登记号	CTR20181987
相关登记号
药物名称	Acalabrutinib 100mg胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或其他B细胞恶性肿瘤
试验专业题目	一项旨在评估Acalabrutinib在中国成人复发或难治性套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或其他B细胞恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和临床疗效的1/2期开放标签、多中心研究
试验通俗题目	评估ACP-196的安全性和药代动力学和疗效研究
试验方案编号	D8220C00007；版本3.0	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2019-04-11	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	陈丽	联系人座机	021-60302288	联系人手机号	17701796469
联系人Email	li.chen10@astrazeneca.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市张江高科技园区亮景路199号	联系人邮编	200125

评估Acalabrutinib 在中国R/R B 细胞恶性肿瘤受试者中的安全性和耐受性以及鉴定Acalabrutinib 和主要代谢物(ACP-5862)在中国R/R B 细胞恶性肿瘤受试者中的药代动力学；评估Acalabrutinib 在中国R/R MCL和R/R CLL 受试者中的疗效和安全性。

试验分类	其他     其他说明:药代动力学和有效性	试验分期	其它 其他说明:I/II 期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够提供签署的知情同意书，其中包括遵守知情同意书(ICF)和本方案中列出的要求和限制。 2 在进行任何研究特定程序、采样和分析之前，必须提供已签字并注明日期的书面知情同意书。 3 进入研究时中国受试者至少18 岁。 4 东部肿瘤协作小组(ECOG)体能状态≤2 5 预期寿命至少为3 个月 6 充分的骨髓功能，定义为：绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥ 0.75 × 109/L 并且血小板计数≥ 50 × 109/L。对于疾病累及骨髓的受试者，ANC≥ 0.50 × 109/L 并且血小板计数≥ 30 × 109/L。受试者必须在评估前7 天没有接受生长因子支持治疗和血小板输注支持治疗。 7 充分的脏器功能，定义如下：天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤ 2 ×ULN，总胆红素≤ 1.5 × ULN，但确诊为Gilbert 综合征的患者除外，其为≤ 2.5 ×ULN。根据Cockcroft 和Gault 公式[(140-年龄)x 体重(kg)/(72x 肌酐mg / dL)(x 0.85若为女性)]计算的肌酐清除率≥ 50 mL/min。 8 存在影像学可测量的淋巴结肿大或淋巴结外淋巴恶性肿瘤(通过CT 扫描评估，有≥ 1 个淋巴结病变，最长直径> 2.0 cm，和/或淋巴结外病变，最长直径> 1.0 cm)。 9 对于入组1 期研究部分的受试者，至少从第0 周期第-1 天到第0 周期第2 天应接受住院治疗。然后，基于出院时的评估结果(每次访视规定的检测项目)，可由研究者酌情考虑让受试者在第0 周期第2 天当天或之后出院。 10 1 期和2 期（A队列）部分中针对MCL 的入组标准：患有病理确诊的MCL，并具有已证实的染色体易位t(11；14)(q13；q32)和/或cyclin D1 过表达(伴有其他相关免疫表型，如CD5、CD19、CD20、PAX5)。病理学报告应由医学监查审查以确认合格性。 11 1 期和2 期（A队列）部分中针对MCL 的入组标准：受试者在对MCL 接受≥1 线但不超过5 线治疗后复发或无效且目前需要进一步治疗 12 1 期和2 期（A队列）部分中针对MCL 的入组标准：在最近的治疗方案之后，确证未达到至少部分缓解(PR)，或有确证的疾病进展 13 1 期和2 期（B队列）部分中针对CLL 的入组标准：符合已出版的CLL诊断标准(Hallek 2018)a. 