登记号	CTR20190128
相关登记号
药物名称	帕博利珠单抗注射液   曾用名:MK-3475注射液,Pembrolizumab注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	高危早期ER+/HER2-乳腺癌的辅助与新辅助治疗
试验专业题目	Pembrolizumab与安慰剂对比联合新辅助化疗和辅助内分泌治疗用于治疗高危早期ER+/HER2-乳腺癌的随机双盲III期研究
试验通俗题目	Pembrolizumab与安慰剂对比治疗高危早期ER+/HER2-乳腺癌的研究
试验方案编号	MK3475-756-01；01	方案最新版本号	MK3475-756-07
版本日期:	2023-09-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	高蒙蒙	联系人座机	010-58609035	联系人手机号
联系人Email	Mengmeng.gao@merck.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-中关村科技园电子城西区望京研发创新基地容达路21号楼1	联系人邮编	100012

比较与方案规定的新辅助抗癌治疗联合使用时，Pembrolizumab和安慰剂使用由当地病理学家按照ypT0/Tis ypN0的定义标准评估的在进行根治性手术时的所达到的病理学完全缓解率以及由研究者确定的无事件生存期。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 经当地病理学医生证实，受试者患有局部乳腺浸润性导管癌，分期为T1c-T2（肿瘤≥2cm）且临床淋巴结分期（cN）1-cN2，或T3-T4/cN0-cN2。 2 按照最近的美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会指南，患有经中心实验室证实的ER+/ HER2-，组织学3级的乳腺导管癌患者。 3 能提供新的或近期采集的粗针穿刺活检，有从原发乳腺肿瘤取得的多个组织条用于中心实验室确定HR状态（雌激素受体和孕激素受体），HER2和PD-L1状态。 4 在签署知情同意书当天年满18岁的男性或女性。 5 在研究治疗开始前10天内评估的东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态为0或1。 6 男性受试者必须同意在治疗期间和研究治疗末次给药后至少12个月（对于接受环磷酰胺的受试者）或6个月（对于未接受环磷酰胺的受试者）使用方案附录3中详细规定的避孕方法，并在此期间避免捐献精子。 7 如果女性受试者未怀孕（见附件3），未进行哺乳，并且至少符合以下条件其中之一，则有资格参加： a.） 不属于附件3中定义的有生育可能的女性（WOCBP），或 b.） WOCBP同意在治疗期间和pembrolizumab或安慰剂末次给药后至少12个月（对于接受环磷酰胺的受试者）或6个月（对于未接受环磷酰胺的受试者）遵守方案附录3中的避孕指导。 8 受试者（或法定代表人，如适用）能够签署参加研究的知情同意书。受试者还可能会提供对未来生物医学研究的知情同意。但是受试者可以参加主试验，但不参加未来生物医学研究。 9 具有适当的器官功能，详见表2；所有筛选期实验室检查应在研究治疗开始前10天内完成。
排除标准	1 具有需要类固醇治疗的肺炎（非感染性）病史或当前患有肺炎。 2 患有乳腺小叶癌。 3 患有双侧浸润性乳腺癌。 4 患有转移性（IV期）乳腺癌。 5 患有多中心乳腺癌（在乳房的不同象限存在超过1处肿瘤）。 6 根据影像学和/或临床评估，按照目前的AJCC乳腺癌分期标准，有以下任何临床淋巴结分期： cN3，cN3a, cN3b或cN3c。 7 患有ER–，孕激素受体阳性乳腺癌。 8 在研究治疗开始前接受过原发肿瘤和/或腋窝淋巴结切除活检或接受过前哨淋巴结活检的受试者。 9 已知最近5年患有另一种正在进展或需要活性治疗的侵袭性恶性肿瘤。 10 被诊断为免疫缺陷或在试验治疗首次给药前7天内正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过10mg泼尼松等效物）或任何形式的免疫抑制治疗。 11 在过去的2年内患有需要全身性治疗的活动性自体免疫疾病（如，使用改善疾病药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）。 12 已知具有活动性结核（结核杆菌[Bacillus tuberculosis]）病史。 13 具有需要系统性治疗的活动性感染。 14 有病史或目前有证据证明有任何病症（如输血依赖性贫血或血小板减少症），治疗或实验室异常属于当时当地已批准说明书的特别禁忌，可能混淆试验结果，干扰受试者全程参加试验，或者在研究者看来不符合受试者的最佳利益。 15 有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史。 16 在筛选时进行超声心动（ECHO）或多重门控采集（MUGA）扫描，证实左心室射血分数（LVEF）<50%或低于机构的正常限值。 17 有其他明显心脏疾病，如：最近6个月内有心肌梗死，急性冠脉综合征或冠状动脉成形术/放置支架/搭桥病史；纽约心脏协会（NYHA）II-IV级充血性心衰（CHF）或有NYHA III或IV级CHF 病史。 18 已知具有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。 19 已知有乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性）或已知有活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到HCV RNA [定性]）感染。 20 在研究治疗首次给药前72小时内尿妊娠试验阳性的WOCBP（见附件3）。如果尿检不能确定为阴性，则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验的结果为阳性则必须排除受试者。 21 既往接受过针对乳腺癌治疗。 