登记号	CTR20191381
相关登记号
药物名称	依洛尤单抗注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	既往未曾发生心肌梗死或卒中的心血管高风险患者
试验专业题目	既往未发生心梗或卒中的心血管高风险患者评价依洛尤单抗对心血管事件的影响的双盲随机安慰剂对照多中心研究
试验通俗题目	依洛尤单抗在未发生心梗或卒中的心血管高风险患者影响
试验方案编号	20170625; Protocol amendment 1	方案最新版本号	Protocol amendment 2
版本日期:	2020-02-28	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	李佳倩	联系人座机	010-89045100	联系人手机号	13671536756
联系人Email	jiaqian.li@docsglobal.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市黄浦区太仓路233号1501	联系人邮编	100176

在既往未曾发生心肌梗死或卒中，心血管高风险，且接受优化降脂治疗的受试者中，评价依洛尤单抗治疗与安慰剂相比，对冠状动脉心脏疾病死亡、心肌梗死或者缺血性卒中（以最早发生者为准）的风险的影响；以及评价对冠状动脉心脏死亡、心肌梗死、缺血性卒中或者任何缺血导致的动脉血运重建（以最早发生者为准）的风险的影响。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	50岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者已在开始任何研究特定的活动／程序之前提供了知情同意 2 成人受试者年龄≥ 50岁（男性）或≥ 55岁（女性）至 3 受试者必须 LDL-C ≥ 90 mg/dL（≥ 2.3 mmol/L），或者非 HDL-C ≥ 120 mg/dL（≥3.1 mmol/L），或者载脂蛋白 B ≥ 80 mg/dL（≥ 1.56 μmol/L） – 如果背景治疗没有变化，筛选前至多 3个月的血脂结果可以作为纳入标准。 – 应在稳定的优化降脂治疗≥ 2周后评估血脂标准 4 筛选时具有以下（A – D）中至少 1个的诊断证据： A. 满足以下至少 1条标准的严重的冠状动脉疾病：冠状动脉多支病变行冠状动脉血运重建病史，如下所述：(a) 2 支或以上血管（包括分支动脉）的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）(b) PCI或冠状动脉旁路移植术（CABG），伴单独、未经血管化的血 管中残留≥ 50%的狭窄，或（c）筛选前 5年或更长时间前有多支病变 CABG治疗史； 严重的冠状动脉疾病，无既往血运重建，表现为至少 1 支冠状动脉狭窄≥70%，2支或以上冠状动脉狭窄≥ 50%，或者左主冠状动脉狭窄≥ 50%； 在随机化前未行冠状动脉血运重建的受试者中，已知冠状动脉钙评分≥ 100 B. 满足以下至少 1条标准的严重的动脉粥样硬化性脑血管疾病： ？ 既往短暂性脑缺血发作伴颈动脉狭窄≥ 50% ；颈内或颈外动脉狭窄≥ 70%，或者 2条或以上狭窄≥ 50%；既往颈内或颈外动脉血运重建 C. 满足以下至少 1条标准的严重外周动脉疾病： ？ 肢体动脉狭窄≥ 50%；因动脉粥样硬化性疾病接受腹主动脉治疗的病史（经皮和手术）；踝臂指数（ABI） 5 存在以下至少 1个高风险标准（筛选前 6 个月内最近的实验室值，如适用）：多发性血管疾病，定义为在存在冠状动脉、脑动脉或外周动脉疾病的患者中（见纳入标准 108 A-C），在第 2个不同的血管部位存在冠状动脉、颈动脉或外周动脉狭窄≥ 50%；在患有冠状动脉、脑动脉或外周动脉疾病的受试者中（见纳入标准 108 A-C），存在糖尿病或代谢综合征（第 12.9节）； 在满足纳入标准 108 D 的糖尿病患者中，至少 1 处冠状动脉、颈动脉或外周动脉残余狭窄≥ 50%； ？ LDL-C ≥ 130 mg/dL（≥ 3.36 mmol/L），或者非 HDL-C ≥ 160 mg/dL（≥ 4.14mmol/L），或者载脂蛋白 B ≥ 120 mg/dL (2.3 μmol/L）（如有）； 脂蛋白（a）> 125 nmol/L (50 mg/dL) 已知家族性高胆固醇血症 早发冠状动脉疾病家族史，定义为受试者的父亲或兄弟在