克隆共表达≥ 1 个B细胞标志物(CD19、CD20或CD23)和CD5的单克隆B细胞(κ或λ轻链限制性表达)。b. 血液淋巴细胞中幼淋巴细胞含量可能＜55%c. 外周血中 (自最初诊断以来的任何时间点)B淋巴细胞计数≥5*109 /L(5000/uL) 14 1 期和2 期（B队列）部分中针对CLL 的入组标准：既往接受过≥ 1 次系统性CLL治疗。注意：单药类固醇或者局部放射治疗不被视为一种既往治疗方案。如果抗CD-20抗体单药用于既往治疗，那么受试者必须接受至少2次给药。 15 1 期和2 期（B队列）部分中针对CLL 的入组标准：在最近的治疗方案之后，确证未达到至少部分缓解（PR），或有确证的疾病进展。 16 1 期和2 期（B队列）部分中针对CLL 的入组标准：根据iwCLL 2018标准需要治疗的活动性疾病a) 进展性骨髓衰竭的证据：表现为贫血（血红蛋白50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT） 17 1 期部分中针对所有其他类型B 细胞恶性肿瘤的入组标准：基于组织学诊断并有病史记录的非GCB DLBCL 或惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)(FL,CLL/SLL)a. 对于非GCB DLBCL，遵循标准：[Hans 2004]。b. 对于iNHL，需要满足以下标准： 组织学证实的1、2 或3a 级FL 或SLL 需要系统治疗(对于SLL，遵循2018 年慢性淋巴细胞白血病国际工作组(IWCLL)标准[Hallek 2008]；对于FL，研究者酌情参考GELF 标准[Brice 1997]) 18 1 期部分中针对所有其他类型B 细胞恶性肿瘤的入组标准：无普遍接受的标准治疗选择。 19 入组前有生育能力的女性受试者妊娠试验(尿液或血清)阴性。 20 与未行绝育术的男性伴侣性生活活跃、具有生育能力的女性受试者，必须从筛选时起到最后一次给药Acalabrutinib 后30 天期间采取高效避孕措施。高效避孕方法的定义如表5所示。不具有生育能力的女性或女性伴侣必须已行手术绝育(即子宫切除术，双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术)或为绝经后女性(定义为自上次规律月经后至少1 年没来月经，且无其他医学原因导致，包括抗癌药物的使用)。 21 与有生育能力的女性性生活活跃的男性受试者必须已经过手术绝育，或从筛选时起到最后一次给药Acalabrutinib 后30 天期间使用高效避孕措施(表5)以防止伴侣怀孕。男性受试者必须同意从筛选时起到最后一次服用Acalabrutinib 后30 天期间避免捐献精子。
排除标准	1 恶性肿瘤病史，已经过充分治疗的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，宫颈原位癌，或受试者无疾病状态≥2 年其生存期不会小于2 年的其他癌症类型。注：这些病例必须与医学监查员进行讨论。 2 研究者认为可能会危及受试者的安全、干扰Acalabrutinib 的吸收或代谢、或对研究结果造成不必要的风险的危及生命的疾病、医疗状况或器官功能障碍。 3 筛选前6 个月内出现严重心血管疾病，如未控制的或症状性心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗死，或出现符合纽约心脏协会心功能分类标准定义的任何3 级或4 级心脏疾病。 4 筛选时心电图(ECG)显著异常，包括左束支传导阻滞，二度II 型AV 阻滞，三度AV 阻滞，≥ 2 级心动过缓，以及三次筛选期ECG 的脉搏校正的QT 间期(QTc)均值> 480 msec(根据Fridericia 公式计算：QT/RR0.33) 5 吸收不良综合征、显著影响胃肠道(GI)功能的疾病、或胃或小肠切除术后、胃旁路术后、症状性炎症性肠病、部分或完全性肠梗阻。 6 已知有中枢神经系统淋巴瘤/白血病或软脑膜疾病病史。 7 已知有HIV 病史，血清学证据显示活动性乙肝或丙肝病毒感染，或任何未控制的活动性全身感染。