登记号	CTR20192186
相关登记号	CTR20181396
药物名称	注射用 Polatuzumab vedotin   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	弥漫性大B细胞淋巴瘤
试验专业题目	Polatuzumab Vedotin与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合与苯达莫司汀和利妥昔单抗在弥漫大B细胞淋巴瘤患者的III期双盲安慰剂对照研究
试验通俗题目	Polatuzumab Vedotin与BR联合与BR治疗在弥漫性大B细胞淋巴瘤中有效性和安全性
试验方案编号	YO41543	方案最新版本号	A2
版本日期:	2020-05-12	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	卫娜云	联系人座机	010-65623562	联系人手机号	15827173558
联系人Email	chloe.wei@roche.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区金和东路20号院正大中心南塔9层	联系人邮编	100020

本研究将评价polatuzumab vedotin加苯达莫司汀和利妥昔单抗与安慰剂加苯达莫司汀和利妥昔单抗相比在中国复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的有效性、安全性和药代动力学。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书，签署知情同意书时年龄≥18岁 2 研究者认为患者能够遵守本研究方案和程序 3 患有R/R DLBCL的不适合移植患者，分类如下：不适合进行二线干细胞移植（SCT），初始治疗开始后<6个月内出现疾病进展或未缓解（疾病稳定[SD]）（二线难治型）/不适合进行二线SCT，初始治疗开始后≥6个月时在缓解后出现疾病复发（二线复发型）/不适合进行三线（或大于三线）SCT，既往治疗开始后<6个月出现疾病进展或未缓解（三线或三线以上难治型）/不适合三线（或三线以上）SCT，既往治疗开始后≥6个月时在缓解后出现疾病复发（三线或三线以上复发型） 4 确证的DLBCL诊断为：DLBCL，非特指型（NOS）（包括GCB和ABC）/T细胞/组织细胞丰富型大B细胞淋巴瘤/高级B细胞淋巴瘤，伴有MYC和BCL-2和/或BCL-6基因重排/高级B细胞淋巴瘤，NOS/原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤/Epstein-Barr病毒阳性DLBCL，NOS 5 对于既往接受过苯达莫司汀治疗的患者，要求缓解持续时间>1年（既往治疗后疾病复发的患者） 6 至少有一个二维可测量的病灶，定义为通过CT或核磁共振成像（MRI）测量的最长维度>1.5 cm的病灶 7 研究入组前有存档肿瘤组织或新鲜采集肿瘤组织,优选用福尔马林固定、石蜡包埋的组织块。如果组织块不可用，则将接受至少11张未染色切片或新鲜制备的连续切片（厚度为3？5 μm）。值得注意的是，在研究入组前不需要接收肿瘤样本。 8 预期存活时间至少24周 9 ECOG体能状态评分为0、1或2 10 充分的血液学功能，除非由基础疾病导致功能不足，例如广泛的骨髓受累或研究者认为继发于淋巴瘤脾受累的脾功能亢进。充分的血液学功能定义如下：血红蛋白≥9 g/dL/ANC ≥ 1.5 × 109/L/血小板计数≥75×109/L 11 对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献卵子，规定如下：治疗期间以及研究治疗末次给药后≥12个月，女性必须保持禁欲或采取年失败率<1%的单一高效或联合避孕措施。在此期间，女性必须避免捐献卵子。若女性患者尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥12个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过永久绝育手术（即卵巢、输卵管和/或子宫切除）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒氏发育不全），则认为该患者有生育能力。可调整具有生育能力的定义，以符合当地指导原则或法规。年避孕失败率<1%的高效避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育和抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器，铜质宫内节育器。还可以同时使用2种方法（如，2种屏障避孕法，如避孕套和宫颈帽），使年失败率降至<1%。屏障避孕法必须始终辅以杀精剂使用。应基于临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式，评价性禁欲的可靠性。定期节欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精是不可接受的避孕方法。如果按照当地指导原则或法规要求，当地认可的可接受避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。 12 对于未进行手术绝育的男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：对于女性伴侣处于育龄期且未妊娠的男性，必须在治疗期间以及研究治疗末次给药后至少6个月内保持禁欲或采取避孕套+另一种避孕法，使年失败率<1%。男性患者也必须在相同时间段内避免捐精。如果其女性伴侣已怀孕，男性受试者必须在治疗期间以及研究治疗末次给药后6个月内保持禁欲或使用避孕套。应基于临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式，评价性禁欲的可靠性。定期节欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精是不可接受的避孕方法。如果按照当地指导原则或法规要求，当地认可的可接受避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。 13 定居在中华人民共和国
