登记号	CTR20191129
相关登记号
药物名称	五加益智颗粒
药物类型	中药/天然药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	轻、中度阿尔茨海默病
试验专业题目	五加益智颗粒治疗轻、中度AD的Ⅱ期临床试验
试验通俗题目	五加益智颗粒Ⅱ期临床试验
试验方案编号	KH110-40101-CRP-1.0	方案最新版本号	1.1
版本日期:	2020-12-10	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	徐磊	联系人座机	028-87537048	联系人手机号	13981959013
联系人Email	xulei@cnkh.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-金牛区蜀西路108号	联系人邮编	610036

以盐酸多奈哌齐片剂为对照，初步评估五加益智颗粒用于轻、中度阿尔茨海默病（脾肾两虚证）的安全性和有效性，并探索五加益智颗粒的最佳给药剂量。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	50岁(最小年龄)至 85岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加，并与法定监护人共同签署知情同意书。由于认知能力受限等原因不能签署，则受试者签字处允许留空，并说明原因，由法定监护人在原因说明处签字，同时法定监护人需签署知情同意书； 2 年龄≥50且≤85周岁，性别不限； 3 采用2011年美国国家老龄问题研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）提出的AD诊断标准诊断为很可能AD的患者； 4 病情程度为轻、中度的AD患者，即10分≤简易智能状态检查量表（MMSE）总分≤26分； 5 筛选时头颅MRI平扫和斜冠状位海马扫描检查显示，AD的可能性最大（冠状位成像的内侧颞叶萎缩（MTA）视觉评定量表分级为1级或更高）； 6 若筛选前患者服用精神类药物，则必须已保持稳定服药剂量至少4周（精神类药物如抗抑郁药、抗精神分裂症药、抗焦虑药或镇静催眠药等）； 7 AD中医辨证为脾肾两虚证： 8 受试者应有稳定可靠的照料者，或者至少能够与照料者频繁联系（每周至少4d，每天至少2h），照料者将帮助患者参与研究全过程。照料者必须陪伴受试者参加研究访视，并且必须与受试者有充分的互动与交流，以便为各项量表评分提供有价值的信息。
排除标准	1 非AD引起的记忆和认知能力减退，如诊断为其他类型痴呆，包括但不限于混合型痴呆（AD-VaD）、血管性痴呆（VD）、帕金森氏病性痴呆（PDD）、路易体痴呆（DLB）、亨廷顿舞蹈病相关的痴呆、额颞叶痴呆（FTD）等；内分泌系统病变（如甲状腺疾病、甲状旁腺疾病）以及叶酸、维生素B12缺乏或其他任何原因引起的痴呆；和存在意识障碍等； 2 Hachinski缺血量表（HIS，附表7）评分＞4分； 3 有癫痫发作病史； 4 精神病患者，包括但不限于精神分裂症、情感分裂性精神障碍、双相情感障碍或谵妄； 5 汉密尔顿抑郁量表（HAMD，17项版本）评分＞17分； 6 MRI检查显示显著局灶性病变：直径大于2cm的梗死灶大于2个，存在关键部位如丘脑、海马、内嗅皮层、旁嗅皮质、角回、皮质和皮质下其他灰质核团的梗死灶；脑白质损害Fazekas Scale分级≥3； 7 筛选前3个月内有急性心脑血管事件（如不稳定性心绞痛、严重心律失常、心肌梗死、一过性脑缺血或缺血性中风等）发生； 8 筛选时存在不可控制的高血压或低血压（定义为经药物治疗后，收缩压≥150mmHg或 9 筛选时心率低于50次/分； 