排除标准	1 在随机分组前发生 MI 或卒中 2 在筛选前 3 无植入式心脏复律除颤器的情况下，控制不佳的或复发性室性心动过速 4 未接受抗凝治疗的房颤（维生素 K 拮抗剂、肝素、低分子量肝素、磺达肝癸钠或非维生素 K拮抗剂口服抗凝剂） 5 最近测量的左心室射血分数 6 计划的动脉血运重建 7 筛选时空腹甘油三酯≥ 500 mg/dL (5.7 mmol/L) 8 终末期肾脏疾病（ESRD），定义为筛选时 eGFR 9 在第 1 日前 5 年内，患恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌或 1 期前列腺癌除外） 10 曾患或现患具有临床意义的疾病（例如恶性肿瘤、呼吸、胃肠道、肾脏或精神疾病）或不稳定的疾病，且研究者、安进医师或指定人员认为，会对患者的安全性造成风险，或者干扰研究评估、次程序、完成，或者导致预期寿命短于 1年 11 持续性急性肝病或肝功能不全，定义为 Child Pugh 评分为 C（请参见附件 12.11） 12 既往曾接受或者在筛选前的以下时间段接受任何其他 PCSK9抑制剂治疗：在任何时间接受 bococizumab；在 3 个月内接受依洛尤单抗、阿利西尤单抗或任何其它抗 PCSK9单克隆抗体；12 月内接受 inclisiran治疗。 13 既往曾接受胆固醇酯转移蛋白（ CETP）抑制剂（即安塞曲匹、达塞曲匹、依塞曲匹）、米泊美生或洛美他派治疗，或在 LDL-C 筛选前 12个月内接受 LDL分离术 14 目前正在另一项试验性医疗器械或药物研究中接受治疗，或者自从结束另一项试验性医疗器械或药物研究中的治疗不到 30天。 15 女性受试者已怀孕，筛选时妊娠试验阳性，正在哺乳，或者计划在治疗期间和最后 1次试验药物给药后 15周内怀孕或哺乳。 16 不愿意在治疗期间和最后 1 次试验药物给药后 15 周内使用 1 种可接受的有效避孕方法的育龄女性受试者。有关其他避孕信息. 17 已知对治疗期间将使用的任何产品或成分过敏的受试者。 18 就受试者和研究者所知，受试者可能无法完成所有研究方案要求的研究访视或程序，和／或无法遵守所有要求的研究程序。 19 受试者为直接参与研究的工作人员，或者为研究工作人员的家庭成员。 20 女性受试者已怀孕，筛选时妊娠试验阳性（通过血清妊娠试验和／或尿妊娠试验），正在哺乳，或者在治疗期间和最后 1次试验药物给药后 15周内计划怀孕或哺乳。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:依洛尤单抗 英文名：evolocumab 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格 140mg/ml; 皮下注射给药，每2周一次，每次140 mg/mL；用药时程：每2周一次持续至少4年。 2 中文通用名:依洛尤单抗 英文名：evolocumab 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格 140mg/ml; 皮下注射给药，每2周一次，每次140 mg/mL；用药时程：每2周一次持续至少4年。 3 中文通用名:依洛尤单抗 英文名：evolocumab 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格 140mg/ml; 皮下注射给药，每2周一次，每次140 mg/mL；用药时程：每2周一次持续至少4年。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:1.1% CMC安慰剂 英文名：1.1% CMC Placebo 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格 1ml；皮下注射给药，每2周一次，每次1ml；用药时程：每2周一次持续至少4年。 2 中文通用名:1.1% CMC安慰剂 英文名：1.1% CMC Placebo 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格 1ml；皮下注射给药，每2周一次，每次1ml；用药时程：每2周一次持续至少4年。 3 中文通用名:1.1% CMC安慰剂 英文名：1.1% CMC Placebo 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格 1ml；皮下注射给药，每2周一次，每次1ml；用药时程：每2周一次持续至少4年。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要变量，包括：（1）至 CHD 死亡、MI或者缺血性卒中（以最早发生者为准）的时间；（2）至 CHD 死亡、MI、缺血性卒中或者任何缺血导致的动脉血运重建（以最早发生者的时间. 研究期间持续报告;对于研究期间发生的每项事件，将把所有支持性文件提供给安进公司或指定人员。一个独立的外部临床事件委员会（CEC）将对潜在终点进行判定。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 1.至 MI、缺血性卒中或者任何缺血导致的动脉血运重建的时间；2.至 CHD 死亡、MI或任何缺血导致的动脉血运重建的时间；3.至心血管死亡、MI或卒中的时间；4.至 MI的时间；5.至任何缺血导致的动脉血运重建的时间；等 研究期间持续报告；对于研究期间发生的每项事件，将把所有支持性文件提供给安进公司或指定人员。一个独立的外部临床事件委员会（CEC）将对潜在终点进行判定。 有效性指标

