登记号	CTR20190405
相关登记号
药物名称	注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂（B003）
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	HER2阳性的乳腺癌
试验专业题目	B003治疗HER2阳性的转移或复发性乳腺癌患者的安全性、耐受性和药代动力学的多中心、开放、剂量递增的I期临床研究
试验通俗题目	B003治疗HER2阳性的乳腺癌患者的I期临床研究
试验方案编号	B003-101，V2.0	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2020-03-27	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	刘丽爽	联系人座机	010-83608664	联系人手机号
联系人Email	liuls@sphchina.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼国寿金融中心40层4001号	联系人邮编	100026

主要研究目的：评估B003在HER2阳性的转移或复发性乳腺癌患者中的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； 评估B003在HER2阳性的转移或复发性乳腺癌患者中的安全性和耐受性。 次要研究目的：评估B003在HER2阳性的转移或复发性乳腺癌患者中的药代动力学特征，免疫原性，初步疗效，确定B003在后期研究中的推荐剂量。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18岁，≤75周岁，性别不限 2 既往接受标准治疗失败或不能耐受或没有条件接受标准治疗的HER2阳性的复发或转移性乳腺癌患者； HER2 阳性（即 IHC（免疫组化）3+）或FISH（原位杂交）阳性 ）既往接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性的复发或转移性乳腺癌患者（仅适用于研究扩展阶段） 3 至少有一个根据RECIST v1.1标准定义的可基于CT（CT禁忌时可基于MRI）测量的靶病灶（病灶未曾接受过放疗或放疗后出现影像学进展）（仅适用于研究扩展阶段） 4 入组时血妊娠检查结果为阴性，且承诺从研究开始到研究结束期间以及最后一次给予研究用药后6个月内采取充分有效的避孕措施或禁欲的育龄期女性可入组本研究；或者入组本研究的妇女达到绝经状态（绝经定义为：（满足以下任意一条者，都认为达到绝经状态）双侧卵巢切除术后； 年龄≥60 岁；年龄＜60周岁，自然停经≥12个月，在近1年未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内；年龄＜60岁正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的患者，FSH和雌二醇水平连续两次在绝经后范围内 5 ECOG 评分为≤1分 6 预计生存期在3个月以上 7 同意参加试验，并书面签署知情同意书
排除标准	1 既往接受过T-DM1或同类药物治疗、本次研究给药前4周内接受过曲妥珠单抗治疗或其他药物临床试验并给药者； 2 过敏体质者、或对已知研究药物成分过敏者 3 入组前4周内接受过抗肿瘤治疗（手术、化疗、放疗、生物治疗），2周内接受针对骨转移灶的姑息性放疗 4 研究治疗开始前7天内接受激素治疗 5 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至CTCAE 5.0 1级或1级以下（脱发除外），或尚未从之前的手术中完全恢复 6 存在有临床症状、无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（大量胸水或腹水） 7 应用蒽环类药物的累积剂量满足以下数值：阿霉素或脂质体阿霉素＞450mg/m2； 表柔比星＞900 mg/m2； 米托蒽醌＞120 mg/m2；伊达比星＞90 mg/m2；吡柔比星＞950mg/m2。 如果使用另一种蒽环类药物或一种以上蒽环类药物，累积剂量不得超过阿霉素500mg/m2的等效剂量 8 同时患有其它恶性肿瘤者（已经治愈的IB期或更低级别的宫颈癌、非侵袭性的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、获得完全缓解（CR）＞10年的恶性黑色素瘤、获得完全缓解（CR）＞5年的其他恶性肿瘤者除外） 9 实验室检查异常者： 中性粒细胞计数＜1.5×109/L ；血小板计数＜100×109/L ；血红蛋白＜90 g/L ；总胆红素＞1.5×ULN ；谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶＞2.5×ULN（肝转移患者，＞5×ULN） ；血清肌酐＞1.5×ULN或肌酐清除率＜50 mL/min 10 目前患有严重而不可控的全身疾病（比如：有临床意义的心血管疾病、肺病、活动性感染或代谢性疾病） 11 有出血倾向和血栓史： 筛选前2个月内出现任何CTCAE 5.0 2级的出血事件，或筛选前6个月内CTCAE 5.0 3级及3级以上出血事件； 筛选前6个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向。如：有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血++以上； 目前存在有活动性出血或凝血功能异常（PT＞16s、APTT＞43s、TT＞21s、INR≥2.3，上述任意一种情况出现均需排除）、具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗； 患者需要用华法林或肝素等药物进行抗凝治疗； 患者需要长期接受抗血小板治疗（如阿司匹林、氯吡格雷）；过去6个月内出现血栓或栓塞事件，例如：脑血管意外（包括一过性脑缺血发作）、肺栓塞 12 严重心血管病史： 根据NYHA（纽约心脏协会），目前心脏功能分级：III级或IV级；目前存在充血性心力衰竭且NYHA心功能分级II级及以上；筛选前6个月内有不稳定心绞痛或心肌梗死病史；目前存在需要治疗干预的心律失常（服用β-受体阻断剂或地高辛的患者可以入组）； 根据目前二维超声心动图测定结果，左心室射血分数（LVEF）＜50%；有LVEF下降至40%以下的病史，或原来抗HER2治疗时，曾出现过有症状的充血性心力衰竭；目前存在控制不良的高血压（收缩压＞150mmHg或舒张压＞100 mmHg）； 心肌肌钙蛋白I≥0.2ng/mL（注：如检测cTnT，检测值达到临床可评估为心肌损伤（如正常值范围在0-14ng/L， cTnT＞500ng/L）的情况应排除）。 13 存在因晚期恶性肿瘤或其并发症或严重肺部原发疾病导致的休息时中度或重度呼吸困难史，或当前需要连续吸氧治疗 14 有症状的脑转移、抑郁症或精神分裂者 15 有免疫缺陷病史，包括：HIV阳性，或其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史 16 有乙型肝炎（ HBsAg 和/或 HBcAb 阳性，且外周血 HBV DNA 滴度检测结果超出所在研究中心正常值范围），和/或丙型肝炎患者； 17 酒精依赖、激素依赖或药物滥用者； 18 研究者认为有不适合参加试验的其他因素者

