登记号	CTR20182302
相关登记号	CTR20182301,CTR20182299
药物名称	Fitusiran注射液   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	A 型或 B 型血友病患者中进行常规预防性治疗以避免出血或降低出血频率
试验专业题目	一项在既往接受凝血因子或旁路制剂预防性治疗的A型或B型血友病患者中探讨fitusiran预防性治疗有效性和安全性的开放性、国际、转换研究
试验通俗题目	年龄≥12 岁、有抑制性抗体接受预防治疗血友病患者3 期研究
试验方案编号	ALN-AT3SC-009; 修正案4	方案最新版本号	修正案4
版本日期:	2018-12-18	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	孙秀玲	联系人座机	010-65634964	联系人手机号	13840395282
联系人Email	sally.sun@sanofi.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国路108号，海航大厦3层，100022	联系人邮编	100022

主要目的 -通过与凝血因子或旁路制剂（BPA）预防性治疗期间的出血频率进行比较，表征患者接受fitusiran治疗期间的出血频率 次要目的 1)通过与凝血因子或 BPA 预防性治疗进行比较，表征患者接受 fitusiran 治疗期间的以下参数： -自发性出血频率 -关节出血频率 -≥17 岁患者的健康相关生活质量 (HRQOL) 2)表征患者在接受 fitusiran治疗的初始阶段的出血频率 3)表征 fitusiran 的安全性和耐受性 4）通过与凝血因子或 BPA 预防性治疗进行比较，表征 fitusiran 治疗期间按体重调整的年化凝血因子/BPA 用量

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	12岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男
健康受试者	无
入选标准	1 男性≥12 岁 2 重度A 型或 B 型血友病患者 3 对于体内存在凝血因子 VIII 或凝血因子 IX 抑制性抗体的患者，筛选前 6 个月内至少发生过 2 次需要接受 BPA 治疗的出血事件（队列 A）。对于体内不存在凝血因子 VIII 或凝血因子 IX 抑制性抗体的患者，筛选前最近 12 个月内有过最少 1 次需要凝血因子治疗的出血事件（队列 B） 4 必须符合以下有抑制物患者或无抑制物患者的定义：1）有抑制物患者：在筛选前至少最近 6 个月内使用过 BPA 预防和治疗任何出血事件，并且符合以下Nijmegen改良的 Bethesda 检测结果标准之一：-筛选时抑制物滴度≥0.6BU / mL，或筛选时抑制物滴度<0.6 BU / mL，且病历证明连续 2 次滴度≥0.6BU / mL -筛选时抑制物滴度<0.6 BU / mL，且病历证明存在回忆应答 -队列 A 患者亚组必须额外符合以下标准才能在筛选期结束后直接开始 fitusiran 治疗：- 如上文定义所述患有 B 型血友病并存在凝血因子 IX 抑制性抗体； -入组前对 BPA 治疗应答不足（ABR 历史值 ≥20）；-研究者认为应该跳过 6 个月 BPA 预防性治疗期，并且申办方的医学监查员也认同研究者的观点。2）无抑制物患者：在筛选前至少最近 6 个月持续使用凝血因子浓缩制剂预防治疗或治疗任何出血事件，并且符合以下标准的每一项：-筛选时 Nijmegen 改良 Bethesda 检测抑制物滴度 <0.6 BU/mL-筛选前至少最近 6 个月没有使用旁路制剂治疗出血事件；-筛选前最近 3 年内没有免疫耐受诱导治疗史。 5 血友病患者在筛选前至少 6 个月使用凝血因子浓缩制剂或 BPA 接受过预防性治疗 6 筛选前至少 6 个月使用规定的预防疗法 7 如果患者未达到当地和国家要求的法定年龄时，愿意并能够遵守研究要求以及提供书面知情同意和赞同书。
排除标准	1 除 A 型或 B 型血友病患者以外，已知患有其他共存性出血性疾病，即 Von Willebrand 氏病、其他凝血因子缺陷或血小板疾病 2 目前参与免疫耐受诱导治疗 (ITI) 3 筛选时，中心实验室测得的 AT 活性<60% 4 临床显著的肝脏疾病 5 丙型肝炎病毒抗体阳性 6 急性肝炎，即甲型肝炎、戊型肝炎 7 急性或慢性乙型肝炎感染 8 血小板计数 ≤100,000/μL 9 筛选时存在急性感染 10 HIV 阳性，CD4 计数<200个细胞/μL 11 肾小球滤过率≤45 mL/min/1.73 m2 12 共存的血栓形成倾向性疾病 (FV 莱顿突变/蛋白 S 缺乏症 /蛋白 C 缺乏症 /凝血酶原突变) 13 抗磷脂抗体综合征史 14 动脉或静脉血栓栓塞、心房颤动、严重瓣膜疾病、心肌梗死、心绞痛、短暂性脑缺血发作或中风病史。曾经患过静脉留置通路相关血栓症的患者可以入选 15 在 2 年内患过恶性肿瘤，成功治愈的皮肤基底或鳞状细胞癌除外 16 研究者认为将会导致患者在第 1 天不适宜用药或对患者的研究依从性、安全性和/或患者参与完成研究治疗的程度可能造成干扰的任何状况（例如，医疗问题） 17 预期在研究期间进行手术，或计划在研究期间施行手术 18 在筛选前 14 天内实施了外科手术，或者目前额外输注凝血因子浓缩剂或 BPA 用于术后止血 19 有多种药物过敏史或者寡核苷酸或 GalNAc 过敏史 20 研究者认为静脉通路不足以满足研究方案的抽血要求 21 有皮下注射不耐受的病史 22 目前或将来计划在本研究期间参加另一项涉及除 fitusiran 以外的试验用药品或试验用器械的临床研究；若要参加本研究，患者必须在给药前至少 30 天（或5×研究药物半衰期，以较长者为准）停用相应的试验用药品或试验用器械（第 1 天） 23 目前或既往参与过基因治疗试验 24 在筛选前 12 个月内有酒精滥用史。 酒精滥用是指每周定期饮酒量超过 14 个单位（单位：1杯葡萄酒[约 125 mL] = 1 杯烈性酒 [约 1 液盎司] =1/2 品脱啤酒 [约 284 mL]）

