登记号	CTR20200790
相关登记号
药物名称	HH2710胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期肿瘤
试验专业题目	一项评估HH2710在晚期肿瘤患者中的安全性、耐受性以及药代动力学的首次人体、开放的Ⅰ/Ⅱ期研究
试验通俗题目	HH2710治疗晚期肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究
试验方案编号	HH2710-G101	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2022-03-21	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	石润承	联系人座机	021-20568889	联系人手机号	18117340605
联系人Email	runchen.shi@haihepharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区祖冲之路865号	联系人邮编	201203

Ⅰ期临床阶段：评估 HH2710 口服给药在晚期肿瘤患者中的安全性和耐受性；确定最大耐受剂量（MTD）和/或推 荐的 II 期剂量（RP2D）。Ⅱ期临床阶段：评估 RP2D 剂量下 HH2710 对治疗存在 MAPK 信号通路基因变异的晚期 肿瘤患者的疗效。

试验分类	其他     其他说明:安全性和有效性；药代动力学/药效动力学试验	试验分期	其它 其他说明:Ⅰ/Ⅱ期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在开始任何研究相关程序之前，提供已签署并注明日期的知情同意书； 2 男女不限，年龄≥18 岁； 3 I 期剂量递增阶段：经组织学或细胞学确诊为无法切除或转移性肿瘤的患者，其所患肿瘤为标准治疗难治性或对标准治疗不耐受，或者尚无有效的标准治疗。-对于 LCH/ECD：符合要求的患者必须患有多灶性疾病，并且必须通过对受影响组织进行病理学评估来确诊。 4 I 期扩展阶段和 II 期阶段：入组患者必须为有记录表明经组织学或细胞学确诊且经分析验证过的方法检测确定为存在 MAPK 信号通路 基因变异的无法切除/转移性肿瘤患者。存在 BRAF V600 突变的患 者必须在标准治疗期间或之后出现进展，这些标准治疗包括 BRAF 和/或 MEK 抑制剂（≤3 线）。存在除 BRAF V600 外的其他 MAPK 通路突变的患者必须在化疗和/或抗 PD-1/PD-L1 抗体一线治疗期间 或之后出现进展。对于存在除 BRAF V600 之外的其他 MAPK 通路 突变的患者，不要求既往接受过 BRAF 和/或 MEK 抑制剂治疗。进 入到 II 期临床试验部分的患者，将根据其所患肿瘤类型不同，入组 到队列 1-4 中。- 队列 1：存在 BRAF/NRAS 突变（突变位点：NRAS G13V、NRAS Q61 、 BRAF V600 、 BRAF G469A 、 L485W 、 L597Q 、T599dup）的黑色素瘤患者；- 队列 2：存在 BRAF/NRAS 突变（突变位点同队列1）的非小细胞肺癌患者；- 队列 3：存在 BRAF V600 突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）/ Erdheim-Chester 病（ECD）的患者；-对于 LCH/ECD：符合要求的患者必须患有多灶性疾病，并且必须通过对受影响组织进行病理学评估来确诊。- 队列 4：未纳入其他队列但是存在 RAS/RAF/ MEK/ERK 突变型癌症 的患者。 5 入组到本试验 I 期剂量递增部分的患者应患有可测量（根据 RECIST v1.1）或可评估的疾病。入组到本试验 I 期剂量扩展和 II 期部分的 患者必须患有根据 RECIST v1.1 评价为可测量的疾病。 6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态≤1。 7 预期寿命≥3 个月； 8 肾功能良好，定义为肌酐清除率 Ccr≥60ml/分钟（使用 Cockcroft- Gault 公式，参见附录 14.3）； 9 肝功能良好[总胆红素≤1.5×ULN；如果由于肿瘤累及肝脏，AST（谷草转氨酶）或 ALT（谷丙转氨酶）≤3×ULN 或≤5×ULN]； 10 心脏功能良好（＞ 正常 下限），例如，通 过超 声 / 超声心动图 （ECHO）或多门采集（MUGA）评估，左心室射血分数（LVEF）≥50%；校正的 QT 间期（QTcF）＜450 ms（男性患者），＜460 ms（女性患者）（采用 QTc Fridericia 公式。见附录 14.6）； 11 骨髓功能良好，患者在样本采集前≤7天内不得接受输血或生长因子支持治疗： 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血红蛋白≥9 g/dL；血小板计数≥100×109/L；国际标准化比值（INR）≤1.5；部分激活的凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN； 12 愿意且有能力参与试验并遵守所有试验要求。