22 既往曾接受过抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物治疗或作用于另一个刺激性或协同抑制性T细胞受体的靶向药物（如CTLA-4，OX 40，CD137）。 23 在试验用药物首次给药前30天内接种过活疫苗。活疫苗包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗(BCG)和伤寒疫苗，以及经鼻接种的流感疫苗(如 FluMist？)。 24 对研究治疗中使用的任何成分或辅料严重过敏（≥3级）。 25 在研究治疗首次给药前4周内正在/曾经入组一项研究性药物的研究，并接受了研究治疗或使用了研究性器械（具有抗癌或抗增殖性质的研究性药物或器械规定为12个月）。 26 在计划的研究持续时间内怀孕、哺乳或计划怀孕或生育孩子，即从筛选访视开始直至最后一次研究治疗后12个月(接受环磷酰胺治疗的受试者)或6个月(未接受环磷酰胺治疗的受试者)。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:帕博利珠单抗注射液 用法用量:注射液；规格100mg/4ml/支；静脉注射；在第1天给药，每次200mg；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计8个周期；辅助治疗阶段连续给药共计9个周期。 2 中文通用名:紫杉醇注射液注射液 英文名：Paclitaxel Injection 商品名：安素泰 用法用量:注射液；规格5ml/30mg/支；静脉注射；在第1、8和15天给药，每次80mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期。 3 中文通用名:注射用盐酸表柔比星 英文名：Epirubicin Hydrochloride Injection 商品名：法玛新 用法用量:注射液；规格10mg/支；静脉注射；在第1天给药，每次100mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期。 4 中文通用名:注射用环磷酰胺 英文名：Cyclophosphamide for injection 商品名：安道生 用法用量:注射液；规格0.2g/支；静脉注射；在第1天给药，每次600mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期。 5 中文通用名:帕博利珠单抗注射液 英文通用名:Pembrolizumab Injection 商品名称:可瑞达 剂型:注射液 规格:100mg/4ml/支 用法用量:静脉注射 用药时程:在第1天给药，每次200mg；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计8个周期；辅助治疗阶段连续给药共计9个周期 6 中文通用名:紫杉醇注射液 英文通用名:Paclitaxel Injection 商品名称:安素泰 剂型:注射液 规格:5ml/30mg/支 用法用量:静脉注射 用药时程:在第1、8和15天给药，每次80mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期 7 中文通用名:紫杉醇注射液 英文通用名:Paclitaxel Injection 商品名称:泰素 剂型:注射液 规格:5ml/30mg/支 用法用量:静脉注射 用药时程:在第1、8和15天给药，每次80mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期 8 中文通用名:注射用盐酸表柔比星 英文通用名:Epirubicin Hydrochloride Injection 商品名称:法玛新 剂型:注射液 规格:10mg/支 用法用量:静脉注射 用药时程:在第1天给药，每次100mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期 9 中文通用名:注射用环磷酰胺 英文通用名:Cyclophosphamide for injection 商品名称:安道生 剂型:注射液 规格:0.2g/支 用法用量:静脉注射 用药时程:在第1天给药，每次600mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期 10 中文通用名:注射用盐酸表柔比星 英文通用名:Epirubicin Hydrochloride Injection 商品名称:法玛新 剂型:注射液 规格:10mg/支 用法用量:静脉注射；在第1天给药，每次100mg/m2；每21天一个治疗周期。 用药时程:新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:紫杉醇注射液注射液 英文名：Paclitaxel Injection 商品名：安素泰 用法用量:注射液；规格5ml/30mg/支；静脉注射；在第1、8和15天给药，每次80mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期。 2 中文通用名:注射用盐酸表柔比星 英文名：Epirubicin Hydrochloride Injection 商品名：法玛新 用法用量:注射液；规格10mg/支；静脉注射；在第1天给药，每次100mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期。 3 中文通用名:注射用环磷酰胺 英文名：Cyclophosphamide for injection 商品名：安道生 用法用量:注射液；规格0.2g/支；静脉注射；在第1天给药，每次600mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期。 4 中文通用名:生理盐水 英文名：Saline 用法用量:成分：氯化钠 注射液；规格不适用（各临床机构分别提供）；静脉注射；在第1天给药，剂量不适用（各临床机构分别提供）；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计8个周期；辅助治疗阶段连续给药共计9个周期。 