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Fitusiran注射液 用法用量:注射剂；规格100mg/ml；皮下注射；每月 1 次，每次80 mg Fitusiran，用药时程：9 个月
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:凝血因子浓缩剂 用法用量:由于本对照药为标准照护，各中心的使用的旁路制剂皆不同，故无法提供生产地、生产日期于批号。 将依照主管机关批准使用。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 fitusiran 有效性研究期和 凝血因子或BPA 预防性治疗期的年化出血率（ABR） 受试者完成第9个月访视 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 有效性研究期和 凝血因子或BPA 预防性治疗期的年化自发性出血率 受试者完成第9个月访视 有效性指标 2 有效性研究期和凝血因子或 BPA 预防性治疗期的年化关节出血率 受试者完成第9个月访视 有效性指标 3 治疗期间的 Haem-A-QOL 评分变化 受试者完成第9个月访视 有效性指标 4 初始阶段的 ABR 受试者完成第9个月访视 有效性指标 5 治疗阶段的 ABR 受试者完成第9个月访视 有效性指标 6 按体重调整的年化凝血因子/BPA 用量 受试者完成第9个月访视 有效性指标

有 有

1	姓名	吴润晖	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13911383480	Email	runhuiwu@hotmail.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区南礼士路56号
	邮编	100045	单位名称	首都医科大学附属北京儿童医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京儿童医院	吴润晖	中国	北京市	北京市
2	Hospital Sultanah Aminah	See Guan Toh	马来西亚	NA	Johor Bahru
3	Nara Medical University Hospital	Keiji Nogami	日本	Nara	Kashihara
4	China Medical Univ Hospital	Te-Fu Weng	中国台湾	台湾	Taichung
5	Severance Hospital Yonsei University Health System	Seung Min Hahn	韩国	NA	首尔
6	State Institution Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine of NAMS of Ukraine	Oleksandra Stasyshyn	乌克兰	NA	Lviv
7	Kirov Research Institute of Haematology and Blood Transfusion	Margarita Timofeeva	俄罗斯	NA	Kirov
8	Groupement Hospitalier EST	Claude Negrier	法国	NA	Lyon
9	St. Petersburg City Outpatient Clinic #37	Tatyana Andreeva	俄罗斯	NA	St. Petersburg
10	Tokyo Medical University Hospital	Kagehiro Amano	日本	Tokyo	Tokyo
11	Nagoya University Hospital	Tadashi Matsushita	日本	Aiti	Nagoya
12	Hospital of the University of Occupational and Environmental Health, Japan	Koichi Oshida	日本	NA	Kita Kyushu-shi
13	Ogikubo Hospital	Takashi Suzuki	日本	Tokyo	Suginami
14	Children's Hospital Los Angeles	Guy Young	美国	California	Los Angeles
15	Akdeniz University Medical Faculty	Alphan Kupesiz	土耳其	Antalya	Antalya
16	Gaziantep University Medical Faculty Sahinbey Research and Practice Hospital	Vahap Okan	土耳其	Gaziantep	Gaziantep
17	Queen Elizabeth Hospital	Lily Wong	马来西亚	Sabah	Kota Kinabalu
18	Taichung Veterans General Hospital	Jiaan-Der Wang	中国台湾	台湾	Taichung
19	Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico	Elena Santagostino	意大利	Lombardia	Milano
20	Royal Free Hospital	Pratima Chowdary	英国	NA	London
21	Royal Prince Alfred Hospital	Teh-Liane Khoo	澳大利亚	New South Wales	Camperdown
22	Hacettepe University Medical Faculty	Salih Aksu	土耳其	NA	Ankara
23	Hospital Universitario La Paz	Victor Jimenez Yuste	西班牙	NA	Madrid
24	Arkansas Children's Hospital	Kimo Stine	美国	Arkansas	Little Rock
