登记号	CTR20200549
相关登记号
药物名称	MGD013注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期肝癌（包括肝细胞癌和肝内胆管癌）
试验专业题目	多中心、开放、I/II期剂量递增和剂量扩展研究，评估MGD013单药及MGD013联合丙氨酸布立尼布在晚期肝癌患者中的安全性和有效性
试验通俗题目	MGD013单药/联合布立尼布的肝癌I//II期研究
试验方案编号	ZL-MGD013-202；版本号: 1.1版	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	刘海峰	联系人座机	021-61637305	联系人手机号
联系人Email	johnny.liu@zailaboratory.com	联系人邮政地址	上海市浦东新区金科路4560号1号楼4楼	联系人邮编	201210

I期：明确在晚期肝癌（包括肝细胞癌和肝内胆管癌）患者中MGD013单药和MGD013联合丙氨酸布立尼布的II期推荐剂量； II期第1部分：评估MGD013单药和MGD013联合丙氨酸布立尼布在晚期肝细胞癌患者中的安全性和有效性； II期第2部分：选择II期第1部分一种治疗方式在既往经过免疫检查点抑制剂治疗失败的肝细胞癌患者中进行剂量扩展，进一步评价安全性和有效性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署知情同意书 2 18-75岁，性别不限 3 经病理组织/细胞学或临床诊断确诊的晚期肝细胞癌患者（I期可包括肝内胆管细胞癌或混合型肝细胞癌-胆管细胞癌），不适合手术或局部治疗，或经过手术和/或局部治疗后进展 4 根据RECIST v1.1标准证实具有至少有一个可测量病灶 5 I期：患者应至少接受过一线系统治疗，包括免疫检查点抑制剂、分子靶向药物或系统化疗，可以为单药或者联合治疗，治疗失败（经影像学确认进展）或研究者评估的不耐受； II期研究既往经过免疫检查点抑制剂治疗组：既往接受过一线免疫检查点抑制剂的治疗，包括抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体和/或CTLA-4抗体，可以联合分子靶向药物或系统化疗，治疗失败（经影像学确认进展）； II期研究既往未经过免疫检查点抑制剂组：患者未经过免疫检查点抑制剂治疗（包括抗PD-1抗体，抗PD-L1抗体，抗CTLA-4抗体以及含有上述靶点的特异性双抗），既往可以接受过分子靶向药物或系统化疗，治疗失败（经影像学确认进展）或研究者评估的不耐受 6 前一次抗肿瘤治疗结束距开始本研究用药≥2周，且既往治疗相关不良事件恢复至 CTCAE≤1级；既往接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，如果发生过免疫相关的内分泌腺体病，需应用激素替代治疗控制良好 7 I期：Child-Pugh A级；II期：Child-Pugh A级或评分≤7分的B级 8 ECOG体力状态评分为0或1 9 预期生存时间≥12周 10 患有慢性HBV感染的受试者HBV-DNA必须＜500 IU/ml，且在研究治疗开始之前至少接受14天抗HBV治疗（例如恩替卡韦，替诺福韦等）且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）阳性患者必须接受标准抗病毒治疗且肝功能在CTCAE 1级升高以内 11 重要器官的功能符合下列要求： (1) 血液系统功能（筛选检查前14天内未输血、未使用细胞生长因子纠正）：中性粒细胞计数≥ 1.5×109/L，血小板计数≥ 75×109/L，血红蛋白≥ 90 g/L； (2) 肝肾功能（筛选检查前14天内未输白蛋白）：血清总胆红素≤ 2.5倍正常值上限（ULN），血清白蛋白≥ 29 g/L，ALT和AST ≤ 5×ULN；血清肌酐≤1.5×ULN或内生肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式）≥60ml/min； (3) 凝血功能：国际标准化比率（INR）≤2.3 或凝血酶原时间（PT）超过正常对照的范围≤6秒； (4) 二维心脏超声检查左心室射血分数（LVEF）≥ 50% 12 有生育可能的女性患者（除外已进行手术绝育和绝经超过1年的女性），需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后120内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在研究入组前的7天内血清或尿HCG检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期；对于伴侣为育龄妇女的男性患者，应在试验期间和末次给药后120天内采用有效方法避孕 13 愿意提供肿瘤学组织（如果有）进行生物标志物检测
排除标准	1 I期需除外已知肝纤维板层癌，II 期需除外纤维板层癌、混合型肝细胞癌-胆管细胞癌、胆管细胞癌患者 2 筛选期头部MRI检查证实有脑转移或软脑膜转移的患者 3 在首次给药前5年内诊断为其他恶性肿瘤，经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌除外 4 在首次给药前4周内接受过肝脏或者其它部位的局部治疗（包括经导管肝动脉化疗栓塞[TACE]、经导管肝动脉栓塞[TAE]、肝动脉灌注[HAI]、局部放疗、放射性栓塞、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射等）；在首次给药前4周内进行过肝脏或其他部位的大手术；在首次给药前1周内接受小手术操作（如单纯切除术、拔牙等）；2周以内针对骨转移病灶接受姑息性放疗，并且放疗相关毒性反应≥ CECAE 2级 5 中度或重度的腹水（B超或CT证实），或需要治疗性的腹腔穿刺或引流 6 有肝性脑病病史 7 研究入选前3个月内出现未治愈伤口或溃疡、或骨折病史 8 准备进行或既往有异体器官移植或异体骨髓移植史 9 有出血倾向和血栓史： (1) 筛选前3个月内出现显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向； (2) 筛选前6个月内发生消化道出血病史或有明确的消化道出血倾向； (3) 筛选前6个月内发生的动/静脉血栓事件，例如：脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞等； (4) 患者需要用华法林或肝素等药物进行抗凝治疗； (5) 患者需要长期接受抗血小板治疗（如阿司匹林≥100mg/天、氯吡格雷等） 10 严重心血管病史： (1) NYHA（纽约心脏协会）3级和4级充血性心力衰竭； (2) 筛选前12个月内患不稳定心绞痛或新诊断的心绞痛或心肌梗死； (3) 需要治疗干预的心律失常（服用β-受体阻断剂的患者可以入组）； (4) CTCAE≥2级瓣膜性心脏病； (5) 药物控制不良的高血压（收缩压＞150 mmHg或舒张压＞90 mmHg） 11 有症状的肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者 12 筛查前7天内患有需要系统治疗的活动性细菌或真菌感染；活动性结核感染 13 活动性共感染：乙型肝炎和丙型肝炎，通过可检测的HBV表面抗原或HBV DNA、HCV RNA证实 14 受试者具有任何活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病 15 给予研究药物前14天之内，要求使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松等效剂量）或其它免疫抑制药物进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇替代剂量> 10 mg/天泼尼松等效剂量 16 其他实验室检查异常： (1) 首次给药前发生低钠血症、低钾血症、低磷血症，使用电解质补充疗法后无法恢复至正常水平； (2) 明确诊断的甲状腺功能异常，使用甲状腺素替代治疗不能将甲状腺功能维持在正常范围内； (3) 人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性 17 连续两份ECG中QTc间期>480ms 18 妊娠或哺乳期妇女；育龄期女性或男性在研究期间无避孕意愿或无避孕措施 19 既往接受过两线或以上的肿瘤免疫检查点抑制剂治疗，主要包括抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4抗体，或包含上述靶点的双特异性抗体；或患者接受过抗LAG-3抗体治疗；其他肿瘤免疫治疗，需与申办方确认是否可以入组 20 高敏体质，可能对试验药物产生严重过敏反应的患者 21 在首次服药前4周内接受过减毒活疫苗或者任何在中国未上市的试验性药物 22 既往应用过免疫检查点抑制剂（如抗PD-1，抗PD-L1，抗CTLA-4抗体）的患者，如出现过下列免疫检查点相关的不良事件，无论恢复与否，都不适合入组： a) ≥3级眼部不良事件 b) 4级肝功能异常 c) ≥3级神经系统毒性 d) ≥3级结肠炎 e) ≥3级肾脏毒性 f) ≥3级肺部炎症 23 经研究者判断认为不适合参与本试验

