登记号	CTR20190839
相关登记号	CTR20200594,CTR20200778,CTR20200480,CTR20192634,CTR20191271,CTR20191358,CTR20191374,CTR20191457,CTR20191590,CTR20190608,CTR20192336,CTR20191839,CTR20190890
药物名称	氟唑帕利胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发转移三阴乳腺癌
试验专业题目	卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼及氟唑帕利治疗复发转移性三阴乳腺癌的开放、多中心、剂量探索的Ⅰb期
试验通俗题目	SHR-1210联合APTN及氟唑帕利治疗复发转移性三阴乳腺癌
试验方案编号	FZPL-Ⅰb-105；3.0	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2019-11-18	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	王锦	联系人座机	0518-82342973	联系人手机号	18610676386
联系人Email	jin.wang@hengrui.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-经济技术开发区荣华南路2号院T4（4号楼）21层	联系人邮编	100176

主要研究目的：评价SHR-1210联合联合阿帕替尼、氟唑帕利治疗复发转移性三阴乳腺癌耐受性 次要研究目的：评价SHR-1210联合联合阿帕替尼、氟唑帕利治疗复发转移性三阴乳腺癌安全性，有效性；评价联合用药中氟唑帕利及阿帕替尼药代动力学特征 探索性研究目的：生物标志物分析

试验分类	其他     其他说明:安全性和耐受性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 患者自愿加入本研究，签署知情同意书 2 女性，年龄≥18周岁； 3 经组织学确诊的复发转移性三阴性乳腺癌患者，即ER阴性（IHC ER阳性百分比＜1%）且PR阴性（IHC PR阳性百分比＜1%）且HER2阴性（IHC-/+或IHC++但FISH/CISH-）； 4 既往系统治疗失败的复发转移性乳腺癌，既往治疗必须包括蒽环类或紫杉类（在新辅助、辅助、复发、转移阶段）；或新辅助、辅助阶段接受过蒽环类或紫杉类治疗，复发转移阶段拒绝接受化疗者； — 治疗失败的定义：复发转移阶段接受系统治疗过程中或完成治疗后影像学证实其疾病进展。 5 针对复发转移阶段，接受过至多2线系统化疗（内分泌治疗或非内分泌分子靶向治疗不计入系统化疗）； 6 在复发/转移治疗阶段经过铂类方案治疗者，需满足在含铂方案治疗期间疗效为非疾病进展（非PD）： —非PD定义：经过至少4周期的铂类方案治疗，且治疗期间有证据证实病灶稳定、缩小或消失； 7 至少有一个符合RECIST v1.1标准的可测量病灶（根据RECIST v1.1要求该可测量病灶螺旋CT扫描长径≥10 mm或肿大淋巴结短径≥15 mm；如既往接受过放疗或局部治疗的病灶，根据RECIST v1.1标准明确进展后可作为靶病灶）； 8 能正常吞咽药片； 9 须能够提供福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织标本，送检研究指定的中心实验室，进行生物标志物检测； 10 ECOG评分：0～1（ECOG评分标准见附件一）； 11 预期生存期≥12周； 12 重要器官的功能符合下列要求（首次用药前14天内未使用血液成分、细胞生长因子纠正治疗）： 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；血红蛋白≥90 g/L；血清白蛋白≥30g/L； 促甲状腺激素(TSH)≤1×ULN（如异常且TSH≤20mIU／L应同时考察FT3、FT4水平，如FT3及FT4水平正常，可以入组）； 总胆红素≤1.5×ULN（首次用药前7天内）； ALT 和AST ≤2.5×ULN（首次用药前7天内）； AKP≤ 2.5×ULN，如伴有骨转移则<5×ULN；血清肌酐≤1.5×ULN； 13 非手术绝育或育龄期女性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后3个月内采用经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在研究入组前的7天内血清或尿HCG检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期。
排除标准	1 患者存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史（如以下，但不局限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎，垂体炎，血管炎，肾炎，甲状腺功能亢进；患者患有白癜风；在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；患者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入） 2 患者正在使用免疫抑制剂、或全身激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素），并在入组前4周内仍在继续使用的 3 对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应 4 受试者有未经治疗的中枢神经系统转移，既往接受过系统性、根治性脑或脑膜转移治疗（放疗或手术），如影像学证实稳定已维持至少1个月，且已停止全身性激素治疗（剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素）大于4周、无临床症状的患者可以纳入 5 伴有有临床症状的腹水、胸腔积液或心包积液，或用药前4周内接受过浆膜腔积液引流者 6 伴有或近期（3个月内）发生过肠梗阻 7 伴有影响口服药物吸收的疾病，如：短肠综合征，小肠切除术后等 8 患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压≥140 mmHg或者舒张压≥90 mmHg） 9 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）NYHA2级以上心力衰竭（2）不稳定型心绞痛（3）1年内发生过心肌梗死（4）有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预 （5）；QTc>470ms； 10 凝血功能异常（INR>2.0、PT>16s），具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗，允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素 11 有出血病史，筛选前4周内发生任何严重分级达到CTCAE5.0中3度或以上的出血事件 12 影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断患者肿瘤在治疗期间有极高可能侵袭重要血管而引起致命大出血的情况 13 随机前6 个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等 14 已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向（如血友病人，凝血机能障碍，血小板减少等） 15 尿常规提示尿蛋白≥ ++，并经证实24小时尿蛋白量>1.0 g者 16 先前接受化疗、手术，在治疗完成后(末次用药)，距离研究用药前不足4周者；姑息性放疗后不足2周者；口服靶向药洗脱不足5个药物半衰期者，或先前治疗先关毒性（脱发除外）未恢复至≤CTCAE 1级的患者 17 患者有活动性感染、用药前7天内有不明原因发热≥38.5℃、或基线期白细胞计数>15×109/L 18 已知有间质性肺病或存在接受了皮质类固醇激素治疗的非感染性肺炎病史或证据；或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测或处理的患者 19 患者先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者） 20 HBV DNA>500 IU/ml，或HCV RNA>103拷贝/ml者 21 患者既往5年内或同时患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外） 22 患者既往曾接受过抗PD-1、PD-L1抗体治疗，或已知对抗体类药物过敏，或既往接受过阿帕替尼治疗，或既往接受过PARP抑制剂治疗 23 用药前7天内服用过具有CYP3A4强抑制作用的药物，或用药前14天内服用过具有CYP3A4强诱导作用的药物，或试验期间不能中断具有CYP3A4强抑制或诱导作用的药物治疗 24 研究用药前不足4周内或可能于研究期间接种活疫苗； 25 经研究者判断，患者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素，如酗酒、药物滥用、其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到患者的安全