5 中文通用名:紫杉醇注射液注射液 英文通用名:Paclitaxel Injection 商品名称:安素泰 剂型:注射液 规格:5ml/30mg/支 用法用量:静脉注射 用药时程:在第1、8和15天给药，每次80mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期 6 中文通用名:紫杉醇注射液 英文通用名:Paclitaxel Injection 商品名称:泰素 剂型:注射液 规格:5ml/30mg/支 用法用量:静脉注射 用药时程:在第1、8和15天给药，每次80mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期 7 中文通用名:注射用盐酸表柔比星 英文通用名:Epirubicin Hydrochloride Injection 商品名称:法玛新 剂型:注射液 规格:10mg/支 用法用量:静脉注射 用药时程:在第1天给药，每次100mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期 8 中文通用名:注射用环磷酰胺 英文通用名:Cyclophosphamide for injection 商品名称:安道生 剂型:注射液 规格:0.2g/支 用法用量:静脉注射 用药时程:在第1天给药，每次600mg/m2；每21天一个治疗周期；用药时程：新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期 9 中文通用名:注射用盐酸表柔比星 英文通用名:Epirubicin Hydrochloride Injection 商品名称:法玛新 剂型:注射液 规格:10mg/支 用法用量:静脉注射；在第1天给药，每次100mg/m2；每21天一个治疗周期 用药时程:新辅助治疗阶段连续给药共计4个周期。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 病理学完全缓解率（ypT0 / Tis ypN0） IA1：约36个月 有效性指标 2 无事件生存期 FA：约144个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总体生存期 FA：约144个月 有效性指标 2 病理学完全缓解率（ypT0 ypN0） IA1：约36个月 有效性指标 3 病理学完全缓解率（ypT0/Tis） IA1：约36个月 有效性指标 4 安全性终点 IA1：约36个月 安全性指标 5 PRO终点 FA：约144个月 有效性指标+安全性指标 6 其他探索性终点：ORR，DRFS，TFST，LRRFS，RCB，BCS率等 IA1至FA 有效性指标

有 有

1	姓名	邵志敏	学位	肿瘤学硕士	职称	主任医师
	电话	021-64175590	Email	zhimingshao@fudan.edu.cn	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	邵志敏	中国	上海市	上海市
2	吉林大学第一医院	范志民	中国	吉林省	长春市
3	浙江大学医学院附属第一医院	傅佩芬	中国	浙江省	杭州市
4	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	庞达	中国	黑龙江省	哈尔滨市
5	福建医科大学附属协和医院	宋传贵	中国	福建省	福州市
6	中国医学科学院肿瘤医院	王靖	中国	北京市	北京市
7	天津市肿瘤医院	张瑾	中国	天津市	天津市
8	浙江省肿瘤医院	杨红健	中国	浙江省	杭州市
9	湖北省肿瘤医院	吴新红	中国	湖北省	武汉市
10	河南省肿瘤医院	刘真真	中国	河南省	郑州市
11	中山大学孙逸仙纪念医院	刘强	中国	广东省	广州市
12	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
13	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈坤炜	中国	上海市	上海市
14	Mayo Clinic and Medical School (Rochester)	Liu Minetta	美国	Indiana	Goshen
15	Cedars Sinai Medical Center Samuel Oschin Comp. Cancer Institute	McArthur Heather	美国	Massachusetts	Boston
16	Hospital Moinhos de Vento	Morelle Alessandra	巴西	Pennsylvania	Philadelphia
17	Uniao Brasileira de Educacao e Assistencia Hospital Sao Lucas da Pucrs	Werutsky Gustavo	巴西	RS	Ijui
18	Centro de Oncologia de Goiania - Setor de Ginecologia e Mama	Freitas Junior Ruffo de	巴西	Jaen	Jaen
19	Instituto do Cancer de Sao Paulo - ICESP	Linck, Rudinei Diogo Marques	巴西	Bristol	Bristol
20	Clinica de la Costa Ltda.	Alcala Castro, Carmen	哥伦比亚	Haifa	Haifa
21	Centro de Investigacion Clinica del Country	Franco Sandra	哥伦比亚	Ramat Gan	Ramat Gan
22	Centre Oscar Lambret	Hajjaji Nawale	法国	Taipei	Taipei
23	Hopital Tenon	Gligorov Joseph	法国	Hiroshima	Hiroshima
