协同刺激、检查点通路或免疫抑制通路的任何其他抗体或药物[例如，TGF-β]）。
12 接受禁用药物合并治疗（参见第 6.5.2 节）。
13 在研究干预开始前 7 天内接受过免疫抑制剂全身治疗；或在研究干预开始前 28 天内使用任何试验药物。
14 在研究干预首次给药前 30 天内已接种或将接种活疫苗。允许接种不包含活病毒的季节性流感疫苗。
15 在 bintrafusp alfa 治疗开始前 4 周内参加者接受过化疗、放疗（采用正常器官保留技术进行的姑息放疗除外）或生物疗法（如抗体），或 4 周内参加者接受小分子治疗或研究药物治疗或尚未从此类治疗的副作用（除了脱发或潜在的神经病变以外）中恢复。
16 在研究干预开始给药前 28 天内进行过大手术（例如，诊断性活检不视为大手术）。
17 妊娠期或哺乳期女性。
18 已知酒精或药物滥用。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:M7824
英文通用名:Bintrafusp alfa（M7824）
商品名称:M7824 		剂型:无菌浓缩注射液10 mg/mL
规格:600mg/60ml
用法用量:给药途径: 静脉注射 用药频次: 每2周1次 剂量: 1200 mg
用药时程:输注1小时（-10分钟/ 20分钟；即50至80分钟）。
对照药
序号 名称 用法
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5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 IRC按照RECIST 1.1评估的经证实的客观缓解 自筛选期直至出现经证实的疾病进展 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 IRC根据RECIST 1.1评估的DOR 自筛选期直至出现经证实的疾病进展 有效性指标
2 IRC根据RECIST 1.1评估的至少6个月持续缓解 自筛选期直至出现经证实的疾病进展 有效性指标
3 TEAE和治疗相关AE，包括特别关注AE的发生率 首次签署知情同意书的日期，直到28天安全性随访访视，定义为最后一次研究干预给药后28天（± 5天）。 安全性指标
4 IRC根据RECIST 1.1评估的PFS 自筛选期直至出现经证实的疾病进展 有效性指标
5 通过研究者判读，根据RECIST 1.1评价的经证实的客观缓解、DOR、DRR和PFS 自筛选期直至出现经证实的疾病进展 有效性指标
6 OS 在首次给药后直到参加者死亡或至少3年随访的日期 有效性指标
7 bintrafusp alfa输注结束时即刻观察到的浓度（Ceoi） 在下一次bintrafusp alfa给药前即刻观察到的浓度（相当于给药前浓度或多次给药的谷浓度[Ctrough]） 在首次给药直到28天安全性随访访视，定义为最后一次研究干预给药后28天（± 5天）。 有效性指标
8 从筛选至安全性随访访视（末次治疗后最长28天），通过ADA法测定的bintrafusp alfa免疫原性 从筛选至安全性随访访视（末次治疗后最长28天） 安全性指标
9 通过肿瘤中的PD-L1表达评价有效性终点 筛选期 有效性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 吴小华 学位 医学博士 职称 主任医师
电话 18017317878 Email wu.xh@fudan.edu.cn 邮政地址 上海市-上海市-东安路270号复旦大学附属肿瘤医院3号楼10楼主任办公室
邮编 200032 单位名称 复旦大学附属肿瘤医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 复旦大学附属肿瘤医院 吴小华 中国 上海市 上海市
2 重庆市肿瘤医院 周琦 中国 重庆市 重庆市
3 华中科技大学同济医学院附属协和医院 李贵玲 中国 湖北省 武汉市
4 中山大学肿瘤防治中心 刘继红 中国 广东省 广州市
5 浙江肿瘤医院 朱笕青 中国 浙江省 杭州市
6 河南省肿瘤医院 王莉 中国 河南省 郑州市
7 安徽省立医院 赵卫东 中国 安徽省 合肥市
8 Westmead Hospital GaoBo 澳大利亚 New South Wales Westmead
9 University of the Ryukyus Hospital AokiYoichi 日本 Okinawa-Ken Nakagami-gun
10 SzSzB Megyei Korhazak es Egyetemi Oktatokorhaz MezeiKlara 匈牙利 Not Applicable Nyiregyhaza
11 Peter MacCallum Cancer Centre-East Melbourne MileshkinLinda 澳大利亚 Victoria Melbourne
12 Centre Antoine Lacassagne FollanaPhilippe 法国 Alpes Maritimes Nice
13 Hopital Cochin（见其他附件） AlexandreJérome（见其他附件） 法国 Paris Paris
14 Institut de Cancérologie de Strasbourg Europe - ICANS KurtzJean-Emmanuel 法国 Bas Rhin Strasbourg
15 ICO - Site René Gauducheau Berton-RigaudDominique 法国 Loire Atlantique Saint Herblain
16 Centre Léon Bérard Ray-CoquardIsabelle 法国 Rhone Lyon
17 Centre Hospitalier Lyon Sud PeronJulien 法国 Rhone Pierre Benite cedex
18 Institut Bergonié FloquetAnne 法国 Gironde Bordeaux cedex
19 CARIO - Centre Armoricain de Radiothérapie, Imagerie médicale et Oncologie Hardy BessardAnne-Claire 法国 Cotes d'Armor Plérin
20 Linear Clinical Research Limited MeniawyTarek 澳大利亚 Western Australia Nedlands
21 Hospital Regional Universitario de Malaga Saez LaraEnrique 西班牙 Málaga Málaga
22 Centre Hospitalier de l'Ardenne ForgetFrederic 比利时 Not Applicable Libramont
