登记号	CTR20181996
相关登记号
药物名称	重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	中国晚期实体瘤和淋巴瘤受试者
试验专业题目	评估KN046在中国晚期实体瘤和淋巴瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学以及抗肿瘤活性的Ia/Ib期临床研究
试验通俗题目	评估KN046在中国晚期实体瘤或淋巴瘤受试者中的Ia/Ib期试验
试验方案编号	KN046-CHN-001；V1.0版，2018年7月31日	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	李晶莹	联系人座机	15921641836	联系人手机号
联系人Email	jingyingli@alphamabonc.com	联系人邮政地址	苏州工业园区若水路388号G幢310室	联系人邮编	215028

剂量递增期：评价KN046的MTD和/或RP2D 。 剂量/队列扩展期：评价KN046在特定瘤种中的抗肿瘤活性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书； 2 受试者签署知情同意书当天≥18周岁，男女不限； 3 （仅适用于研究剂量递增期）组织学或细胞学证实为实体瘤。受试者为晚期不可切除或转移性实体瘤患者，必须已经接受过标准治疗且没有其他证实有生存获益的标准治疗可供选择；或受试者为难治的实体瘤患者，不能耐受标准治疗或存在标准治疗的禁忌症，包括化疗、靶向治疗等； 4 对于研究剂量/队列扩展期的特定瘤种，需满足以下入选条件： a：皮肤型黑色素瘤：组织学确认的局部晚期不可切除或转移性皮肤型黑色素瘤；1线化疗或1线靶向治疗失败； 5 b：鼻咽癌：组织学确认的非角化型局部晚期复发或转移性鼻咽癌；1线或1线以上含铂化疗治疗失败（例如含铂放化疗或含铂放化疗联合辅助化疗）； 6 c：结外NK/T细胞淋巴瘤 ：组织学确认为结外NKTL；除外侵袭性NK细胞白血病或母细胞NK细胞淋巴瘤；1线化疗（例如经门冬酰胺酶为基础的化疗或放化疗）治疗失败的复发或难治性NKTL（复发指前线治疗缓解后复发；难治指前线治疗无法达到缓解）；不伴有嗜血细胞综合征； 7 d：尿路上皮癌：组织学或细胞学确认的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌（移行细胞或以移行细胞为主的组织病理类型）；1线含铂方案治疗失败（6个月内使用过辅助/新辅助含铂方案化疗后进展的患者视为1线治疗失败，允许入组）；或不耐受顺铂化疗； 8 e：TMB-H非小细胞肺癌：组织学或细胞学确认的转移性非小细胞肺癌（不含小细胞成分）；1线含铂双药化疗治疗失败（6个月内使用过辅助/新辅助含铂化疗治疗后进展的患者视为1线治疗失败，允许入组）或有化疗禁忌症； 9 f：广泛期小细胞肺癌：组织学或细胞学确认的广泛期小细胞肺癌；1线铂类联合依托泊苷化疗失败或有化疗禁忌症； 10 g：EBV+胃癌：组织学或细胞学确认的局部晚期复发或转移性胃食管交界/胃腺癌；1线化疗失败（前线方案需包括铂类和氟尿嘧啶类）；排除已知HER2阳性胃癌（HER2 IHC3+；或者FISH+）； 11 h：头颈鳞癌：组织学确认的复发或转移性头颈鳞癌（口腔、咽、喉）；III/IV期，不适宜进行根治性治疗（手术或根治性放疗或根治性放化疗）；已知HPV感染状态；铂类化疗后6个月内进展或复发（手术或根治性放疗后辅助化疗、原发灶同步放化疗、复发或转移）；对于浅表病灶，如果长径大于10 mm、能精确测量且明显进展； 12 i：肺淋巴上皮瘤样癌：组织学确认的局部进展不可手术或转移性肺淋巴上皮瘤样癌；1线含铂双药化疗治疗失败（6个月内使用过辅助/新辅助含铂化疗治疗后进展的患者视为1线治疗失败，允许入组）或有化疗禁忌症； 13 基线有可测量病灶（实体瘤）；或基线有可测量或可评估病灶（NK/T细胞淋巴瘤）：实体瘤：根据RECIST 1.1标准，在基线至少有1个可测量病灶。如果受试者基线仅存在1个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展；NK/T细胞淋巴瘤：根据Lugano 2014标准，在基线至少有1个可测量病灶（CT/MRI）或1个可评估病灶（PET-CT）。CT/MRI可测量病灶包括可测量淋巴结病灶（病灶符合淋巴瘤表现，且长轴>15 mm）和可测量结外病灶（病灶符合淋巴瘤表现，且长轴>15 mm）；PET-CT可评估病灶是指：PET-CT局部摄取高于肝脏血池且PET-CT和/或CT/MRI特征符合淋巴瘤表现。如果受试者基线仅存在1个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展； 14 近期获得的（来自6个月内非放射区域的活检标本）、适合生物标志物测定的含肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包埋组织块，或至少8-10张未染肿瘤组织玻片（1周内制备）（章节7.2.7）。