有 有

1	姓名	马长生	学位	博士	职称	主任医师
	电话	139 0135 7404	Email	chshma@Vip.sina.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区安贞路2号
	邮编	100029	单位名称	首都医科大学附属北京安贞医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京安贞医院	马长生	中国	北京市	北京市
2	复旦大学附属金山医院	龚辉	中国	上海市	上海市
3	浙江省人民医院	王利宏	中国	浙江省	杭州市
4	南京鼓楼医院	徐标	中国	江苏省	南京市
5	陕西省人民医院	王军奎	中国	陕西省	西安市
6	西安交通大学第一附属医院	袁祖贻	中国	陕西省	西安市
7	北京医院	汪芳	中国	北京市	北京市
8	郑州大学第一附属医院	刘刚琼	中国	河南省	郑州市
9	唐山市工人医院	纪征	中国	河北省	唐山市
10	辽宁省人民医院	李占全	中国	辽宁省	沈阳市
11	吉林省人民医院	张雪莲	中国	吉林省	长春市
12	山西省心血管病医院	韩学斌	中国	山西省	太原市
13	赤峰市医院	孙显东	中国	内蒙古自治区	赤峰市
14	大庆油田总医院	黎辉	中国	黑龙江省	大庆市
15	长沙市中心医院	蒋路平	中国	湖南省	长沙市
16	中南大学湘雅三医院	蒋卫红	中国	湖南省	长沙市
17	宁夏医科大学总医院	马学平	中国	宁夏回族自治区	银川市
18	遵义医学院附属医院	赵然尊	中国	贵州省	遵义市
19	福建省立医院	郭延松	中国	福建省	福州市
20	南昌大学第一附属医院	郑泽琪	中国	江西省	南昌市
21	四川大学华西医院	贺勇	中国	四川省	成都市
22	南昌大学第二附属医院	沈云峰	中国	江西省	南昌市
23	内蒙古包钢医院	王东	中国	内蒙古自治区	包头市
24	武汉普爱医院	顾晔	中国	湖北省	武汉市
25	无锡市人民医院	羊镇宇	中国	江苏省	无锡市
26	南京市第一医院	马建华	中国	江苏省	南京市
27	首都医科大学宣武医院	尹春琳	中国	北京市	北京市
28	广西壮族自治区人民医院	刘伶	中国	广西壮族自治区	南宁市
29	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡波	中国	湖北省	武汉市
30	上海市第一人民医院	徐浩	中国	上海市	上海市
31	同济大学附属同济医院	刘学波	中国	上海市	上海市
32	济南市中心医院	苏国海	中国	山东省	济南市
33	中山大学孙逸仙纪念医院	王景峰	中国	广东省	广州市
34	首都医科大学宣武医院	宋海庆	中国	北京市	北京市
35	厦门市第一医院	万晓群	中国	福建省	厦门市
36	郑州大学第一附属医院	许予明	中国	河南省	郑州市
37	南京医科大学第二附属医院	龙明智	中国	江苏省	南京市
38	岳阳市一人民医院	李罗清	中国	湖南省	岳阳市
39	岳阳市一人民医院	徐细平	中国	湖南省	岳阳市
40	Instituto Medico DAMIC - Fundacion Rusculleda	Alberto Juan Lorenzatti	阿根廷	Córdoba	Córdoba
41	Hospital Britanico de Buenos Aires	Horacio Alberto Avaca	阿根廷	Ciudad Autonoma de Buenos Aires	Ciudad Autonoma de Buenos Aires
42	Consultorio Medico Dr Litvak Bruno	Marcos Raul Litvak Bruno	阿根廷	CABA	CABA
43	Instituto de Investigaciones Metabolicas - Idim	Fabio Enrique Gabriel Massari	阿根廷	Ciudad Autónoma de Buenos Aires	Ciudad Autónoma de Buenos Aires
44	Instituto de Investigaciones Clinicas Mar del Plata	Ignacio Mackinnon	阿根廷	Mar del Plata	Mar del Plata
45	Hospital Espanol de Buenos Aires	Liliana Nicolosi	阿根廷	Ciudad Autonoma de Buenos Aires	iudad Autonoma de Buenos Aires
46	Centro Cardiovascular Salta	Ricardo Alfonso Leon de la Fuente	阿根廷	Salta	Salta