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂（B003） 用法用量:5ml无菌注射用水复溶，加入至250ml 0.9% NS中，首次静脉滴注时间至少为90min（建议90min~106min），如果未出现输注反应，第二次静脉滴注时间至少为30min(建议30min~40min)。 2 中文通用名:注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂（B003） 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:偶联剂 规格:100mg/瓶 用法用量:5ml无菌注射用水复溶，加入至250ml 0.9% NS中，首次静脉滴注时间至少为90min（建议90min~106min），如果未出现输注反应，第二次静脉滴注时间至少为30min(建议30min~40min)。 用药时程:每个周期的D1给药，每21天为1个治疗周期。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 人体最大耐受剂量（MTD） 试验开始第1周期（即C1D1~C1D21） 安全性指标 2 剂量限制性毒性（DLT） 试验开始第1周期（即C1D1~C1D21） 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 疗效评估：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、病进展时间（PFS） 整个试验周期 有效性指标 2 免疫原性评价：抗药抗体（ADA）的样品阳性率和个体阳性率、ADA阳性样品的滴度 整个试验周期 安全性指标 3 药物代谢动力学：Tmax、Cmax、t1/2、MRT、AUC0-t、AUC0-∞、Ke、CL/F 第一至第三周期 有效性指标 4 免疫原性评估：中和抗体（Nab） ADA阳性时 安全性指标 5 一般情况及体格检查、实验室观察指标等安全性及其他评估 整个试验周期 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	王永生	学位	医学博士	职称	主任医师;教授
	电话	028-85423237	Email	wangys75@mail.com	邮政地址	四川省-成都市-武侯区国学巷37#
	邮编	610041	单位名称	四川大学华西医院

2	姓名	姜愚	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	028-85423278	Email	jiangyuwork@126.com	邮政地址	四川省-成都市-武侯区国学巷37#
	邮编	610041	单位名称	四川大学华西医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	四川大学华西医院	王永生	中国	四川省	成都市
2	四川大学华西医院	姜愚	中国	四川省	成都市
3	吉林大学第一医院	崔久嵬	中国	吉林省	长春市
4	河北大学附属医院	臧爱民	中国	河北省	石家庄市
5	济南市中心医院	孙美丽/温清	中国	山东省	济南市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2019-01-25
2	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2019-04-12
3	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2020-05-29

已完成

目标入组人数	国内: 30 ；
已入组人数	国内: 30 ；
实际入组总人数	国内: 30  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-03-27；
第一例受试者入组日期	国内：2019-04-01；
试验完成日期	国内：2023-01-13；

序号	版本号	版本日期
1	V2.0	2023-05-15