登记号	CTR20200035
相关登记号	CTR20233166
药物名称	注射用BEBT-908   曾用名:注射用双替尼他
药物类型	化学药物
临床申请受理号	CXHB1900055
适应症	治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤
试验专业题目	评价BEBT-908治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤的有效性和安全性的开放性、多中心Ⅱ期临床研究
试验通俗题目	评价BEBT-908治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤有效性和安全性的Ⅱ期临床研究
试验方案编号	GBMT-908-P02	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2021-03-24	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	江克刚	联系人座机	020-36657226	联系人手机号	18664786382
联系人Email	kjiang@bebettermed.com	联系人邮政地址	广东省-广州市-黄埔区科学城崖鹰石路25号8楼	联系人邮编	510663

本研究分为IIa期和IIb期，Ⅱa期主要研究目的为进一步探索安全有效剂量和基因及蛋白标志物与药物敏感性的关系；Ⅱb期的主要目的为评估注射用BEBT-908治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤的客观缓解率，次要目的为评估注射用BEBT-908治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤的疾病控制率、无进展生存期、起效时间、缓解持续时间、总生存期以及安全耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者经过全面的了解，愿意签署知情同意书（ICF） 2 年龄≥18岁且≤75岁，男女均可 3 经中心病理阅片，组织活检证实为弥漫大B细胞淋巴瘤（超过一年以上复发患者需要再次行组织活检以明确病理诊断） 4 具有可测量的病灶（可测量病灶的标准为：增强CT或MRI下测量淋巴结病灶的最长直径>15 mm，结外病灶的最长直径>10 mm；或者PET/CT下测量病灶的最长直径≥10 mm，最大垂直径≥10 mm；能够接受在疗效评价时可能进行骨髓穿刺细胞学检查和（或）活检） 5 经过至少2种系统治疗后难治或复发（复发/难治弥漫大B淋巴瘤在本方案中的定义为：1）二线治疗结束后6个月以上复发；2）二线治疗结束后6个月内复发及二线治疗2个或2个以上治疗周期未达PR者，二线治疗过程中进展者，不做治疗周期的规定可作为难治患者入选；3）二线治疗序贯造血干细胞移植后，6个月之内复发可入组。既往治疗应包括抗CD20单抗和细胞毒性药物治疗；抗CD20单抗单药巩固治疗或诱导治疗不能算作单独的一个治疗线；允许既往干细胞移植；单独的自体干细胞移植或异体干细胞移植不能算作一线治疗，诱导、巩固、干细胞收集、预处理方案和移植±维持治疗属一个治疗线。） 6 ECOG ≤2 7 预期寿命>12周 8 器官功能水平必须符合下列要求：外周血：a) 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/μL；b) 血红蛋白（HGB）≥8g/dL；c) 血小板计数（PLT）≥100,000/μL；肝功能：a) 血清总胆红素≤1.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素<3.0×ULN而直接胆红素在正常范围内）；b) 血清肌酐<1.5×ULN；c) ALT、AST或ALP≤2.5×ULN（有肝受累时≤5×ULN）
排除标准	1 已知对研究药物或其任一辅料严重过敏 2 因研究药物可能存在基因毒性﹑致突变﹑致畸作用，故应排除以下受试者：a) 试验前未进行精子或卵细胞体外保存而5年内计划再生育的男性和女性，除非后续研究证实生殖安全；b) 妊娠期或哺乳期妇女 3 原发性中枢神经系统淋巴瘤或淋巴瘤侵及中枢神经系统 4 既往慢性淋巴瘤转化（如Richter综合征、前淋巴细胞白血病等） 5 存在可能干扰本研究的其它需要治疗的活动期恶性肿瘤 6 试验前治疗情况：a) 入组前曾接受任何持续性或间歇性的如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂或HDAC抑制剂治疗或2周内接受过其他小分子靶向药物治疗；b) 入组前3个月内进行过自体造血干细胞移植治疗；c) 入组前3个月内接受过影响本研究疗效评价的放疗，或对受试者骨髓功能造成影响的局部支持放疗；d) 入组前3周内进行过骨髓抑制性化疗或生物治疗；e) 入组前4周内接受过除肿瘤活检外的大手术，或手术的副作用尚未稳定；f) 入组前2周内接受过任何造血细胞集落刺激因子治疗（如粒细胞集落刺激因子G-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF）；g) 入组前7天内接受过泼尼松每天>10mg（或其他量效相当的糖皮质激素）治疗 7 前次治疗（化疗或生物治疗）以后，存在持久的2级及以上（CTCAE V5.0标准）毒性反应，入组时仍未稳定（脱发除外） 8 存在2级以上（CTCAE V5.0标准）的活动期临床严重感染 9 合并疾病情况：a) 血糖控制不佳的糖尿病（经降糖治疗后随机血糖≥11.1mmol/L，或HbAlc≥8.5%）；b) 严重的肺部疾病（CTCAE V5.0分级III-IV级）；c) 严重的心脏疾病（包括以下任何一种：由心脏放射性核素扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）检测发现左室射血分数（LVEF）<50％；Fridericia校正QT值（QTcF间期）男性>450ms、女性>470ms（QTcF公式）；不稳定型心绞痛；症状性心包炎；在过去6个月心肌梗死，有持久性心肌酶升高或LVEF功能测定时持续的区域左室壁的异常记录；有充血性心脏衰竭历史记录（纽约心脏病学会心功能分级III-IV 附录3），有心肌病记录）；d) 具有显著的肾脏或肝脏功能障碍；e) 控制不佳的活动期乙肝或丙肝疾病（有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）。活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝e抗原（HBeAg）阳性，且HBV DNA≥2000 IU/ml（相当于104拷贝/ml），（乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝e抗原（HBeAg）阳性，HBV DNA<2000 IU/ml，根据传染性疾病控制要求，受试者应持续服用恩替卡韦至研究结束后一年）；活动性丙型肝炎定义 为：HCV RNA高于检测上限；f) 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性）；g) 由研究者或心理医生判断有精神病史、精神病家族史或情绪障碍（包括医疗记录有抑郁发作、双相情感障碍（I或II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或自杀意念的历史、或杀人的念头（立即有伤害他人的风险）、焦虑等级3级以上等） 10 合并应用引起QT间期延长或扭转性室速的药物 11 入组前4周内正在接受细胞色素P450（CYP）3A4同功酶强抑制剂或强诱导剂药物治疗（允许中或弱CYP3A抑制剂联合治疗） 12 入组前4周内，参加过其他临床试验且使用研究药物 13 研究者判断任何不稳定的或可能危及受试者安全性及其对研究的依从性的状况 14 研究者认为不适合采用此方案治疗的受试者