47	Centro Medico Laura Maffei	Emilio Daniel Alaguibe	阿根廷	CABA	CABA
48	Hospital Universitario Fundacion Favaloro	Gustavo Giunta	阿根廷	Ciudad Autonoma de Buenos Aires	Ciudad Autonoma de Buenos Aires
49	Cardio Alem Investigaciones	Jorge Roberto Aiub	阿根廷	San Isidro	San Isidro
50	Framingham Centro Medico	Jesus Abel Cuadrado	阿根廷	La Plata	La Plata
51	Hospital San Roque	Maria Leonor Parody	阿根廷	Córdoba	Córdoba
52	Centro Medico Colon	Fredy Pacora	阿根廷	Cordoba	Cordoba
53	Investigaciones Clinicas Tucuman	Eduardo Gabriel Hasbani	阿根廷	San Miguel de Tucuman	San Miguel de Tucuman
54	Dim Clinica Privada	Oscar Romano Montana	阿根廷	Ramos Mejia	Ramos Mejia
55	Instituto de Investigaciones Clinicas Bahia Blanca	Daniel Raul Vogel	阿根廷	Bahia Blanca	Bahia Blanca
56	Instituto de Investigaciones Clínicas Rosario	Jorgelina Sala	阿根廷	Rosario	Rosario
57	Fundacion Respirar	Diego Alejandro Besada	阿根廷	Ciudad Autonoma de Buenos Aires	Ciudad Autonoma de Buenos Aires
58	Cinme - Centro de Investigaciones Metabolicas	Angela Romero Zarante	阿根廷	CABA	CABA
59	Hospital Privado Centro Medico de Cordoba	Oscar Alejandro Salomone	阿根廷	Cordoba	Cordoba
60	Centro Cardiovascular Salta	Carlos Cuneo	阿根廷	Salta	Salta
61	Instituto de Investigaciones Clinicas Zarate	Marisa Vico	阿根廷	Zarate	Zarate
62	Cordis Sa	Tomas Exequiel Smith Casabella	阿根廷	Salta	Salta
63	Stat Research	Patricia del Carmen Gonzalez Colaso	阿根廷	CABA	CABA
64	Clinica Fusavim Privada S.R.L.	Eleonora Montenegro	阿根廷	Villa Maria	Villa Maria
65	Ciprec - Centro de Investigacion y Prevencion Cardiovascular	Cesar Zaidman	阿根廷	CABA	CABA
66	Instituto de Cardiologia	Lilia Luz Lobo Marquez	阿根廷	San Miguel de Tucuman	San Miguel de Tucuman
67	Centro Medico Dra De Salvo	Maria Cristina de Salvo	阿根廷	Ciudad Autonoma de Buenos Aires	Ciudad Autonoma de Buenos Aires
68	Instituto de Cardiologia de Corrientes Juana Francisca Cabral	Eduardo Perna	阿根廷	Corrientes	Corrientes
69	Centro de Especialidades Medicas - Cemedic	Claudio Rodolfo Majul	阿根廷	CABA	CABA
70	Hospital Italiano	Walter Masson	阿根廷	Cuidad Autonoma de Buenos Aires	Cuidad Autonoma de Buenos Aires
71	Centro de Investigaciones Clinicas Instituto del Corazon	Jorge Resk	阿根廷	Cordoba	Cordoba