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:MGD013注射液 用法用量:注射液；规格300mg/15ml/支；用法：静脉输注60-75分钟，每两周一次。起始剂量120mg，分别递增至240mg, 400mg, 600mg，最大不超过600mg。用药时长：连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。 2 中文通用名:丙氨酸布立尼布片 用法用量:片剂；规格200mg/片；用法：口服，每日一次，可随餐或不随餐。起始剂量200mg，分别递增至400mg, 600mg, 800mg，最大不超过800mg。用药时长：连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性（DLT） 28天 安全性指标 2 不良事件 12个月 安全性指标 3 根据RECIST 1.1评价的客观缓解率（ORR），I期由研究者评估，II期由独立中心审阅（BICR）进行评估 12个月 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 独立中心审阅（BICR）根据irRECIST评估的客观缓解率（ORR） 12个月 有效性指标 2 研究者根据RECIST1.1和irRECIST分别评估的客观缓解率（ORR） 12个月 有效性指标 3 疾病控制率（DCR）：分别采用RECIST 1.1和irRECIST标准评估的最佳缓解为CR或PR或SD的入组患者比例 12个月 有效性指标 4 肿瘤进展时间（TTP）：TTP是指从首次用药到放射性影像学肿瘤进展的时间。进展的评价分别采用RECIST 1.1和irRECIST标准评价。 12个月 有效性指标 5 缓解持续时间（DoR）：定义为最佳缓解是CR或PR的患者从影像学缓解到疾病进展或死亡的时间。分别采用RECIST 1.1和irRECIST标准评价 12个月 有效性指标 6 无进展生存期（PFS）：PFS是指从首次用药到肿瘤进展或任何原因引起的死亡所经历的时间。进展的评价分别采用RECIST 1.1和irRECIST标准评价。 12个月 有效性指标 7 总生存期（OS）：OS是指首次用药到任何原因导致死亡所经历的时间。 24个月 有效性指标

无 有

1	姓名	任正刚，医学博士	学位		职称	教授
	电话	13681971302	Email	ren.zhenggang@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军东部战区总医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
2	复旦大学附属肿瘤医院	张剑	中国	上海	上海
3	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南	长沙
4	河南省肿瘤医院	侯新芳	中国	河南	郑州
5	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东	广州
6	安徽医科大学医院第二附属医院	陈振东	中国	安徽	合肥
7	北京大学肿瘤医院	郝纯毅	中国	北京	北京
8	浙江省肿瘤医院	应杰儿	中国	浙江	杭州
9	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁	沈阳
10	北京大学国际医院	梁军	中国	北京	北京
11	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳	中国	浙江	杭州
12	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
13	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海	上海
14	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽	合肥
15	南通市肿瘤医院	徐爱兵	中国	江苏	南通
16	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建	福州
17	苏州大学附属第一医院	陶敏	中国	江苏	苏州
18	南昌大学第一附属医院	熊建萍	中国	江西	南昌
19	四川大学华西医院	朱洪	中国	四川	成都
20	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
21	香港威尔斯亲王医院	陈林	中国	香港	香港

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2020-03-26

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 321 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-04-20；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息