排除标准	1 对人源化或鼠类MAb（或重组抗体相关融合蛋白）有重度过敏或过敏反应病史或已知对鼠类产品敏感或过敏 2 对苯达莫司汀或利妥昔单抗使用有禁忌 3 甘露醇过敏史（甘露醇是苯达莫司汀的一种辅料） 4 在第1周期第1天前5个半衰期或4周（以时间较长者为准）内既往使用任何MAb、放射免疫偶联物或ADC 5 在第1周期第1天前2周内接受放疗、化疗、免疫治疗、免疫抑制治疗或任何试验药物用于治疗癌症. ？ 既往治疗中所有急性、具有临床意义的治疗相关毒性必须在第1周期第1天前痊愈至≤2级，脱发除外。 ？ 允许接受利妥昔单抗近期治疗，前提是末次给药时间需在第1周期第1天前大于2周。 ？ 如果既往治疗不符合一个以上排除标准（如，MAb和免疫治疗），则以最严格的为准。 6 持续使用>30 mg/天泼尼松或等效皮质类固醇，用于淋巴瘤症状控制以外的其他用途 ？ 接受泼尼松≤30 mg /天或等效药物皮质类固醇治疗的患者必须在研究入组和开始治疗（第1周期第1天）前剂量稳定。 ？ 为控制淋巴瘤症状，允许持续使用皮质类固醇。 7 在第1周期第1天前100天内完成自体SCT 8 既往同种异体SCT 9 既往接受过CAR T细胞治疗 10 适合自体SCT 11 3b级FL 12 惰性疾病至DLBCL转变史 13 原发性或继发性CNS淋巴瘤 14 当前周围神经病变>1级 15 可能会影响研究方案依从性或研究结果解释的其他恶性肿瘤病史。例外情况包括但不限于： ？ 在研究开始之前的任何时间，已被治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或乳腺导管原位癌治疗史患者符合试验入组要求。 ？ 出于治愈目的仅接受过手术治疗的具有任何其他恶性肿瘤史，且在入组研究前≥3年恶性肿瘤已缓解且未再接受治疗的患者符合试验入组要求。 ？ 在研究前任何时间不需要治疗的低级、早期前列腺癌患者符合要求。 16 存在可能影响研究方案依从性或结果判读的未得到控制的重大伴随疾病的证据，包括重大心血管疾病（如纽约心脏病协会III级或IV级心脏疾病、过去6个月内发生过心肌梗死、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛）或显著肺部疾病（包括阻塞性肺病以及支气管痉挛病史） 17 研究入组时存在已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或在第1周期第1天前4周内存在任何需要静脉注射抗生素或住院治疗的严重感染（抗生素疗程结束在此时间窗内） 18 存在疑似或潜伏性结核的患者 ？ 应根据当地检测要求确认潜伏性结核。 19 慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染检测结果阳性（定义是乙型肝炎表面抗原[HBsAg]血清学检测结果阳性） ？ 如果HBV DNA不可检出，则潜伏性或既往HBV感染患者（定义为HBsAg阴性和乙型肝炎核心抗体阳性[HBcAb]）可入选，但前提是患者愿意在研究过程中每月（或每个周期的第1天）进行DNA检测，并且在最后一个治疗周期后至少12个月每月进行一次检测。疫苗接种后或曾感染乙型肝炎但治愈后乙型肝炎表面抗体（HBsAb）达到保护滴度的患者可以入选。 20 丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测结果阳性 ？ 仅当HCV RNA的聚合酶链反应（PCR）呈阴性时HCV抗体阳性患者才符合研究入选标准。 21 已知HIV血清阳性状态史 ？ 对于HIV状态未知的患者，将在筛选时进行HIV检测。 22 已知感染人嗜T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1） 23 治疗前28天内接种活疫苗 24 近期接受过大手术（第1周期第1天开始前6周内），出于诊断目的的手术除外 25 处于妊娠或哺乳期，或计划在研究期间或末次研究治疗后12个月内妊娠具有生育能力的女性必须在启用研究药物之前7日内血清妊娠试验结果呈阴性。 26 下列任何异常实验室值，除非研究者认为这些异常实验室值是由潜在淋巴瘤所致：血清肌酐清除率<40 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）/AST或ALT >2.5 × 正常值上限（ULN）/总胆红素≥1.5 × ULN 对于患有Gilbert疾病的患者，如果总胆红素≤ 3 × ULN，则可入组/在没有治疗性抗凝的情况下，INR或PT> 1.5 ×ULN/在没有狼疮抗凝剂的情况下，PTT或aPTT> 1.5 ×ULN 27 任何其它疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用试验药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:英文名：polatuzumab vedotin 用法用量:冻干粉;规格140mg/瓶;静脉注射，一天一次,每次1.8 mg/kg，用药时程：连续用药共计6个周期，一个周期通常为21天。 