登记号	CTR20191171
相关登记号
药物名称	RO7198574   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	JXSL1900024
适应症	HER2阳性早期乳腺癌
试验专业题目	帕妥珠单抗和曲妥珠单抗复方制剂治疗HER2阳性早期乳腺癌药代动力学，有效性与安全性的III期研究
试验通俗题目	评估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗复方制剂的PK, 有效性和安全性
试验方案编号	YO41137；方案版本1（版本日期：2019.1.14）	方案最新版本号	方案版本1
版本日期:	2019-01-14	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	郝丽丽	联系人座机	010-65623413	联系人手机号
联系人Email	china.public_cco@roche.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区龙东大道1100号	联系人邮编	201203

估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量复方制剂皮下给药联合化疗的药代动力学、有效性和安全性.

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 999岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在任何研究程序开始之前签署知情同意书 2 签署知情同意书时年龄≥18岁 3 根据研究者的判断患者有遵循研究方案的能力 4 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为≤1 5 II-IIIC期（T2-T4加任何N，或任何T加N1-3、M0）、局部晚期、炎症性或早期、 单侧和经组织学证实的浸润性乳腺癌女性和男性患者，炎症性乳腺癌患者必须能够进行空心针穿刺活检 6 原发性肿瘤直径＞2 cm，或淋巴结阳性疾病（经临床或影像学检查和细胞学和 /或组织病理学证实的淋巴结阳性） 7 在研究入组前由中心实验室确认HER2阳性乳腺癌。HER2阳性状态将根据治疗 前乳房活检材料确定，通过IHC定义为3+和/或通过原位杂交（ISH）扩增的 HER2阳性，HER2基因拷贝数与染色体17拷贝的信号数的比值≥2 患有多灶性肿瘤（限于相同象限超多一个肿瘤，作为原发性肿瘤）的患者 有资格入组研究，前提是至少一处病灶被取样，且经中心确认为HER2阳 性。 8 经中心证实的原发性肿瘤的激素受体状态 激素受体阳性状态可通过已知的ER阳性和/或已知的PgR阳性状态来确定。 16 激素受体阴性状态必须由已知的ER阴性和已知的PgR阴性状态来确定 9 患者同意在新辅助治疗后行乳房切除术或保乳手术 10 福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织可及性，用于中心确认HER2、 激素受体状态和PIK3CA突变分析 11 通过超声心动图（ECHO）或多门控采集扫描（MUGA）测量的基线LVEF≥55% 12 对于性生活活跃的具有生育能力的女性（WOCBP）：同意保持禁欲（避免与 异性性交）或使用一种高效的非激素避孕法，每年失败率＜1%，或治疗期间和 HER2靶向治疗末次给药后7个月使用两种有效的非激素避孕法，并同意在相同 期间不捐卵。 若女性患者处于月经来潮后、尚未达到绝经状态(连续无月经时间≥12个 月，且除绝经之外无其他原因)，且未接受过绝育手术(摘除卵巢和/或子 宫)，则认为该患者有生育能力。 每年失败率 13 对于男性：同意保持禁欲（避免与异性性交）或使用含有杀精泡沫、凝胶、薄 膜、霜剂或栓剂的避孕套，并同意避免捐献精子。对于具有生育能力的女性伴侣或妊娠的女性伴侣，男性必须保持禁欲，或 在治疗期间和HER2靶向治疗末次给药后7个月使用含有杀精剂的避孕套， 以避免胚胎暴露。男性患者也必须在相同时间段内不进行精子捐献。 应相对于临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评价性禁欲的 可靠性。定期禁欲(例如，日历日、排卵期、基础体温避孕法或排卵后避 孕法)和体外射精是不可接受的避孕方法 14 WOCBP（绝经前女性和无月经＜12个月的女性）随机化前的血清妊娠试验必 须为阴性，除非她们接受了手术绝育（切除卵巢和/或子宫） 15 在随机化前28天内没有进行与乳腺癌无关的重大外科手术或预期在研究治疗 过程中需要进行大手术
