登记号	CTR20192522
相关登记号
药物名称	TJ011133
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）
试验专业题目	评价TJ011133治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者的安全性和耐受性、药代动力学、药效动力学以及初步疗效的多中心、开放I/IIa期临床研究
试验通俗题目	TJ011133在复发或难治性急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者的I/IIa期临床研究
试验方案编号	TJ011133AML102	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2020-05-20	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	黄伟	联系人座机	021-60575756	联系人手机号	17717936970
联系人Email	wei.huang@i-mabbiopharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区上科路88号豪威园区西塔702室	联系人邮编	201210

评估TJ011133单药治疗r/r AML或MDS患者的安全性和耐受性；探索TJ011133单药治疗r/r AML或MDS患者的最大耐受剂量（MTD）和II期临床研究推荐给药剂量（RP2D）及最佳给药方案。

试验分类	其他     其他说明:安全性、耐受性，药代动力学、药效动力学和免疫原性	试验分期	其它 其他说明:I/IIa期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 男女不限，签署知情同意书时≥18岁且≤70岁； 2 对于研究疾病，符合以下其中一种情况可考虑入组： 2.1 存在病理确诊的符合世界卫生组织（WHO）2016分类标准的急性髓系白血病（AML）患者，除外急性早幼粒细胞白血病；且为复发或难治性疾病，且没有进一步合适的常规疗法； 注： ① 复发性AML诊断标准：完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞比率≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。 ② 难治性AML诊断标准：经过标准方案治疗2个疗程无效（未获得PR或以上）的初治病例；或CR后经过巩固强化治疗，或12个月内复发者；或12个月后复发但经过常规化疗无效（未获得PR或以上）者；或2次或多次复发者；或髓外白血病持续存在者。 2.2 存在病理确诊的符合世界卫生组织（WHO）2016诊断标准的复发/难治性中高危(IPSS-R积分>3.5分)骨髓增生异常综合征（MDS）患者，或对去甲基药物或其它药物治疗不能耐受（例如治疗期间发生导致永久停药的药物相关性3级及3级以上肝、肾毒性），且研究者判断无其它适当治疗； 注： ① 复发性MDS诊断标准为：根据MDS 国际工作组（IWG）2006疗效评估标准，在获得完全缓解或部分缓解或血液学改善后，至少出现下列1项： - 骨髓原始细胞回升至治疗前水平； - ANC或PLT较最佳疗效时下降≥50%； - HGB下降≥15 g/L或依赖输血。 ② 难治性MDS界定标准：符合MDS国际工作组（IWG）2006疗效标准中治疗后“疾病稳定”、“失败”、“疾病进展”界定标准的患者。 3 对于MDS患者，要求筛选期的骨髓穿刺涂片或骨髓活检病理检查原始细胞百分比 4 受试者须愿意提供治疗前已有的有效诊断证据或接受骨髓穿刺和骨髓活检，且愿意在接受治疗后进行骨髓穿刺和骨髓活检； 5 ECOG评分为0~2分； 6 预期生存时间≥12周； 7 首次给药前7天内白细胞计数（WBC）≤ 25 x103/μL（允许接受羟基脲或白细胞去除术治疗达到该标准）； 8 已从之前抗AML或MDS治疗的毒性反应中恢复（依据NCI CTC-AE 5.0分级≤1级，脱发除外）； 9 具有充分的肝功能、肾功能、凝血功能，首次给药前7天内的实验室检查符合以下要求： a) 肝功能： - 血清总胆红素≤1.5 x 正常值上限（ULN）； - AST和ALT≤2.5 x ULN。 b) 肾功能： - 血清肌酐≤1.5 x ULN或依据Cockcroft-Gault公式（附件5）估算的肌酐清除率≥50 mL/min。 c) 凝血功能： - 国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5 × ULN； - 活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5 × ULN。 10 受试者必须在试验前对本试验知情同意，并由本人（或其法定代理人）自愿签署了书面的知情同意书；受试者或其法定代理人能够与研究者进行良好的沟通并同意依照方案规定完成试验。