23 National Cancer Center Hospital YonemoriKan 日本 Tokyo-To Chuo-ku
24 NHO Kyushu Cancer Center SonodaKenzo 日本 Fukuoka-Ken Fukuoka-shi
25 Kanagawa Cancer Center KatoHisamori 日本 Kanagawa-Ken Yokohama-shi
26 NHO Hokkaido Cancer Center KatoHisamori 日本 Hokkaido Sapporo-shi
27 Debreceni Egyetem LampeRudolf 匈牙利 Not Applicable Debrecen
28 Orszagos Onkologiai Intezet BagameriAndrea 匈牙利 Not Applicable Budapest
29 Bacs-Kiskun Megyei Korhaz HorvathZsolt 匈牙利 Not Applicable Kecskemet
30 Centro de Oncologia e Investigacion Buenos Aires VarelaMirta Susana 阿根廷 Buenos Aires Berazategui
31 Calvary Mater Newcastle LombardJanine 澳大利亚 New South Wales Waratah
32 Dignity Health Arizona General Hospital FarleyJohn 美国 Arizona Laveen
33 Centre Oscar Lambret AbdeddaimCyril 法国 Nord Lille cedex
34 The West Clinic ElNaggarAdam 美国 Tennessee Germantown
35 Hospital Universitario Ramon y Cajal Guerra AliaEva Maria 西班牙 Madrid Madrid
36 SCRI - Tennessee Oncology HamiltonErika 美国 Tennessee Nashville
37 Ajou University Hospital ChangSuk Joon 韩国 Gyeonggi-do Suwon
38 Institut Jules Bordet PolastroLaura 比利时 Not Applicable Bruxelles
39 ICO l'Hospitalet - Hospital Duran i Reynals Pardo BurdaloBeatriz 西班牙 Barcelona L'Hospitalet de Llobregat
40 HGB - Hospital Giovanni Battista - M？e de Deus Center（见其他附件） Pimentel OppermannChristina 巴西 Rio Grande do Sul Porto Alegre
41 Instituto de Oncología de Rosario FeinLuis Enrique 阿根廷 Santa Fe Rosario
42 Centro Oncologico Riojano Integral (CORI) KaenLuis 阿根廷 La Rioja La Rioja
43 Sanatorio Parque S.A EscuderoMiguel Angel 阿根廷 Salta Salta
44 UZ Leuven Van GorpToon 比利时 Not Applicable Leuven
45 Comprehensive Cancer Centers of Nevada BraitehFadi 美国 Nevada Las Vegas
46 UT Southwestern Medical Center MillerDavid 美国 Texas Dallas
47 Clinica Universidad de Navarra (MAD) Gonzalez MartinAntonio 西班牙 Madrid Madrid
48 LLC ClinicaUZI4D SaenkoDaria 俄罗斯联邦 Not Applicable Pyatigorsk
49 FBI Scientific Research Institute of Oncology n. a. N. N. Petrov PoltoratskyArtem 俄罗斯联邦 Not Applicable Saint-Petersburg
50 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University OrlovSergey 俄罗斯联邦 Not Applicable Saint-Petersburg
51 SBIH “Clinical Oncological Dispensary # 1” MakarovaYulia 俄罗斯联邦 Not Applicable Krasnodar
52 LLC Evimed GladkovOleg 俄罗斯联邦 Not Applicable Chelyabinsk
53 Northwell Health, Inc. PRIME JohnVeena 美国 New York Great Neck
54 University of Kansas Medical Center Research Institute, Inc. JewellAndrea 美国 Kansas Westwood
55 BHI of Omsk region “Clinical Oncology Dispensary” DvorkinMikhail 俄罗斯联邦 Not Applicable Omsk
56 Saitama Medical University International Medical Center HasegawaKosei 日本 Saitama-Ken Hidaka-shi
57 Jikei University Hospital OkamotoAiko 日本 Tokyo-To Minato-ku
58 Cancer Institute Hospital of JFCR YunokawaMayu 日本 Tokyo-To Koto-ku
59 Osaka International Cancer Institute KamiuraShoji 日本 Osaka-Fu Osaka-shi
60 Kurume University Hospital NishioShin 日本 Fukuoka-Ken Kurume-shi
61 University of Arkansas Medical Sciences BirrerMichael 美国 Arkansas Little Rock
62 Institut Jean Godinot SavoyeAude-Marie 法国 Marne Reims cedex