25	Glasgow Royal Infirmary - PPDS	Catherine Bagot	英国	NA	Glasgow
26	Werlhof Institut	Mario von Depka Prondzinski	德国	NA	Hannover
27	Universitatsklinikum Frankfurt	Wolfgang Miesbach	德国	NA	Frankfurt
28	CIUSSS-de-l’Est-de-l’ le-de-Montreal	Jean St.Louis	加拿大	Quebec	Montreal
29	Hospital Ampang	Jameela Sathar	马来西亚	Selangor	Ampang
30	Kyiv City Clinical Hospital #9	Ievgenii Averianov	乌拉圭	NA	Kyiv
31	Vivantes Klinikum Im Friedrichshain	Robert Klamroth	德国	Berlin	Berlin
32	Eul Ji University Hospital	Chur-Woo You	韩国	NA	Daejeon
33	Pusan National University Hospital	Ho-Jin Shin	韩国	韩国	Busan
34	Chaim Sheba Medical Center	Gili Kenet	以色列	NA	Ramat Gan
35	Haemophilia Comprehensive Care Centre	Johnny Mahlangu	南非	Gauteng	Parktown
36	National Children's Specialized Hospital OHMATDYT of MoH of Ukraine	Kateryna Vilchevska	乌克兰	NA	Kyiv
37	Istanbul University Oncology Institute	Bulent Zulfikar	土耳其	NA	Istanbul
38	Alliance for Childhood Diseases	Joseph Lasky	美国	Nevada	Las Vegas
39	Acibadem Adana Hospital	Ali Bulent Antmen	土耳其	NA	Adana
40	Loma Linda University Children's Hospital	Akshat Jain	美国	California	San Bernardino
41	Kyung Hee University Hospital at Gangdong	Young Shil Park	韩国	NA	Seoul
42	Erciyes University Medical Faculty	Turkan Patiroglu	土耳其	NA	Kayseri
43	Changhua Christian Hospital	Ming-Ching Shen	中国台湾	NA	Changhua
44	Saitama Children's Medical Center	Katsuyoshi Koh	日本	Saitama	Saitama
45	Righospitalet Copenhagen University Hospital	Peter Kampmann	丹麦	NA	Copenhagen
46	Hyogo College of Medicine	Satoshi Higasa	日本	Hyogo	Nishinomiya
47	Our Lady's Children's Hospital - PIN	Beatrice Nolan	爱尔兰	NA	Crumlin
48	The Royal London Hospital	John Pasi	英国	NA	London
49	Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust - Guy's Hospital	Steve Austin	英国	NA	London
50	University of Texas Health Science Center at Houston	Miguel Escobar	英国	Texas	Houston
51	Taipei Medical University Hospital	Chia-Yau Chang	中国台湾	台湾	Taipei
52	The Alfred Hospital	Huyen Tran	澳大利亚	Victoria	Prahan
53	Ondokuz Mayis Universitesi Tip Fakultesi Hastanesi	Canan Albayrak	土耳其	NA	Samsun
54	Ege Universitesi Tip Fakultesi Hastanesi	Kaan Kavakli	土耳其	NA	Izmir
55	Taipei Veterans General Hospital	Liang-Tsai Hsiao	中国台湾	台湾	Taipei

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2018-11-06
2	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2019-07-23
3	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2019-10-21

已完成

目标入组人数	国内: 5 ； 国际: 70 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 80 ；
实际入组总人数	国内: 1  ； 国际: 80 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-11-05；     国际：2018-07-25；
第一例受试者入组日期	国内：2020-05-19；     国际：2018-09-21；
试验完成日期	国内：2020-08-18；     国际：2022-03-25；

序号	版本号	版本日期
1	V1.0	2022-08-12