排除标准	1 患有可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病； 2 先天性QT间期长综合征，或任何已知的尖端扭转型室速(TDP)病史，或不明原因猝死家族史； 3 研究临床未控制的高血压（经标准降压治疗后，收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）; 4 接受过骨髓或实体器官移植； 5 研究药物开始给药前，既往治疗引起的任何毒性尚未恢复至≤CTCAE 1级，脱发或疲劳除外； 6 患者曾参与过ERK抑制剂药物临床试验； 7 对类似药物或其赋形剂过敏； 8 HIV（人类免疫缺陷病毒）感染，活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者（HBsAg阳性患者且检出HBV （乙肝病毒）DNA的拷贝数≥103拷贝数或≥200 IU/ml；HCV抗体检测结果呈阳性，HCV（丙肝病毒） RNA PCR检测结果呈阳性）； 9 存在控制不佳或严重的并发疾病；在研究药物开始给药前，不稳定型心绞痛≤3个月；在研究药物开始给药前，急性心肌梗死≤3个月 。 10 有症状的中枢神经系统转移，神经功能不稳定或需要通过增加类固醇的剂量来控制的中枢神经系统疾病。备注：允许控制良好的中枢神经系统转移患者入组。针对中枢神经系统转移的放射疗法或手术必须在研究开始前>2周完成。如果临床检查未见新的神经功能缺失，中枢神经系统影像学检查也无新发现，则允许入组。用于治疗中枢神经系统转移的类固醇在研究开始前两周必须维持稳定剂量； 11 任何抗癌治疗（化疗，放疗，激素治疗，生物或免疫治疗，抗肿瘤作用的中药/中成药治疗等），仍处于给药后28天内或5个半衰期内，以较短者为准； 12 在首次给药前4周内进行过大手术； 13 在HH2710首次给药前，使用过某种试验用药物，并且仍处于该药给药后28天内或5个半衰期内（以较短者为准）； 14 妊娠期或哺乳期女性； 15 需要给予全身抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的重度慢性或活动性感染，包括肺结核感染等。 在首次给药前4周内，出现严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或严重肺炎并发症而住院治疗；在首次研究药物给药前2周内，接受了抗生素治疗（口服或IV）。 16 会增加参与本研究的风险的任何重要或者严重疾病或异常的实验室结果； 17 有视网膜静脉闭塞、中心性浆液性视网膜病变或脉络膜新生血管（CNV）病史，或有证据表明目前患有这些疾病，或存在罹患这些疾病的风险； 18 伴随任何其他试验用药物用药； 19 伴发恶性肿瘤或既往曾患恶性肿瘤，入组时无病间期少于2年；（但基底细胞癌皮肤癌，宫颈癌CIS（原位癌），乳腺癌CIS，局部或低格里森等级前列腺癌，<T2膀胱癌可以纳入）； 20 目前使用仅通过CYP3A4代谢的治疗药物包括维生素、补充剂以及草药补充剂。 21 严重的慢性阻塞性肺疾病，重症哮喘，肺尘症，石棉沉着病或其他职业性肺病； 22 急慢性胰腺炎病史，曾接受过胰腺手术或存在任何可能增加胰腺炎风险的危险因素。 23 避孕：将排除不符合以下条件的患者 -对于女性：对于有生育能力的女性，妊娠试验结果应为阴性；必须处于手术绝育，绝经后（定义为至少连续12个月无月经周期）状态，或在治疗期间和治疗期结束后6个月内采用可接受的避孕方案（有2种高效避孕方式，如口服避孕药，含有杀精剂的避孕套等）。禁欲不认为是一种适当的避孕方案； -对于男性：在治疗期间和治疗期结束后至少6个月内必须处于手术绝育状态或采用上述避孕方案。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HH2710胶囊 用法用量:胶囊；规格25mg；口服，第1例患者第一周期第一天，一天一次，每次25mg，从第二天开始，一天两次，每次25mg，每周期21天，用药时程：连续用药至肿瘤进展、停药标准。25mg剂量组。 2 中文通用名:HH2710胶囊 用法用量:胶囊；规格25mg；口服，第2例患者第一周期第一天，一天一次，每次50mg，从第二天开始，一天两次，每次50mg，每周期21天，用药时程：连续用药至肿瘤进展、停药标准。50mg剂量组。 3 中文通用名:HH2710胶囊 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，第3例患者第一周期第一天，一天一次，每次100mg，从第二天开始，一天两次，每次100mg，每周期21天，用药时程：连续用药至肿瘤进展、停药标准。100mg剂量组。 4 中文通用名:HH2710胶囊 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，一天两次，每次200mg，每周期21天，用药时程：连续用药至肿瘤进展、停药标准。200mg剂量组。 5 中文通用名:HH2710胶囊 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，一天两次，每次300mg，每周期21天，用药时程：连续用药至肿瘤进展、停药标准。300mg剂量组。 6 中文通用名:HH2710胶囊 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，一天两次，每次400mg，每周期21天，用药时程：连续用药至肿瘤进展、停药标准。400mg剂量组。 7 中文通用名:HH2710胶囊 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，一天两次，每次500mg，每周期21天，用药时程：连续用药至肿瘤进展、停药标准。500mg剂量组。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AE/SAE的发生率、类型和严重程度；体格检查、实验室检查、生命体征以及心电图 筛选期、治疗期、随访期 安全性指标 2 最大耐受剂量（MTD）或确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D） 治疗期、随访期 安全性指标 3 肿瘤客观缓解率（ORR） 筛选期、治疗期、随访期 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 峰值血浆浓度（Cmax），达峰时间（tmax），从时间 0 到时间（t）的药时曲线下面积（AUC0-t），血浆消除半衰期（t1/2），血浆清除率常数 （λz） ，表观清除率（CL/F），表观分布容积 （Vz/F）。 治疗期 安全性指标 2 疗效：无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR），出现缓解时间（TTR），出现进展时间（TTP）和 1 年总生存（OS）率。 筛选期、治疗期、随访期 有效性指标 3 AE/SAE的发生率、类型和严重程度；体格检查、实验室检查、生命体征以及心电图。 筛选期、治疗期、随访期 安全性指标