63 Centro Medico San Roque S.R.L. ZarbaJuan Jose 阿根廷 Tucuman San Miguel de Tucuman
64 ICO Girona - Hospital Universitari de Girona Dr Josep Trueta Barretina GinestaPilar 西班牙 Girona Girona
65 Stanford University Hospital and Clinics DorigoOliver 美国 California Stanford
66 Highlands Oncology Group BeckJoseph 美国 Arkansas Fayetteville
67 Dana-Farber Cancer Institute CamposSusana 美国 Massachusetts Boston
68 IBCC - Instituto Brasileiro de Controle do Cancer do Rego BarrosLilian Arruda 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
69 Hospital Universitari Vall d'Hebron Oaknin BenzaquenAna 西班牙 Barcelona Barcelona
70 Clínica de Pesquisas e Centro de Estudos em Oncologia Ginecológica e Mamária Ltda. HeggRoberto 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
71 Hospital Universitario 12 de Octubre Manso SanchezLuis Manuel 西班牙 Madrid Madrid
72 Oregon Health & Science University De GeestKoenraad 美国 Oregon Portland
73 UC Health, LLC. JacksonAmanda 美国 Ohio Cincinnati
74 Hospital Clinico Universitario de Valencia Perez FidalgoJose Alejandro 西班牙 Valencia Valencia
75 Hackensack University Medical Center PARTNER McNamaraDonna 美国 New Jersey Hackensack
76 Samsung Medical Center KimByoung-Gie 韩国 Not Applicable Seoul
77 Seoul National University Hospital KimJae-Weon 韩国 Not Applicable Seoul
78 National Cancer Center LimMyong Cheol 韩国 Gyeonggi-do Goyang-si
79 Severance Hospital, Yonsei University Health System LeeJung-Yun 韩国 Not Applicable Seoul
80 Asan Medical Center KimYong Man 韩国 Not Applicable Seoul
81 The Stamford Hospital Del PreteSalvatore 美国 Connecticut Stamford
82 Karmanos Cancer Institute WallbillichJohn 美国 Michigan Farmington Hills
83 Memorial Sloan Kettering Cancer Center KyiChrisann 美国 New York New York
84 Hospital Clinic de Barcelona Gaba GarciaLydia 西班牙 Barcelona Barcelona
85 Cliniques Universitaires Saint-Luc BaurainJean-Francois（见其他附件） 比利时 Not Applicable Bruxelles
86 AZ Groeninge DebruynePhilip 比利时 Not Applicable Kortrijk
87 Universitair Ziekenhuis Gent DenysHannelore 比利时 Not Applicable Gent
88 GZA Ziekenhuizen DirixLuc 比利时 Not Applicable Wilrijk
89 CHU de Liège GennigensChristine 比利时 Not Applicable Liège
90 ICESP - Instituto do Cancer do Estado de Sao Paulo Octavio Frias de Oliveira（见其他附件） Estevez DizMaria Del Pilar 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
91 Washington University MutchDavid 美国 Montana St.Louis
五、伦理委员会信息
序号 名称 审查结论 批准日期/备案日期
1 复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会 修改后同意 2020-04-20
2 复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会 同意 2020-04-20
3 复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会 同意 2020-11-10
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募完成）
2、试验人数
目标入组人数 国内: 30 ； 国际: 135 ；
已入组人数 国内: 23 ； 国际: 146 ；
实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期 国内：2020-07-28；     国际：2020-03-18；
第一例受试者入组日期 国内：2020-08-18；     国际：2020-04-20；
试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
七、临床试验结果摘要
序号 版本号 版本日期
暂未填写此信息

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