登记号	CTR20191364
相关登记号	CTR20190305
药物名称	M7824
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	胆管癌
试验专业题目	一项在一线化疗治疗失败或无法耐受的局部晚期或转移性胆管癌受试者中考察M7824单药治疗有效性的II期研究
试验通俗题目	M7824单药治疗局部晚期或转移性胆管癌的有效性的II期研究
试验方案编号	MS200647_0047；版本1.3	方案最新版本号	3.0 版
版本日期:	2019-10-10	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	阮军	联系人座机	010-59072522	联系人手机号
联系人Email	jocelyn.ruan@merckgroup.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京朝阳区将台路甲2号诺金中心25层	联系人邮编	100016

基于客观缓解率评价M7824的临床有效性;次要目的：基于缓解持续时间、持续缓解率、无进展生存期评价M7824的临床有效性; 评价M7824的临床安全性; 通过研究者阅片，评价ORR、DOR、DRR和PFS;描述M7824的药代动力学特征;描述M7824的免疫原性;基于ORR、DOR和DRR, 根据程序性死亡配体1表达和微卫星不稳定状态对M7824的临床有效性进行回顾性评价

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在签署知情同意书时≥18岁。在日本，如果受试者≥18岁但 2 受试者具有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性BTC。 3 强制要求提供肿瘤（原发性或转移性）存档样本或新鲜活检组织。细针抽吸活检、经导管抽吸或细胞块不可接受。可接受内镜逆行胆管造影或导管内超声辅助活检，首选细针或切除活检，或切除组织。根据实验室手册，肿瘤活检和肿瘤存档样本必须适用于生物标志物评估。 4 患有BTC的受试者必须对于铂类药物为基础的1L全身化疗不能耐受或者治疗失败。接受铂类药物为基础的辅助化疗并在辅助治疗结束后6个月内有疾病复发证据的受试者也具有研究资格。如果辅助化疗期间或其后6个月内复发，则将铂类药物为基础的辅助化疗计为1L化疗。 5 疾病必须可测量，且至少存在一个单维可测量病灶（根据RECIST 1.1），并由IRC独立进行确认。 6 入组研究和M7824治疗第1天时，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为0至1。 7 根据研究者判断预期寿命≥ 12周。 8 具有充分的造血功能，定义为白细胞（WBC）计数≥计3 × 109/L，中性粒细胞绝对计数≥1.5 × 109/L，淋巴细胞计数≥ 0.5 × 109/L，血小板计数≥75 × 109/L和血红蛋白（Hgb）≥9 g/dL。 9 具有充分的肝脏功能，定义为总胆红素水平≤ 1.5 ×正常值范围上限（ULN）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≤ 2.5 × ULN和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤ 2.5 × ULN。对于肿瘤累及肝脏的受试者，可接受AST ≤ 5.0 × ULN，ALT ≤ 5.0 × ULN。 ？ 患有胆道梗阻且无持续感染证据的受试者应进行充分的胆道引流。应在给药前至少 2 周通过内部内镜引流术/支架植入术或者在进入研究前通过姑息搭桥手术或经皮引术缓解胆道梗阻；且受试者不得患有活动性或疑似感染。植入胆道支架的受试者应在给药前 ≥ 2 周临床稳定且无感染体征。 10 具有充分的凝血功能，定义为凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）≤ 1.5 x ULN，除非受试者接受抗凝药治疗。 11 白蛋白≥ 3.0 g/dL。 12 乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）阳性受试者必须接受治疗且在入选研究时抗病毒药物剂量稳定（例如，恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定；不允许接受阿德福韦或干扰素治疗），并根据适当的说明书指南执行拟定监测和管理（包括基线HBV DNA含量）。接受活动性病毒性丙型肝炎（HCV）治疗的受试者必须在入组研究时接受稳定剂量的药物治疗，并根据适当的获批抗病毒药物说明书指南执行计划的监测和管理。 13 具有充分的肾脏功能，定义为按照Cockcroft-Gault公式，或者采用采集的24小时尿液测定的肌酐清除率（CCr），肌酐≤ 1.5 x ULN或估算的CCr> 40 mL/min。 a. CCrl（mL/min） = （140-年龄） x 体重（kg）/（72 x 血清Cr jaffe）b. 如果是女性，×0.85 c.如果采用酶法测量Cr，则增加0.2，并用作Crjaffe = 0.2 + Crenzume。 14 若男性受试者同意在干预期间以及研究干预末次给药后至少4个月内遵守以下要求，则有资格参与研究：a. 不得捐献精子 并且：b. 不得与女性发生性交 或 c. 使用男用避孕套：d.与当前未怀孕的育龄期女性（WOCBP）发生性交时使用男用避孕套，并建议女性伴侣使用高效避孕方法（附录3中详述的年失败率 15 对于非妊娠或哺乳期的女性受试者，如果符合以下至少一种条件，即有资格参加本研究：a.非WOCBP 或 b. 如果为WOCBP，应在以下期间使用高效避孕方法（即附录3中描述的年失败率 16 能够按附录2（研究管理）所述提供签署的知情同意书，其中包括遵循知情同意书（ICF）和本方案中所列出的要求和限制条件。