72	Fundacion Ciclo	Ricardo Gabriel Lopez Santi	阿根廷	La Plata	La Plata
73	Hospital de Alta Complejidad El Cruce Nestor Carlos Kirchner	Natalia Vensentini	阿根廷	Florencio Varela	Florencio Varela
74	Hospital Italiano Regional del Sur	Carlos Alvarez	阿根廷	Bahia Blanca	Bahia Blanca
75	Instituto de Investigaciones Clinicas de San Nicolas	Ruben Omar Garcia Duran	阿根廷	San Nicolas	San Nicolas
76	Centro de Investigaciones Clinicas del Litoral	Miguel Hominal	阿根廷	Santa Fe	Santa Fe
77	Ciad - Consultorio Integral de Atencion al Diabetico	Sonia Hermida	阿根廷	Moron	Moron
78	Sanatorio Esperanza	Guillermo Cesar Cursack	阿根廷	Esperanza	Esperanza
79	Sanatorio Plaza	Carolina Chacon	阿根廷	Rosario	Rosario
80	Corporacion Medica General San Martin	Rodolfo Andres Ahuad Guerrero	阿根廷	San Martin	San Martin
81	Centro Modelo de Cardiologia	Andrea Patricia Serrano	阿根廷	San Miguel de Tucuman	San Miguel de Tucuman
82	Instituto Cardiovascular San Luis	Juan Pablo Albisu Di Gennaro	阿根廷	San Luis	San Luis
83	Clinica El	Walter Rodolfo Stoermann	阿根廷	San Juan	San Juan
84	Clinical Mayo de Urgencias Medicas Cruz Blanca S. R. L.	Maria Virginia Mansilla	阿根廷	Santa Fe	Santa Fe
85	Glenny Corp SA	Jorge Archibaldo Glenny	阿根廷	Ciudad Autonoma de Buenos Aires	Ciudad Autonoma de Buenos Aires
86	Sanatorio Santa Rosa Srl	Leonardo Novaretto	阿根廷	Santa Rosa	Santa Rosa
87	Clinica Privada del Prado	Lilia Schiavi	阿根廷	Cordoba	Cordoba
88	Instituto de Investigaciones Clínicas Rosario	Andres Domingo Orlandini	阿根廷	Rosario	Rosario
89	Icba - Instituto Cardiovascular de Buenos Aires	Fernando Oswaldo Botto	阿根廷	CABA	CABA
90	Cedic - Centro de Investigacion Clinica	Elizabeth Gelersztein	阿根廷	CABA	CABA
91	Cemic - Centro de Educacion Medica e Investigaciones Clinicas Norberto Quirno	Mariano Anibal Giorgi	阿根廷	CABA	CABA
92	Hospital Universitario de la Universidad Abierta Interamericana	Rafael Porcile	阿根廷	CABA	CABA
93	Monash Medical Centre	Stephen Nicholls	澳大利亚	Clayton	Clayton
94	Barwon Health Geelong Hospital	John Amerena	澳大利亚	Geelong	Geelong
95	Royal Prince Alfred Hospital	David Sullivan	澳大利亚	Camperdown	Camperdown
96	The Northern Hospital	William Van Gaal	澳大利亚	Epping	Epping
97	Canberra Hospital	Walter Abhayaratna	澳大利亚	Garran	Garran