排除标准	1 IV期（转移性）乳腺癌 2 具有浸润性乳腺癌病史的患者 3 患者具有并发或既往经治疗的非乳腺恶性肿瘤史，不包括经适当治疗的1）非 黑色素瘤皮肤癌和/或2）原位癌，包括宫颈癌、结肠癌和皮肤癌 如果既往浸润性非乳腺癌患者的无疾病期超过5年，则有资格入组研究。 4 患者接受过任何既往全身疗法（包括化疗、免疫疗法、HER2靶向药物）、内分 泌疗法（选择性雌激素受体调节剂SERM、芳香酶抑制剂AI和抗肿瘤疫苗）， 以治疗或预防乳腺癌，或接受放疗治疗癌症 5 患者具有导管原位癌（DCIS）或原位小叶癌（LCIS）既往史，如果他们接受任 何全身治疗，或对其同侧乳房进行放射治疗 如果仅接受手术治疗，则允许患者进入研究。 6 过去接受过化学预防药物治疗的乳腺癌高危患者不得进入该研究 7 多中心（累及超过1个象限的多发性肿瘤）乳腺癌患者，除非所有肿瘤均为HER2 阳性 8 双侧乳腺癌患者 9 对原发性肿瘤和/或腋窝淋巴结进行切除活检的患者 10 在开始新辅助治疗之前进行腋窝淋巴结清扫术（ALND） 如果符合当地实践，临床腋窝阴性（通过体格检查和影像学成像确定）患 者可在新辅助全身治疗前进行空心针穿刺活检程序 11 新辅助治疗前的前哨淋巴结活检（SLNB） 12 在随机化前28天内用任何试验药物治疗 13 严重心脏疾病或医学疾病，包括但不限于以下状况：NCI CTCAE（v4）≥3级症状性充血性心力衰竭（CHF）史或纽约心脏病 协会（NYHA）≥II级 ，高风险不受控制的心律失常（即静息心率≥100/分钟的房性心动过速，严 重室性心律失常[室性心动过速]或更高级别的房室[AV]传导阻滞，如2度 AV阻滞2型[Mobitz 2]或3度AV传导阻滞） ， 充分药物治疗后仍不受控制的严重心律失常，严重传导异常 ， 需要抗心绞痛药物治疗的心绞痛 ，有临床意义的心脏瓣膜病，心电图提示透壁梗死的证据 ，随机化前12个月内有心肌梗死的证据 ， 高血压控制不佳（例如，收缩压＞180 mm Hg或舒张压＞100 mmHg） 14 骨髓功能不足，定义为： - 中性粒细胞绝对计数 15 肝功能损害，定义为： - 血清（总）胆红素>1.25×正常值上限（ULN） 在Gilbert综合征的情况下：允许总胆红素为2×ULN。 - 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>1.25 × ULN - 白蛋白 16 肾功能不良，血清肌酐＞1.5×ULN 17 目前重度、不受控制的全身性疾病，可能会干扰计划治疗（例如，有临床意义 的心血管、肺或代谢疾病；伤口愈合疾病） 18 研究期间或末次HER2靶向治疗后7个月内怀孕或哺乳或计划怀孕 具有生育能力的女性必须在启用研究药物之前7日内血清妊娠试验结果呈阴 性。 19 依据研究者的判断，临床实验室检测结果存在使患者不能安全参与并完成本研 究的任何严重疾病或异常 20 已知的活动性肝病，例如活动性病毒性肝炎感染（即乙肝或丙肝）、自身免疫 性肝病或硬化性胆管炎 21 并发、严重、不受控制的感染或已知的HIV感染 22 已知对研究药物、辅料和/或鼠蛋白过敏 23 目前使用皮质类固醇的慢性每日治疗（剂量＞10 mg甲泼尼龙或等效物，不包 括吸入性类固醇） 24 筛选前5年内有其他恶性肿瘤病史，不包括适当治疗的原位癌：宫颈癌、结肠 19 癌、皮肤癌和/或非黑色素瘤皮肤癌 25 有室性心律失常史或室性心律失常风险因素，如结构性心脏病（如重度LVSD、 左心室肥厚）、冠心病（症状性或诊断试验证实的缺血性）、有临床意义的电 解质异常（如低钾血症、低镁血症、低钙血症），或有不明原因猝死或长QT综 合征家族史