排除标准	1 不包括壶腹癌。 2 根据研究者的意见，除恶性肿瘤之外的可能会导致无法耐受治疗或研究程序的快速临床恶化。 3 具有导致临床症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移或需要治疗干预的转移受试者被排除出研究。具有CNS转移治疗史（通过手术或放疗）的受试者除非已完全从治疗中恢复，至少2个月内无进展记录，且不要求继续接受类固醇治疗，否则不符合研究条件。 4 接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但无需免疫抑制的移植（例如角膜移植，毛发移植）除外。 5 除接受根治性治疗且治疗结束后 > 3 年无复发的癌症或者准备接受根治性治疗的早期癌症（包括宫颈原位癌、浅表性非侵入性膀胱癌、或基底细胞或鳞状细胞原位癌）之外的其他既往和/或并发恶性肿瘤。允许内镜下切除局限在粘膜层（食道、胃部和结直肠）且 > 1 年内未复发的早期胃肠道癌症受试者参加研究 6 存在重大急性或慢性感染，包括：a. 控制不佳的胆管感染。应通过支架或经皮经肝胆引流术控制胆管梗阻。b. 已知人免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性史或已知获得性免疫缺陷综合征病史（在筛选时无需检测）。如果研究者在筛选期强烈怀疑无已知病史的受试者存在HIV感染，且受试者拒绝检测，应与医学监查员讨论以评估合格性。（注：HIV检测并非入选研究的强制性标准；但如果在筛选期间或参与研究过程中的任何时间点进行，研究者必须根据当地标准指南对受试者进行HIV检测知情。）c. 活动性结核感染（临床症状、体格检查或影像学以及实验室发现）。d. 患有需要静脉全身治疗的活动性细菌或真菌感染（除非另有说明，否则与医学监查员讨论替代治疗方案）。 7 在接受免疫刺激制剂时可能恶化的活动性自身免疫疾病。A. 患有不需要免疫抑制治疗的I型糖尿病、白癜风、脱发、银屑病、甲状腺功能减退或亢进的受试者可合格参加研究。B.对于需要接受皮质类固醇激素替代治疗的受试者，如果类固醇给药只是出于激素替代目的，且每日的给药剂量≤10 mg泼尼松或等效药物，则符合研究资格。C.采用可产生最小程度全身暴露量的给药途径（外用、鼻内、眼内或吸入）给予类固醇以治疗其他疾病的受试者符合研究资格。 8 需要全身性类固醇治疗的非感染性（如药物诱导性）ILD病史或当前患有肺部炎症。 9 入组前30天内发生要求住院或阻碍研究治疗的慢性阻塞性肺疾病急性加重或其他呼吸系统疾病。 10 已知对试验药品（M7824）或制剂的任何成分重度过敏（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版[NCI CTCAE 5.0]判定为≥定3级），具有速发型过敏反应病史，或具有近期（5个月内）无法控制的哮喘病史。 11 >1级NCI CTCAE v5.0的既往治疗相关毒性持续（脱发和白癜风除外），但≤2级的感觉神经病变可以接受。 12 具有临床意义的心血管/脑血管疾病，例如：脑血管意外/卒中（入组前 13 患有临床相关疾病（例如，炎性肠病）和/或控制不佳的疾病，研究者认为这些疾病可能损害受试者的耐受性或参与研究的能力。还排除有出血倾向病史或近期大出血事件史且研究者认为具有研究干预高风险的参加者。 14 患有可能妨碍理解或表达知情同意的任何精神疾病。 15 排除不符合或未接受过1L全身化疗的受试者。 16 1L铂类为基础的化疗失败后进行过全身抗癌治疗。 17 接受禁用药物的合并治疗。 18 既往参加M7824临床试验。 19 既往接受过其他免疫疗法或检查点抑制剂治疗，如抗- PD-1、抗-PD-L1、抗细胞毒性T细胞淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体。 20 既往接受过靶向作用于TGF-β/TGF-β受体通路的任何抗体或抑制剂治疗。 21 研究干预开始前21天内接受过抗癌治疗，例如，肿瘤细胞减灭治疗、涉及>30%骨髓的放疗（姑息性骨定向放疗除外）、免疫疗法或细胞因子治疗。 22 在研究干预开始前28天内接受过抗体抗癌治疗。 23 在研究干预开始前7天内接受过免疫抑制剂全身治疗；或在研究干预开始前28天内使用任何试验药物。 24 M7824给药后4周内接种疫苗。研究期间禁止接种活疫苗。允许接种灭活疫苗（如，灭活流感疫苗）。 25 1L全身化疗失败后参加试验性临床研究。 26 根据研究者的判断，受试者不能耐受CT或核磁共振成像（MRI）造影剂和/或对造影剂过敏。 27 在研究干预开始前28天内进行过大手术（不包括既往的诊断性活检以及用于缓解胆道梗阻的支架植入术/经皮穿肝胆管引流术）。 28 妊娠期或哺乳期女性。 29 2年内存在已知活动性或近期酒精或药物滥用史。 30 无民事行为能力或限制民事行为能力。 31 其他重度急慢性疾病。