10 肾脏功能受损（血Crea高于本中心实验室正常值上限1.5倍）或肝脏功能异常（ALT、AST高于本中心实验室正常值上限2倍）； 11 因教育程度、不可矫正的视力障碍、听力障碍，不能完成方案规定的量表评定； 12 因自身原因不能完成试验所需检查，如存在MRI扫描禁忌等； 13 对五加益智颗粒所含成分或多奈哌齐过敏； 14 其他难以控制的临床问题（如肿瘤，艾滋病毒感染，梅毒螺旋体感染，丙肝病毒感染，活动性乙型肝炎或其它严重慢性感染性疾病，严重的神经、心血管、呼吸等系统疾病等）； 15 正在进行其他药物临床试验，或在筛选之前1个月内或7个半衰期内（以较长者为准），参加过任何药物（不包括维生素和矿物质）的临床试验者； 16 育龄期患者（男性/女性）不同意在研究治疗期间及研究完成后至少6个月内采取公认有效的避孕措施，和/或不愿或不能接受妊娠试验检查的育龄期女性； 17 妊娠、哺乳期女性（其中妊娠定义为尿妊娠试验阳性）； 18 研究者认为需要排除者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:五加益智颗粒 用法用量:五加益智颗粒8g（2袋），每日2次，早晚各1次+盐酸多奈哌齐模拟片1片，每日1次，睡前口服。连续服药24周。 2 中文通用名:五加益智颗粒 用法用量:五加益智颗粒4g（1袋）和五加益智颗粒模拟剂各1袋，每日2次，早晚各1次+盐酸多奈哌齐模拟片1片，每日1次，睡前口服。连续服药24周。 3 中文通用名:五加益智颗粒 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:颗粒剂 规格:4g/袋 用法用量:五加益智颗粒高剂量组（A组）：五加益智颗粒8g（2袋），每日2次，早晚各1次 盐酸多奈哌齐模拟片1片，每日1次，睡前口服。 用药时程:治疗期为24周，完成 24 周治疗的受试者，在访视结束后再次知情，可自愿选择获赠 24 周盐酸多奈哌齐片（5mg/天），或者选择继续服用24周五加益智颗粒,每次剂量为8g（2袋），每日2次，早晚各1次 4 中文通用名:五加益智颗粒 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:颗粒剂 规格:4g/袋 用法用量:五加益智颗粒低剂量组（B组）：五加益智颗粒4g（1袋）和五加益智颗粒模拟剂各1袋，每日2次，早晚各1次 盐酸多奈哌齐模拟片1片，每日1次，睡前口服。 用药时程:治疗期为24周，完成 24 周治疗的受试者，在访视结束后再次知情，可自愿选择获赠 24 周盐酸多奈哌齐片（5mg/天），或者选择继续服用24周五加益智颗粒,每次剂量为8g（2袋），每日2次，早晚各1次 5 中文通用名:五加益智颗粒 英文通用名:无 商品名称:NA 剂型:颗粒剂 规格:4g/袋 用法用量:五加益智颗粒高剂量组（A组）：五加益智颗粒8g（2袋），每日2次，早晚各1次 盐酸多奈哌齐模拟片1片，每日1次，睡前口服。 用药时程:治疗期为24周，完成 24 周治疗的受试者，在访视结束后再次知情，可自愿选择获赠 24 周盐酸多奈哌齐片（5mg/天），或者选择继续服用24周五加益智颗粒,每次剂量为8g（2袋），每日2次，早晚各1次 6 中文通用名:五加益智颗粒 英文通用名:无 商品名称:NA 剂型:颗粒剂 规格:4g/袋 用法用量:五加益智颗粒低剂量组（B组）：五加益智颗粒4g（1袋）和五加益智颗粒模拟剂各1袋，每日2次，早晚各1次 盐酸多奈哌齐模拟片1片，每日1次，睡前口服。 用药时程:治疗期为24周，完成 24 周治疗的受试者，在访视结束后再次知情，可自愿选择获赠 24 周盐酸多奈哌齐片（5mg/天），或者选择继续服用24周五加益智颗粒,每次剂量为8g（2袋），每日2次，早晚各1次