24	Institut Curie - Centre Rene Huguenin	Loirat Delphine	法国	Fukushima	Fukushima
25	Klinikum der Universitaet Muenchen - Grosshadern	Harbeck	德国	Kharkiv	Kharkiv
26	Kliniken Essen Mitte Gmbh Evang. Huyssens Stiftung	Kuemmel	德国	Kyiv	Kyiv
27	Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus	Wimberger	德国	Debrecen	Debrecen
28	Medizinische Management GmbH	Mayer	德国	New South Wales	Sydney
29	Gynaekologisch-onkologische Praxis Hannover	Lueck	德国	New South Wales	Sydney
30	Hospital Ruber Internacional	Holgado	西班牙	Victoria	Melbourne
31	Bon Secours Hospital	Murphy	爱尔兰	Victoria	Frankston
32	Assuta Ashdod Public	Ryvo	以色列	Queensland	South Brisbane
33	Scientific Research Oncology Institute n.a. N.N.Petrov	Krivorotko Petr	俄罗斯	New South Wales	Camperdown
34	Central Clinical Hospital with outpatient Clinic	Krivorotko Hiroji	俄罗斯	Oost	Gent
35	Republican Clinical Oncology Dispensary of Republic of Bashkortostan	Lipatov Oleg	俄罗斯	Bruxelles	Brussels
36	Hyogo College of Medicine Hospital	Miyoshi Yasuo	日本	Vlaams	Leuven
37	Saitama Medical University International Medical Center	Saeki Toshiaki	日本	Antwerpen	Bonheiden
38	Toranomon Hospital	Takano Toshimi	日本	Limburg	Hasselt
39	Saitama Cancer Center	Inoue Kenichi	日本	Namur	Yvoir
40	Showa University Hospital	Nakamura, Seigo	日本	Liege	Liege
41	Kitasato University Hospital	Sangai, Takafumi	日本	Antwerpen	Edegem
42	Goshen Center for Cancer Care	Bruetman Daniel	美国	QC	Quebec
43	Massachusetts General Hospital	Bardia Aditya	美国	QC	Montreal
44	Fox Chase Cancer Center	Obeid Elias	美国	QC	Trois-Rivières
45	Hospital de Caridade de Ijui	Franke Fabio Andre	巴西	QC	Greenfield Park
46	Complejo Hospitalario de Jaen	Sanchez Rovira Pedro	西班牙	QC	Montreal
47	University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust	Braybrooke Jeremy	英国	ON	Toronto
48	Rambam Medical Center	Fried Georgeta	以色列	QC	Montreal
49	Chaim Sheba Medical Center.	Gal-Yam Einav	以色列	AB	Edmonton
50	Koo Foundation Sun Yat-Sen Cancer Center	Liu Mei-ching	中国台湾	BC	Vancouver
51	Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospital	Ohtani Shoichiro	日本	ON	Toronto
52	Fukushima Medical University Hospital	Saji Shigehira	日本	Maule	Talca
53	Communal non profit enterprise Regional Clinical Oncology Center	Otchenash Natalya	乌克兰	Region Metropolitana de Santiago	Santiago
54	Kyiv City Clinical Oncology Centre	Voitko Nataliia	乌克兰	Araucania	Temuco
55	Debreceni Egyetem Klinikai Kozpont	Arkosy Peter	匈牙利	Region Metropolitana de Santiago	Santiago
56	河北医科大学第四医院	耿翠芝	中国	河北省	石家庄市
57	新疆医科大学附属肿瘤医院	欧江华	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
58	西安交通大学第一附属医院	任予	中国	陕西省	西安市
59	安徽省立医院	马小鹏	中国	安徽省	合肥市
60	浙江省人民医院	孟旭莉	中国	浙江省	杭州市
61	Royal North Shore Hospital	Baron-Hay, Sally	澳大利亚	Antioquia	Medellin