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:注射剂，规格：200 mg/瓶 用法：静脉滴注给药（无需预防用药），固定剂量200mg。每次输注30 min（不少于20 min，不超过60 min），每2周给药1次，每4周为1个周期，累计最长用药期间为2年 2 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片：商品名：艾坦；英文名：Apatini Mesylate Tablets 用法用量:片剂，0.375g/片； 给药方式：375mg/次，推荐餐后0.5h内口服，连续服药，每4周为1个周期；0.5h内口服，连续服药，每4周为1个周期 3 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片：商品名：艾坦；英文名：Apatini Mesylate Tablets 用法用量:片剂，0.25g/片，250mg/次，推荐餐后0.5h内口服，连续服药，每4周为1个周期；备注：根据DLT事件，对该药调整到该剂量 4 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片：商品名：艾坦；英文名：Apatini Mesylate Tablets 用法用量:片剂，0.25g/片，500mg/次，推荐餐后0.5h内口服，连续服药，每4周为1个周期；备注：根据DLT事件，对该药调整到该剂量 5 中文通用名:氟唑帕利胶囊 用法用量:胶囊，规格： 50 mg/粒；给药方式：100mg/次,每日2次，推荐餐后0.5h内口服，连续服药，每4周为1个周期。 6 中文通用名:氟唑帕利胶囊 用法用量:胶囊，规格： 40mg/粒,给药方式： 80mg/次每日2次，推荐餐后0.5h内口服，连续服药，每4周为1个周期。备注：根据DLT事件，对该药调整到该剂量 7 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:注射剂；规格200 mg，静脉滴注给药，每2周1次，固定剂量200mg，用药时程：每4周为1个周期，累计最长用药期间为2年 8 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片：英文名：Apatini Mesylate Tablets商品名：艾坦 用法用量:片剂；规格0.375g，口服，每日1次，每次375mg，用药时程：连续服药，每4周为1个周期 9 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片：英文名：Apatini Mesylate Tablets商品名：艾坦 用法用量:片剂；规格0.25g，口服，每日1次，每次250mg，用药时程：连续服药，每4周为1个周期；备注：根据DLT事件，对该药调整到该剂量 10 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片：英文名：Apatini Mesylate Tablets商品名：艾坦 用法用量:片剂；规格0.25g，口服，每日1次，每次500mg，用药时程：连续服药，每4周为1个周期备注：根据DLT事件，对该药调整到该剂量 11 中文通用名:氟唑帕利胶囊 用法用量:胶囊剂；规格：50 mg口服，每日两次，每次100mg，用药时程：连续服药，每4周为1个周期。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 联合用药第一周期（28d）观察到的剂量限制性毒性（DLT） 试验结束时 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全、耐受性:不良事件,实验室指标异常值，包括发生率、分级;生命体征，体温，ECG及ECOG PS评分；研究药物相关AE导致剂量调整 治疗结束前 有效性指标+安全性指标 2 药代动力学 阿帕替尼及其主要代谢物、氟唑帕利的血浆浓度 治疗结束前 有效性指标 3 生物标志物检测 包括但不限于： 肿瘤组织中PD-L1的表达水平； 肿瘤突变负荷（TMB）； 同源重组相关基因的突变状态(HRD 治疗结束前 有效性指标

无 有

1	姓名	李惠平	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88196731	Email	huipingli2012@hotmail.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京大学肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京大学肿瘤医院	李惠平	中国	北京市	北京市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
4	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
5	天津市肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2019-04-09
2	北京大学肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-04-27
3	北京大学肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-06-24
4	北京大学肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-12-10

已完成

目标入组人数	国内: 52 ；
已入组人数	国内: 32 ；
实际入组总人数	国内: 32  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-05-27；
第一例受试者入组日期	国内：2019-06-04；
试验完成日期	国内：2021-02-09；

序号	版本号	版本日期
1	1.0	2022-05-17