98	Royal Hobart Hospital	Philip Roberts-Thomson	澳大利亚	Hobart	Hobart
99	Royal Brisbane and Womens Hospital	Christopher Hammett	澳大利亚	Herston	Herston
100	Royal Adelaide Hospital	Matthew Worthley	澳大利亚	Adelaide	Adelaide
101	Fiona Stanley Hospital	Christopher Judkins	澳大利亚	Murdoch	Murdoch
102	Holdsworth House Medical Practice	Mark Bloch	澳大利亚	Sydney	Sydney
103	Holdsworth House Medical Brisbane	Kenneth Koh	澳大利亚	Fortitude Valley	Fortitude Valley
104	Adelaide Medical Research	Sam Lehman	澳大利亚	Ashford	Ashford
105	SA Heart	Alistair Begg	澳大利亚	Ashford	Ashford
106	Core Research Group Pty Ltd	David Colquhoun	澳大利亚	Milton	Milton
107	Dr Heart Pty Ltd	Karam Kostner	澳大利亚	Woolloongabba	Woolloongabba
108	Australian Clinical Research Network	Ktut Arya	澳大利亚	Maroubra	Maroubra
109	Heartcare Partners	David Cross	澳大利亚	Auchenflower	Auchenflower
110	Bundaberg Cardiology	David Di Fiore	澳大利亚	Bundaberg	Bundaberg
111	Adelaide Cardiology Practice – Leabrook Clinic	Jamie Morton	澳大利亚	Leabrook	Leabrook
112	HeartCare Western Australia – Joondalup	Peter Purnell	澳大利亚	Joondalup	Joondalup
113	Heart and Vascular Institute	Ajay Sinhal	澳大利亚	Fullarton	Fullarton
114	Liverpool Hospital	Christian Mussap	澳大利亚	Liverpool	Liverpool
115	The Cardiologists Proprietary Limited	William Van Gaal	澳大利亚	Epping	Epping
116	Curtin University Centre of Clinical Research and Education	Daniel Xu	澳大利亚	Bentley	Bentley
117	HeartCare Victoria – Berwick	Ali Safaa	澳大利亚	Berwick	Berwick
118	Peninsula Health	Jamie Layland	澳大利亚	Frankston	Frankston
119	Medizinische Universitaet Innsbruck	Christoph Ebenbichler	奥地利	Innsbruck	Innsbruck
120	Wilhelminenspital der Stadt Wien	Peter Fasching	奥地利	Wien	Wien
121	Zentrum fuer klinische Studien - Dr Hanusch GmbH	Ursula Hanusch	奥地利	Wien	Wien
122	Krankenanstalt der Stadt Wien - Rudolfstiftung	Bernhard Ludvik	奥地利	Wien	Wien
123	Wilhelminenspital der Stadt Wien	Kurt Huber	奥地利	Wien	Wien
124	Landeskrankenhaus Salzburg	Elmar Aigner	奥地利	Salzburg	Salzburg
125	Medizinische Universitaet Graz	Hermann Toplak	奥地利	Graz	Graz
126	Ordensklinikum Linz Barmherzige Schwestern	Peter Siostrzonek	奥地利	Linz	Linz
127	Landeskrankenhaus Feldkirch	Christoph Saely	奥地利