62	Westmead Hospital	Hui, Rina	澳大利亚	San Jose	San Jose
63	Peter MacCallum Cancer Centre	Loi, Sherene	澳大利亚	San Jose	San Jose
64	Frankston Hospital	Thomson, Jacqui	澳大利亚	San Jose	San Jose
65	Mater Misericordiae Ltd	Woodward, Natasha	澳大利亚	Paris	Paris
66	Chris OBrien Lifehouse	Beith, Jane	澳大利亚	Haute	Toulouse
67	AZ Maria Middelares Gent	Vulsteke, Christof	比利时	Sarthe	Le Mans
68	Cliniques Universitaires Saint-Luc	Duhoux, Francois	比利时	Paris	Paris
69	UZ Leuven	Punie, Kevin	比利时	Puy-de-Dome	Clermont Ferrand Cedex
70	Imelda Ziekenhuis Bonheiden	Van den Bulck, Heidi	比利时	Provence-Alpes-Cote-d'Azur	Avignon
71	Jessa Ziekenhuis Campus Virga Jesse	Mebis, Jeroen	比利时	Moselle	Metz
72	CHU UCL Namur Site de Godinne	D Hondt, Lionel	比利时	Cote-d'Or	Dijon
73	CHC MontLegia	Graas, Marie-Pascale	比利时	Herault	Montpellier
74	UZ Antwerpen - Medical Oncology	Altintas, Sevilay	比利时	Val-de-Marne	Villejuif
75	Institut Jules Bordet	Gombos, Andrea	比利时	Calvados	Caen
76	Instituto Nacional de Cancer - INCA HC III	Bines, Jose	巴西	Bayern	Erlangen
77	Clinica de Pesquisas e Ctro de Estudos Onc. Ginecol. e Mamaria Ltda	Hegg, Roberto	巴西	Hessen	Offenbach
78	Centro de Novos Tratamentos Itajai - Clinica de Neoplasias Litoral	Borges, Giuliano	巴西	Nordrhein	Westfalen-Bonn
79	CEPON - Centro de Pesquisas Oncologicas	Branco, Ricardo	巴西	Hessen	Wiesbaden
80	IBCC - Instituto Brasileiro de Controle do Cancer	Silva, Felipe	巴西	Thuringen	Nordhausen
81	CHU de Quebec Universite Laval - Hopital du Saint-Sacrement	Provencher, Louise	加拿大	Saarland	Saarbruecken
82	Jewish General Hospital	Boileau, Jean-Francois	加拿大	Nordrhein	Westfalen-Paderborn
83	Centre Hospitalier Regional de Trois-Rivieres	Aucoin, Jean Sebastien	加拿大	Budapest	Budapest
84	CISSS de la Monteregie-Centre	Prady, Catherine	加拿大	Budapest	Budapest
85	Hopital Maisonneuve-Rosemont CIUSSS de l Est de L Ile de Montreal	Dube, Pierre	加拿大	Borsod	Miskolc
86	Princess Margaret Cancer Centre	Cescon, David	加拿大	Baranya	Pecs
87	Centre Hospitalier de l Universite de Montreal - CHUM	Robidoux, Andre	加拿大	Debrecen	Debrecen
88	Cross Cancer Institute	Basi, Sanraj	加拿大	Budapest	Budapest
89	BC Cancer-Vancouver Center	Chia, Stephen	加拿大	Bacs	Kecskemet
90	Sunnybrook Research Institute	Pezo, Rossanna	加拿大	Kaposvar	Kaposvar
91	Clinica Universidad Catolica del Maule	Araya, Hernan	智利	Dublin	Dublin
92	Fundacion Arturo Lopez Perez	Barajas, Olga	智利	Yerushalayim	Jerusalem
93	Sociedad de Investigaciones Medicas Limitadas	Yanez, Eduardo	智利	HaDarom	Beer Sheva
94	Instituto Nacional del Cancer	Araya, Ingiborg	智利	HaMerkaz	Petah Tikva
95	Sociedad ONCOVIDA S.A.	Painemal, Claudio	智利	Tell Abib	Tel Aviv
96	Centro Oncologico Antofagasta	Estay, Angela	智利	Yerushalayim	Jerusalem
97	Oncomedica S.A.