此外对于特定瘤种，额外要求：剂量/队列扩展期TMB-H非小细胞肺癌组，受试者入组前须经中心实验室确认为TMB≥10 mut/Mb；剂量/队列扩展期EBV+胃癌组，受试者入组前须经当地实验室确认为EBV+（肿瘤EBER原位杂交阳性）；剂量/队列扩展期肺淋巴上皮瘤样癌组，受试者入组前须经当地实验室确认为EBV+（肿瘤EBER原位杂交阳性）； 15 ECOG评分0或1分； 16 首次给药前7天内肝功能满足以下标准：总胆红素≤1.5 x ULN（Gilbert’s综合征、肝癌或肝转移受试者总胆红素≤3 x ULN）；转氨酶（ALT/AST）≤3 x ULN（肝癌或肝转移受试者≤5 x ULN）；对于肝癌或肝转移受试者，须排除转氨酶≥3 x ULN且总胆红素≥1.5 x ULN的情况； 17 首次给药前7天内肾功能：血清肌酐≤1.5 x ULN且血清肌酐清除率≥50 mL/min（根据Cockcroft-Gault formula计算）; 18 首次给药前7天内骨髓功能满足以下标准：血红素≥9.0 g/dL；中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 109/L；血小板计数≥100 x 109/L（肝癌患者血小板计数≥75 x 109/L）； 19 具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意从首次给药前7天开始采用高效避孕措施（年失败率低于1%）直至给药后24周（见附录5）。具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血清妊娠试验必须为阴性； 20 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。
排除标准	1 未经治疗的活动性脑转移受试者；如果受试者的脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定（首次给药前至少2次间隔4周的脑部影像学检查显示病灶稳定，且没有新发神经系统症状，或神经系统症状已恢复至基线水平）、没有新发或原先脑转移灶增大的证据，则允许入组； 2 本试验给药前28天内参加过任何其他临床试验； 3 本试验给药前28天内接受过其他抗肿瘤治疗，包括有抗肿瘤适应症的中药； 4 本试验给药前28内接受过重大手术治疗（如经腹、经胸等重大手术；不包括诊断性穿刺或外周血管通路置换术）； 5 本试验给药前3个月内接受过根治性放疗；允许给药前2周接受姑息性放疗、放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于30%骨髓区域； 6 既往接受过免疫检查点阻断剂或T细胞共刺激药物治疗等，包括但不限于PD-1、PD-L1、CTLA4、Lag3等免疫检查点阻断剂、治疗性疫苗等； 7 本研究给药前14天内需要接受系统性皮质激素（>10 mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗； 8 本研究给药前28天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种； 9 既往或目前患有间质性肺炎/肺病； 10 既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于Crohn’s病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener综合征（多血管炎的肉芽肿病、Graves'病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、自身免疫性血管炎、 自身免疫性神经病变（Guillain-Barre综合征）等。但下列情况除外：I型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风； 11 首次给药前5年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺/宫颈/乳腺癌； 12 患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况 ：活动性HBV或HCV感染；已知HIV感染或AIDS病史；活动性结核病；活动性感染或本研究给药前28天内系统性使用抗感染药物；未能控制的高血压（休息状态下的血压≥150/95 mmHg）、症状性心功能不全（NYHA II-IV）、6个月内罹患不稳定型心绞痛或心肌梗塞、或存在QTc延长或心率失常风险（基线QTc>470 msec 、低钾血症、长QT综合征、基线LVEF100 bpm的房颤或严重的心瓣膜病）；活动性胃溃疡、胃炎或胃出血； 13 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至CTCAE≤1级（NCI-CTCAE v5.0）或基线水平，除外秃发（允许任何级别）和外周神经病变（需恢复至≤2级）； 14 既往异基因骨髓或器官移植病史； 15 既往对抗体类药物过敏反应、高敏反应、不耐受病史；既往对药物明显过敏（例如严重过敏反应、免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）； 16 怀孕和/或哺乳期女性； 17 其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病等。