排除标准	1 既往接受过其他针对CD47的靶向药物治疗； 2 既往接受过CAR-T细胞疗法； 3 既往接受过PD1或PDL1抗体药物治疗； 4 既往接受过异体干细胞移植，或首次研究药物给药前3个月内接受过自体干细胞移植； 5 首次给药前4周内接受过化疗、免疫治疗、放疗、大型手术治疗的患者； 6 首次给药前4周内接受过疫苗和/或计划参加试验后接受疫苗者； 7 首次给药前4周内接受过临床试验药物治疗或正在参加其他干预性临床试验者； 8 已知患有遗传性或获得性的出血性疾病； 9 符合下列任一条心脏功能相关标准： - 各种有临床意义的心律异常或传导异常，需要临床干预； - 先天性QT间期延长综合症或男性QTc >450 msec、女性QTc>470 msec（QTc采用Fridericia校正公式[附件4]计算）者或正在服用可能导致QT间期延长或尖端扭转型心律失常药物； - 各种有临床意义的心血管疾病，包括入组前6个月内的急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术或外周动脉搭桥植入手术、脑血管事件（包括短暂性脑缺血发作），美国纽约心脏病学会（NYHA）分级（附件5）为3级以上（含3级）的充血性心力衰竭，或左室射血分数（LVEF） 10 药物治疗无法获得良好控制的高血压患者（静息状态下，收缩压≥140mmHg，或舒张压≥90mmHg） 11 患有需要长期使用系统性类固醇治疗或其他免疫抑制剂治疗的疾病。但是，使用生理替代剂量的氢化可的松或其相当剂量（附件8）的患者可考虑入组：早上最多20mg的氢化可的松（或5mg泼尼松），夜间最多10mg的氢化可的松（或2.5mg泼尼松）； 12 已知存在中枢神经系统（CNS）侵犯； 13 已知存在HIV感染（抗-HIV阳性）、活动性乙肝（HBsAg检测阳性，或HBcAb检测阳性且HBV-DNA PCR检测结果为阳性），或活动性丙肝（丙肝抗体Anti-HCV 检测阳性且HCV-RNA PCR检测结果阳性，或梅毒感染（抗-TP检测阳性）； 14 有实体器官移植病史者； 15 计划参加试验同时接受其它抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、生物治疗、免疫治疗、激素治疗、中药治疗； 16 曾经有自身免疫性疾病病史或患有活动性自身免疫性疾病； 17 存在尚未控制的活动性感染； 18 不能纠正的严重电解质紊乱患者； 19 有其他恶性肿瘤病史者，但除外达到临床治愈的恶性肿瘤（至少5年以上无复发）、已治愈的原位癌和非恶性黑色素瘤的皮肤癌； 20 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍者，或研究者判断有严重的危害患者安全或影响患者完成试验的伴随疾病； 21 妊娠期或哺乳期的女性或有生育计划的女性及男性； 注：对于女性受试者，应为手术绝育、绝经后的患者，或者同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采取一种经医学认可的避孕措施【如宫内节育器（IUD），避孕套】；育龄女性受试者筛选期的血/尿妊娠试验必须为阴性，且必须为非哺乳期；男性受试者，应为手术绝育，或同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施的患者。 22 研究者认为患者存在其他可能影响研究结果、干扰其参加整个研究过程的因素，包括曾经或现有的身体状况、治疗或实验室检查异常等；或者使患者处于高风险的情况。 23 对于MDS的患者，符合以下任意一条也必须排除： 23.1 存在未经纠正的血清叶酸缺乏或维生素B12缺乏； 23.2 由先前存在的骨髓增值性肿瘤（MPN）转化而来的MDS或符合WHO 2016分类标准MDS/MPN类型，包括慢性粒细胞白血病（CMML）、不典型慢性粒细胞白血病（aCML）、幼年型粒单细胞白血病（JMML）等。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:TJ011133 用法用量:注射剂；规格150mg/瓶；静脉推注，每次1mg/kg给药，每周给药一次，每28天为一个治疗周期，可一直接受研究药物治疗直至疾病进展、不耐受或接受其他抗白血病治疗 2 中文通用名:TJ011133 用法用量:注射剂；规格150mg/瓶；静脉推注，每次3mg/kg给药，每周给药一次，每28天为一个治疗周期，可一直接受研究药物治疗直至疾病进展、不耐受或接受其他抗白血病治疗 3 中文通用名:TJ011133 用法用量:注射剂；规格150mg/瓶；静脉滴注，每次10mg/kg给药，每周给药一次，每28天为一个治疗周期，可一直接受研究药物治疗直至疾病进展、不耐受或接受其他抗白血病治疗 4 中文通用名:TJ011133 用法用量:注射剂；规格150mg/瓶；静脉滴注，每次20mg/kg给药，每周给药一次，每28天为一个治疗周期，可一直接受研究药物治疗直至疾病进展、不耐受或接受其他抗白血病治疗 5 中文通用名:TJ011133 用法用量:注射剂；规格150mg/瓶；静脉滴注，每次30mg/kg给药，每周给药一次，每28天为一个治疗周期，可一直接受研究药物治疗直至疾病进展、不耐受或接受其他抗白血病治疗