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:M7824 用法用量:无菌浓缩注射液；规格10mg/mL (600mL一次性玻璃瓶装)；静脉给药，固定剂量1200 mg输注1小时(-10分钟/+20分钟；即50至80分钟)，每2周1次；用药时程：治疗直到出现经证实的疾病进展(PD)、死亡、不可接受的毒性、退出研究或达到24个月。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 独立审查委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）评估的经证实的客观缓解率（ORR） 试验结束 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 IRC评估的DOR，即从完全缓解（CR）或部分缓解（PR）直至疾病进展（PD）、死亡或最后一次肿瘤评估的时间 试验结束 有效性指标 2 IRC根据RECIST 1.1评估的至少6个月持续缓解 试验结束 有效性指标 3 治疗中出现的不良事件（TEAE），治疗相关不良事件（AEs），包括特别关注的不良事件（AESI）的发生情况 试验结束 安全性指标 4 IRC根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS） 试验结束 有效性指标 5 通过研究者阅片，根据RECIST 1.1评价的总生存期（OR）、缓解持续时间（DOR）、持续缓解率（DRR）和PFS 试验结束 有效性指标 6 总生存期（OS） 试验结束 有效性指标 7 M7824输注结束时即刻观察到的浓度（CEOI）；在下一次M7824给药前即刻观察的浓度（相当于给药前浓度或多次给药的谷浓度[Ctrough]） 试验结束 有效性指标 8 从筛选至末次给药后12周（±2周）期间，通过检测抗药抗体（ADA）评估M7824的免疫原性 试验结束 有效性指标 9 根据PD-L1表达情况和MSI状态，由IRC按照RECIST 1.1评估的经证实OR；根据PD-L1表达和MSI状态，由IRC基于RECIST 1.1评估的DOR和至少6个月的持续缓解 试验结束 有效性指标

有 有

1	姓名	沈琳	学位	硕士	职称	主任医师
	电话	010-88196340	Email	linshenpku@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜城路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳	中国	浙江省	杭州市
4	ICO - Site René Gauducheau	Raoul Jean-Luc	France	Loire Atlantique	Saint Herblain
5	Groupe Hospitalier Sud - Hpital Haut Lévêque	Blanc Jean-Frederic	France	Gironde	Pessac Cedex
6	Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universitaet	Trojan Joerg	Germany	Hessen	Frankfurt
7	Medizinische Hochschule Hannover	Wirth Thomas	Germany	Niedersachsen	Hannover
8	Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus TU Dresden	Folprecht Gunnar	Germany	Dresden	Dresden
9	Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Sant'Orsola Malpighi	Brandi Giovanni	Italy	Bologna	Bologna
10	Istituto Clinico Humanitas	Personeni Nicola	Italy	Milano	Rozzano
11	Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori	De Braud Filippo	Italy	Milano	Milano
12	Kyorin University Hospital	Furuse Junji	Japan	Tokyo-To	Mitaka-shi
13	National Cancer Center Hospital East	Ikeda Masafumi	Japan	Chiba-Ken	Kashiwa-shi
14	Kindai University Hospital	Kudo Masatoshi	Japan	Osaka-Fu	Osakasayama-shi
15	National Cancer Center Hospital	Hijioka Susumu	Japan	Tokyo-To	Chuo-ku
16	Kanagawa Cancer Center	Ueno Makoto	Japan	Kanagawa-Ken	Yokohama-shi
17	Seoul National University Hospital	Oh Do-Youn	Korea, Republic of	Seoul	Seoul
18	Samsung Medical Center	Park Joon Oh	Korea, Republic of	Seoul	Seoul