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用BEBT-908 规格:25mg 用法用量:注射剂；规格30mg;静脉滴注，一天一次，每次22.5mg/m2（按体表面积计算）；用药时程：以21天为一个周期，6个周期为治疗总周期，每周期第1、3、5、8、10、12天给药。 2 中文通用名:注射用BEBT-908 规格:25mg 用法用量:注射剂；规格30mg;静脉滴注，一天一次，每次22.5mg/m2（按体表面积计算）；用药时程：以21天为一个周期，6个周期为治疗总周期，每周期第1、3、5、8、10、12天给药。 3 中文通用名:注射用BEBT-908 规格:25mg 用法用量:注射剂；规格30mg;静脉滴注，一天一次，每次22.5mg/m2（按体表面积计算）；用药时程：以21天为一个周期，6个周期为治疗总周期，每周期第1、3、5、8、10、12天给药。 4 中文通用名:注射用BEBT-908 英文通用名:BEBT-908 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:25mg 用法用量:静脉滴注，一天一次，每次22.5mg/m2（按体表面积计算） 用药时程:以21天为一个周期，6个周期为治疗总周期，每周期第1、3、5、8、10、12天给药。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率 偶数周期评价，直至疾病进展或出组时 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 疾病控制率 偶数周期评价，直至疾病进展或出组时 有效性指标 2 起效时间 偶数周期评价，直至疾病进展或出组时 有效性指标 3 缓解持续时间 偶数周期评价，直至疾病进展或出组时 有效性指标 4 无进展生存期 偶数周期评价，直至疾病进展或出组时 有效性指标 5 总生存期 出组后每3个月随访一次，直至患者死亡 有效性指标 6 不良事件发生率和严重程度 接受研究药物治疗至受试者出组 安全性指标

无 有

1	姓名	石远凯	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87788293	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京市	北京市
3	吉林大学第一医院	白鸥	中国	吉林省	长春市
4	大连医科大学附属第二医院	孙秀华	中国	辽宁省	大连市
5	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
6	复旦大学附属肿瘤医院	吕方芳	中国	上海市	上海市
7	河南省肿瘤医院	姚志华	中国	河南省	郑州市
8	广东省人民医院	李文瑜	中国	广东省	广州市
9	福建省肿瘤医院	杨瑜	中国	福建省	福州市
10	安徽省肿瘤医院	丁凯阳	中国	安徽省	合肥市
11	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张利玲	中国	湖北省	武汉市
12	天津市肿瘤医院	张会来	中国	天津市	天津市
13	河北省肿瘤医院（河北医科大学第四医院）	高玉环	中国	河北省	石家庄市
14	青岛大学附属医院	薛宏伟	中国	山东省	青岛市
15	临沂市肿瘤医院	郑美芳	中国	山东省	临沂市
16	中南大学湘雅二医院	胡春宏	中国	湖南省	长沙市
17	中南大学湘雅医院	徐雅靖	中国	湖南省	长沙市
18	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	江西省	南昌市
19	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
20	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南省	长沙市
21	中国人民解放军总医院第五医学中心	朱海燕	中国	北京市	北京市
22	中国人民解放军总医院	靖彧	中国	北京市	北京市
23	郑州大学第一附属医院	李鑫	中国	河南省	郑州市
24	江苏省人民医院	范磊	中国	江苏省	南京市
25	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
26	海南省人民医院	王琳	中国	海南省	海口市
27	南华大学附属第一医院	李君君	中国	湖南省	衡阳市
28	南华大学附属第二医院	陈艳华	中国	湖南省	衡阳市
29	中山大学附属第五医院	曾林涓	中国	广东省	珠海市
30	山东省千佛山医院	黄宁	中国	山东省	济南市
31	广西医科大学第一附属医院	彭志刚	中国	广西壮族自治区	南宁市
32	长沙珂信肿瘤医院	罗以	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-12-27
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-04-09

已完成

目标入组人数	国内: 100 ；
已入组人数	国内: 128 ；
实际入组总人数	国内: 128  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-06-09；
第一例受试者入组日期	国内：2020-06-11；
试验完成日期	国内：2025-03-11；

序号	版本号	版本日期
1	V1.0	2023-08-18