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:/ 用法用量:/

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性终点：基于NCI CTCAE 5.0评价的剂量限制性毒性（DLT）和各类不良事件的发生率和严重程度，异常实验室检查值、体格检查、生命体征参数、12导联心电图参数； 第一部分试验结束 安全性指标 2 MTD（如能找到）；RP2D。 DLT观察期结束 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学终点： 药代动力学参数包括但不限于以下参数：TJ011133峰浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）、达峰时间（Tmax）、消除半衰期（t1/2）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t、AUC0-∞）、表观清除率（CL）、表观分布容积（Vz）和平均驻留时间（MRT）等。 完成随访期采血 安全性指标 2 药效动力学终点： 接受研究药物治疗后外周血/骨髓白细胞，包括T、B淋巴细胞和肿瘤细胞表面CD47 受体占有率和骨髓浸润T细胞数量和比例相比基线的变化 完成随访期采血 安全性指标 3 免疫原性终点： 产生TJ011133抗药抗体和中和抗体的发生率及抗体滴度。 完成随访期采血 有效性指标+安全性指标 4 初步疗效终点：AML患者的疗效评估将依据ELN2017标准评价患者的客观缓解率（ORR），定义为研究者判断的完全缓解（CR）、血液学未完全恢复的完全缓解(CRi）、形态学无白血病状态（MLFS）、部分缓解（PR）。对达到CR的受试者评估微小残留病灶阴性的完全缓解率（CRMRD-），MDS患者的疗效评估将依据IWG 2006标准评价患者的客观缓解率（ORR），定义为研究者判断的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、骨髓完全缓解（marrow CR）。 试验结束 有效性指标+安全性指标 5 PK和PD、疗效、安全性之间的相关性。 试验结束 有效性指标+安全性指标 6 生物标记物的表达和PD、疗效、安全性之间的相关性。生物标记物包括以下： - 通过流式分析外周血及骨髓单核巨噬细胞M1及M2亚型表面标志物的表达水平，包括但不限于CD45，CD14，CD16，CD11b，CD68，CD80，CD86，CD163，HLA-DR等，从而获得外周血及骨髓中M1及M2亚型单核巨噬细胞的分型比例和相应标志物的表达变化。 - 分析外周血中细胞因子GM-CSF及GM-CSF的自身抗体水平，评价其与临床预后的相关性； - 对于存在髓外疾病的AML患者，如果可行，获取肿瘤组织以检测肿瘤细胞CD47表达水平 试验结束 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	王建祥	学位	医学博士	职称	教授
	电话	022-23909278	Email	wangjx@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-天津市和平区南京路228号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液学研究所血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液学研究所血液病医院	王建祥	中国	天津市	天津市
2	北京协和医院	李剑	中国	北京市	北京市
3	北京大学国际医院	江滨	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院	修改后同意	2019-07-31
2	中国医学科学院血液病医院	同意	2019-09-16
3	中国医学科学院血液病医院	同意	2020-06-15

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 42 ；
已入组人数	国内: 12 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-03-25；
第一例受试者入组日期	国内：2020-04-02；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息