无 有

1	姓名	李进，医学博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13761222111	Email	lijin@csco.org.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区云台路1800号
	邮编	200123	单位名称	上海市东方医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	上海市东方医院	李进	中国	上海	上海
2	北京肿瘤医院	郭军	中国	北京	北京
3	浙江省肿瘤医院	方美玉	中国	浙江	杭州
4	天津市肿瘤医院	任秀宝	中国	天津	天津
5	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海	上海
6	Horizon Oncology Research,LLC	Wael A.Harb	美国	Indiana	Lafayette
7	北京协和医院	李剑	中国	北京市	北京市
8	四川大学华西医院	吴俣	中国	四川省	成都市
9	郑州大学附属第一医院	马杰	中国	河南省	郑州市
10	中南大学湘雅二医院	彭宏凌	中国	湖南省	长沙市
11	河南省肿瘤医院	赵艳秋	中国	河南省	郑州市
12	南昌大学第一附属医院	左玮	中国	江西省	南昌市
13	山东省肿瘤医院	孙玉萍	中国	山东省	济南市
14	Barbara Ann Karmanos Cancer Institute	Shields, Anthony F.	美国	密歇根州	底特律市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	Horizon Oncology Research,LLC	同意	2019-11-26
2	上海市东方医院	同意	2020-01-22
3	上海市东方医院（同济大学附属东方医院）医学伦理委员会	同意	2021-05-12
4	上海市东方医院（同济大学附属东方医院）医学伦理委员会	同意	2022-05-20

主动终止 （公司策略调整，非安全性原因。）

目标入组人数	国内: 60-98 ； 国际: 90-168 ；
已入组人数	国内: 17 ； 国际: 20 ；
实际入组总人数	国内: 17  ； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-06-18；     国际：2020-01-23；
第一例受试者入组日期	国内：2020-06-18；     国际：2020-01-23；
试验终止日期	国内：2023-03-23；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息