19	Asan Medical Center	Yoo Changhoon	Korea, Republic of	Seoul	Seoul
20	Severance Hospital, Yonsei University Health System	Choi Hye Jin	Korea, Republic of	Seoul	Seoul
21	Seoul National University Bundang Hospital	Kim Jin won	Korea, Republic of	Gyeonggi-do	Seongnam-si
22	Hospital Universitario HM Madrid Sanchinarro	Cubillo Gracian Antonio	Spain	Madrid	Madrid
23	Hospital de la Santa Creu i Sant Pau	Martin-Richard Marta	Spain	Barcelona	Barcelona
24	Hospital Universitari Vall d'Hebron	Verdaguer Mata Helena	Spain	Barcelona	Barcelona
25	National Taiwan University Hospital	Hsu Chih-Hung	中国台湾	台湾	台北
26	National Cheng Kung University Hospital	Yen Chia-Jui	中国台湾	台湾	台北
27	Chang Gung Memorial Hospital, Linkou	Chen Jen-Shi	中国台湾	台湾	Taoyuan
28	University College London Hospitals	Bridgewater John	United Kingdom	Greater London	London
29	St James's University Hospital	Collinson Fiona	United Kingdom	West Yorkshire	Leeds
30	Mayo Clinic Arizona	Borad Mitesh	United States	Arizona	Scottsdale
31	UCSF Mount Zion Medical Ctr	Kelley Robin	United States	California	San Francisco
32	Mayo Clinic - Rochester	Mahipal Amit	United States	Minnesota	Rochester
33	H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Inc	Kim Richard	United States	Florida	Tampa
34	MD Anderson Cancer Center	Javle Milind	United States	Texas	Houston
35	Mayo Clinic in Florida	Mody Kabir	United States	Florida	Jacksonville
36	Massachusetts General Hospital	Goyal Lipika	United States	Massachusetts	Boston
37	Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at John Hopkins	Azad Nilofer	United States	Maryland	Baltimore
38	University of Chicago Medical Center	Liao (Andy)Chih-Yi	United States	Illinois	Chicago
39	Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS	Tortora Giampaolo	Italy	Roma	Roma
40	Azienda Ospedaliera Universitaria	De Vita Ferdinando	Italy	Napoli	Napoli
41	Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Sant'Orsola Malpighi	Brandi Giovanni	Italy	Bologna	Bologna

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-02-18
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-06-17
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-04-20

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 50 ； 国际: 141 ；
已入组人数	国内: 11 ； 国际: 159 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-08-14；     国际：2019-04-09；
第一例受试者入组日期	国内：2019-08-14；     国际：2019-04-09；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息