2 中文通用名:利妥昔单抗 英文名：Rituximab 商品名：美罗华 用法用量:溶液；规格 500mg/50ml/瓶；静脉注射 一天一次，每次375 mg/m2 ，用药时 程：连续用药共计6个周期，一个周期通常为21天。 3 中文通用名:苯达莫司汀 英文名：Bendamustin 商品名：存达 用法用量:冻干粉；规格 100mg/瓶；静脉注射，第1周期第2天和第3天，随后为第2-6周期第1天和第2天，每次90 mg/m2 ，用药时 程：连续用药共计6个周期，一个周期通常为21天。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:英文名：polatuzumab vedotin 安慰剂 用法用量:冻干粉;规格140mg/瓶;静脉注射，一天一次,每次1.8 mg/kg，用药时程：连续用药共计6个周期，一个周期通常为21天。 2 中文通用名:利妥昔单抗 英文名：Rituximab 商品名：美罗华 用法用量:溶液；规格 500mg/50ml/瓶；静脉注射 一天一次，每次375 mg/m2 ，用药时 程：连续用药共计6个周期，一个周期通常为21天。 3 中文通用名:苯达莫司汀 英文名：Bendamustin 商品名：存达 用法用量:冻干粉；规格 100mg/瓶；静脉注射，第1周期第2天和第3天，随后为第2-6周期第1天和第2天，每次90 mg/m2 ，用药时 程：连续用药共计6个周期，一个周期通常为21天。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 基于PET-CT，由IRC根据恶性淋巴瘤Lugano缓解标准评估治疗结束时（第6周期第1天或研究药物末次给药后6-8周）的CR。 2021年10月 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 基于PET-CT，由研究者根据Lugano缓解标准评估的治疗结束时的CR。 2021年10月 有效性指标 2 基于PET-CT，由研究者和IRC根据Lugano缓解标准评估的治疗结束时的客观缓解（OR），定义为CR或PR。 2021年10月 有效性指标 3 仅基于计算机断层扫描（CT），由研究者和IRC根据Lugano缓解标准评估的治疗结束时的CR。 2021年10月 有效性指标 4 仅基于CT，由研究者和IRC根据Lugano缓解标准评估的治疗结束时的OR，定义为CR或PR。 2021年10月 有效性指标 5 最佳客观缓解（BOR）定义为CR或PR，研究期间基于PET-CT或仅CT，由研究者和IRC根据Lugano缓解标准确定。 2021年10月 有效性指标 6 DOR定义为，基于PET-CT或仅CT，研究者和IRC根据Lugano缓解标准确定的从首次记录的客观缓解至疾病进展、复发或因任何原因死亡的时间。 2021年10月 有效性指标 7 PFS定义为，基于PET-CT或仅CT，研究者和IRC根据Lugano缓解标准确定的从随机分组开始直至疾病进展、复发或因任何原因死亡的时间。 2021年10月 有效性指标 8 EFS定义为，基于PET-CT或仅CT，研究者根据Lugano缓解标准确定的从随机分组日至任何治疗失败（包括疾病进展、复发、开始新的抗淋巴瘤治疗[NALT]或死亡）的时间。 2021年10月 有效性指标 9 OS，定义为从随机分组日至因任何原因死亡的时间。 2021年10月 有效性指标 10 不良事件的发生率和严重程度，按照美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准5.0版（NCI CTCAE v5.0）进行确定 2021年10月 安全性指标 11 因不良事件导致终止研究药物治疗、剂量降低和给药延迟的发生率和性质 2021年10月 安全性指标 12 通过使用癌症治疗功能评估/妇科肿瘤组？神经毒性（FACT/GOG-NTX）量表评估外周神经病变相对基线的变化 2021年10月 安全性指标

无 有

1	姓名	朱军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13910333346	Email	zj@bjcancer.org	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	宋玉琴	中国	北京市	北京市
2	江苏省人民医院	王莉	中国	江苏省	南京市
3	复旦大学附属肿瘤医院	曹军宁	中国	上海市	上海市
4	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏省	南京市
5	河南省肿瘤医院	宋永平	中国	河南省	郑州市
6	四川大学华西医院	牛挺	中国	四川省	成都市
7	中山大学附属肿瘤医院	蔡清清	中国	广东省	广州市
8	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
9	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张利玲	中国	湖北省	武汉市
10	西安交通大学第一附属医院	贺鹏程	中国	陕西省	西安市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-07-22
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-06-05

已完成

目标入组人数	国内: 42 ；
已入组人数	国内: 42 ；
实际入组总人数	国内: 42  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-06-30；
第一例受试者入组日期	国内：2020-07-10；
试验完成日期	国内：2022-02-07；

序号	版本号	版本日期
1	1118329	NA