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:帕妥珠单抗和曲妥珠单抗皮下固定剂量复方制剂 用法用量:注射液，初始剂量：1200mg帕妥珠单抗+600mg曲妥珠单抗。首次疗程的第1天通过皮下给药。然后接受600mg皮下制剂帕妥珠单抗和600mg皮下制剂曲妥珠单抗Q3W（每3周）。直到研究者评估的影像学或临床进展，或疾病复发或出现难以管理的毒性。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:帕妥珠单抗 英文名：Pertuzumab 商品名：Perjeta 用法用量:注射液，规格420mg/支。 每3周1个疗程，每个疗程的第1 天通过静脉输注给药。 第1 个疗程予初始剂量840mg，之后的疗程剂量为420mg。 2 中文通用名:曲妥珠单抗 英文名：Trastuzumab 商品名：赫赛汀 用法用量:注射液，规格440mg/支。每3 周1个疗程，每个疗程的第1天通过静脉输注给药。第1个疗程予初始剂量8mg，之后的疗程剂量为6mg。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 帕妥珠单抗血清谷浓度（Ctrough）和曲妥珠单抗血清谷浓度（Ctrough） 第7周期（第8周期给药前） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 tpCR（总病理学完全缓解）率 从随机化12周后到停止治疗访视每 3 周实施一次 有效性指标 2 iDFS（侵袭性无病生存期） 从随机化12周后到停止治疗访视每 3 周实施一次 有效性指标 3 iDFS（侵袭性无病生存期），包括第二原发性非乳腺癌 从随机化12周后到停止治疗访视每 3 周实施一次 有效性指标 4 EFS（无事件生存期） 从随机化12周后到停止治疗访视每 3 周实施一次 有效性指标 5 EFS（无事件生存期），包括第二原发性非乳腺癌 从随机化12周后到停止治疗访视每 3 周实施一次 有效性指标 6 DRFI（远处乳腺癌复发） 从随机化12周后到停止治疗访视每 3 周实施一次 有效性指标 7 OS（总生存期） 从随机化12周后到停止治疗访视每 3 周实施一次 有效性指标 8 不良事件和SAE（严重不良事件）的发生率和严重程度，根据NCI CTCAE v4标准确定严重程度 每次随访 安全性指标 9 根据NCI CTCAE v4的实验室检查异常 每次随访 安全性指标 10 NYHA III级或IV级症状性射血分数降低(“心力衰竭”)和LVEF较基线至少降低10个百分点和降至低于50%的发生率 从随机化12周后到停止治疗访视每 3 周实施一次 安全性指标 11 心源性死亡 从随机化12周后到停止治疗访视每 3 周实施一次 安全性指标 12 NYHA II级无症状或轻度症状性左心室收缩功能障碍(“射血分数减少”)的发生率 从随机化12周后到停止治疗访视每 3 周实施一次 安全性指标

无 有

1	姓名	邵志敏，医学博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13611709888	Email	szmgcp2016@163.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	邵志敏	中国	上海市	上海市
2	青岛大学医学院附属医院	王海波	中国	山东省	青岛市
3	河北省肿瘤医院	耿翠芝	中国	河北省	石家庄市
4	山东省肿瘤医院	王永胜	中国	山东省	济南市
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 外科	庞达	中国	黑龙江省	哈尔滨市
6	中山大学附属肿瘤医院	王树森	中国	广东省	广州市
7	中国人民解放军福州总医院	陈曦	中国	福建省	福州市
8	吉林大学第一医院	范志民	中国	吉林省	长春市
9	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
10	江苏省人民医院	王水	中国	江苏省	南京市
11	浙江省肿瘤医院	杨红健	中国	浙江省	杭州市
12	西安交通大学第一附属医院	杨谨	中国	陕西省	西安市
13	北京大学人民医院	王殊	中国	北京市	北京市
14	北京肿瘤医院	李惠平	中国	北京市	北京市
15	四川大学华西医院	鄢希	中国	四川省	成都市
16	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈坤炜	中国	上海市	上海市
17	华中科技大学同济医学院附属协和医院	黄韬	中国	湖北省	武汉市
18	湖北省肿瘤医院	吴新红	中国	湖北省	武汉市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-05-31

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 200 ；
已入组人数	国内: 200 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-01-17；
第一例受试者入组日期	国内：2020-02-05；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息