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:盐酸多奈哌齐片 用法用量:五加益智颗粒模拟剂2袋，每日2次，早晚各1次+盐酸多奈哌齐片5mg（1片），每日1次，睡前口服。连续服药24周。 2 中文通用名:盐酸多奈哌齐片 英文通用名:Donepezil Hydrochloride Tablets 商品名称:安理申 剂型:片剂 规格:5mg 用法用量:五加益智颗粒模拟剂2袋，每日2次，早晚各1次 盐酸多奈哌齐片5mg（1片），每日1次，睡前口服。 用药时程:治疗期为24周，完成 24 周治疗的受试者，在访视结束后再次知情，可自愿选择获赠 24 周盐酸多奈哌齐片（5mg/天），或者选择继续服用24周五加益智颗粒,每次剂量为8g（2袋），每日2次，早晚各1次 3 中文通用名:盐酸多奈哌齐片 英文通用名:Donepezil Hydrochloride Tablets 商品名称:安理申 剂型:片剂 规格:5mg 用法用量:五加益智颗粒模拟剂2袋，每日2次，早晚各1次 盐酸多奈哌齐片5mg（1片），每日1次，睡前口服。 用药时程:治疗期为24周，完成 24 周治疗的受试者，在访视结束后再次知情，可自愿选择获赠 24 周盐酸多奈哌齐片（5mg/天），或者选择继续服用24周五加益智颗粒,每次剂量为8g（2袋），每日2次，早晚各1次

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性评价：不良事件及不良反应发生率；全身症状体征； 实验室检查结果（血常规、尿常规、肝肾功能、血脂）、心电图； 不良事件及全身症状体征评价为治疗第4、8、12、16、20和24周末； 实验室检查和心电图评价为治疗第8周、第16周和第24周末 安全性指标 2 与基线比较，治疗24周后，阿尔茨海默病评估量表-认知分表ADAS-cog评分的变化值。 治疗第12和24周末 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 基于临床医生面试和照料者补充的总体印象变化量表CIBIC-plus，评分较基线的等级分布有无差异； 治疗第12和24周末 有效性指标 2 日常生活能力量表ADLs，评分较基线的改变均值有无差异； 治疗第12和24周末 有效性指标 3 简易智能状态检查量表MMSE，评分较基线的改变均值有无差异； 治疗第12和24周末 有效性指标 4 神经精神科问卷NPI，评分较基线的改变均值有无差异； 治疗第12和24周末 有效性指标 5 中医证候量表，评分较基线的改变值和改变率有无差异； 治疗第12和24周末 有效性指标 6 磁共振成像（MRI）检测海马、内嗅皮层或杏仁核体积较基线的改变均值有无差异； 治疗第24周末 有效性指标 7 18氟-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）-正电子发射断层扫描（PET）大脑皮质各叶、丘脑、小脑以及基底神经节等脑组织和神经核团的葡萄糖代谢率较基线的改变均值有无差异（探索性目标，对15%左右比例的受试者进行评估）。 治疗第24周末 有效性指标

无 有

1	姓名	彭丹涛，医学博士	学位	博士	职称	主任医师
	电话	13910908579	Email	13910908579@163.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区樱花园东街2号
	邮编	100029	单位名称	中日友好医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中日友好医院	彭丹涛	中国	北京市	北京市
2	成都中医药大学附属医院	杨东东	中国	四川省	成都市
3	河北医科大学第一医院	顾平	中国	河北省	石家庄市
4	河南省人民医院	张杰文	中国	河南省	郑州市
5	上海市第十人民医院	刘学源	中国	上海市	上海市
6	首都医科大学附属北京安定医院	张庆娥	中国	北京市	北京市
7	温州医科大学附属第一医院	何金彩	中国	浙江省	温州市
8	新疆维吾尔自治区中医医院	孟新玲	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
9	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	陈炜	中国	浙江省	杭州市
10	遵义市第一人民医院	罗勇	中国	贵州省	遵义市
11	大连市第七人民医院	姚烨	中国	辽宁省	大连市
12	南阳医学高等专科学校第一附属医院	邓倩	中国	河南省	南阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中日友好医院临床研究伦理委员会	修改后同意	2019-12-23
2	中日友好医院临床研究伦理委员会	同意	2020-01-06
3	中日友好医院临床研究伦理委员会	同意	2020-01-06
4	中日友好医院临床研究伦理委员会	同意	2021-04-12

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 120 ；
已入组人数	国内: 120 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-06-08；
第一例受试者入组日期	国内：2020-07-02；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息