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:KN046（重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液） 用法用量:注射液；规格40mg/1.6ml/瓶；静脉输注，每2周（14天）给药一次，1mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。 2 中文通用名:KN046（重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液） 用法用量:注射液；规格40mg/1.6ml/瓶；静脉输注，每2周（14天）给药一次，3mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。 3 中文通用名:KN046（重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液） 用法用量:注射液；规格40mg/1.6ml/瓶；静脉输注，每2周（14天）给药一次，5mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗第1周期的DLT发生率 给药后28天 安全性指标 2 独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1或 Lugano 2014 标准判断的临床缓解率（ORR）与缓解时间（DOR） 给药后2年 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗过程中不良事件（TEAE）和“特殊关注不良反应”（章节4.1.2）发生的类型、频率、严重程度；体检发现；实验室检查异常； 末次给药后90天内 安全性指标 2 KN046暴露水平（AUC0-t、Cmax或Ctrough等）与离体IL-2刺激释放比值（基线IL-2离体释放/给药后IL-2离体释放）的关系； 给药后2年 安全性指标 3 研究者根据RECIST 1.1或Lugano 2014标准判断的ORR和DOR；研究者和IRC根据RECIST 1.1或Lugano 2014标准判断的临床获益率（CBR：CR、PR、或SD≥12周）、6个月和12个月PFS率；12个月OS率； 给药后12个月 有效性指标 4 PK参数包括但不限于AUC0-t、Cmax、CL、T1/2、Ctrough； 给药后2年 有效性指标+安全性指标 5 药代动力学参数（如AUC0-t、Ctrough）与临床疗效指标的相关性（ORR、CBR、PFS率、OS率）； 给药后2年 有效性指标+安全性指标 6 TMB与临床疗效指标的相关性（ORR、CBR、PFS率、OS率）； 给药后2年 有效性指标 7 （尿路上皮癌）DDR突变与临床疗效治疗的相关性（ORR、CBR、PFS率和OS率）； 给药后2年 有效性指标 8 抗KN046抗体（ADA）和中和抗体（NADA）的发生频率和滴度。 给药后2年 安全性指标 9 其他生物标志物（PD-L1、TIL）与临床疗效指标的相关性（ORR、CBR、PFS率、OS率）； 给药后2年 有效性指标 10 免疫组库（T细胞抗原受体库）与肿瘤应答和/或肿瘤进展的关系； 给药后2年 有效性指标 11 IRC根据iRECIST标准判断的临床缓解率（iORR；iCR、iPR）； 给药后2年 有效性指标 12 Cmax与⊿QTc的相关性。 给药后2年 安全性指标

有 有

1	姓名	张力，医学博士	学位		职称	主任医师
	电话	020-87343088	Email	zhangli@sysucc.org.cn	邮政地址	广州市东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学附属肿瘤医院	张力	中国	广东	广州
2	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海	上海
3	中国人民解放军第307医院	徐建明	中国	北京	北京

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2018-10-22

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 285 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-11-30；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息