乙肝病毒核心抗体(anti-HBc)阳性且表面抗原(HBsAg)阴性的受试者只有在HBV DNA 聚合酶链反应(PCR)呈阴性的情况下才是符合资格的。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性或乙肝PCR 阳性的受试者将不得入选本研究。o 丙肝抗体阳性的受试者只有在HCV RNA PCR 结果阴性的情况下才是符合资格的。丙肝PCR 阳性受试者将不得入选本研究。 8 首次研究药物给药前4 周内动过大手术。注：如果受试者接受过大手术，那么必须在首次研究药物给药之前已从手术导致的任何毒性和/或并发症中充分恢复。 9 仍存在药物引起的非感染性肺炎。 10 患有未控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜。 11 有已知的出血体质病史(如血友病或血管性血友病(von Willebrand 病))。 12 首次研究治疗前6 个月内出现中风或颅内出血史。 13 已知的幼淋巴细胞白血病或Richter’s 综合征病史或目前疑似有Richter’s 综合征(针对CLL/SLL) 14 筛选前3 个月内患有经内镜检查确诊的消化道溃疡 15 未控制的全身活动性感染，例如真菌感染，细菌感染，病毒感染或其他感染(定义为表现出感染相关的持续体征和症状，在采用适当的抗生素或其他治疗后仍无改善)，或者仍在进行静脉抗感染治疗。 16 既往抗癌治疗(包括放疗)引起的不良事件通用术语标准(CTCAE)≥2 级毒性(除外脱发、中性粒细胞减少症和血小板减少症)。 17 在首次研究治疗给药前7 天内需要或接受过华法林或等效维生素K 拮抗剂(如苯丙香豆素)的抗凝治疗。 18 需要质子泵抑制剂治疗(如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑)。自质子泵抑制剂转为H2 受体拮抗剂或抗酸剂治疗的受试者有资格入选本研究。 19 在首次给药Acalabrutinib 前4 周内，针对白血病或淋巴瘤或骨髓瘤(包括但不限于单克隆抗体疗法，如利妥昔单抗，或癌症疫苗疗法)接受过任何生物或免疫学治疗(包括实验性疗法)。 20 从最近的一次化疗或实验性治疗的末次给药到首剂本研究药物给药的时间间隔短于之前使用的药物的半衰期的5 倍。 21 先前暴露于BCR 抑制剂(如BTK、磷酸肌醇-3 激酶[PI3K]或SYK 抑制剂)或BCL-2 抑制剂(如Venetoclax)。 22 既往接受过异体干细胞移植。 23 持续的免疫抑制治疗，包括首剂研究药物给药前2周内针对基础疾病接受过全身(例如静脉注射或口服)皮质类固醇治疗。注：受试者可以使用局部或吸入皮质类固醇或类固醇(≤ 20 mg泼尼松等效剂量/天，持续≤ 2周)作为并发症的治疗。在参与研究期间，受试者也可以根据需要使用全身性(例如静脉或口服)皮质类固醇用于治疗时出现的并发症。 24 在研究药物给药前7天内使用CYP3A强效抑制剂或诱导剂，或预期在研究药物给药后的前28天内需要使用CYP3A抑制剂或诱导剂(包括已知能调节CYP3A4酶活性的草药)。 25 首剂研究药物给药前28天内接种过活病毒疫苗。 26 已知对Acalabrutinib制剂成分过敏或超敏。 27 同时参与另一项治疗性临床试验。 28 孕期或哺乳期(允许停止哺乳并参与研究，但不允许在研究完成后恢复哺乳。) 29 经研究者判断，受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Acalabrutinib 100mg胶囊 用法用量:胶囊剂；规格100mg；口服；一天一次或二次，每次100mg，用药时程：连续用药直至疾病进展或满足任何其他治疗中止标准。 2 中文通用名:NA 英文通用名:Acalabrutinib 商品名称:NA 剂型:胶囊剂 规格:规格100mg 用法用量:口服；一天一次或二次，每次100mg. 用药时程:连续用药直至疾病进展或满足任何其他治疗中止标准。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期部分的主要终点指标：AE、实验室检查、生命体征和ECG 实验期间 安全性指标 2 I期部分的主要终点指标：单次给药后的AUC、AUC0-12、AUC0-t、Cmax、 tmax 、CL/F( 仅acalabrutininb) 、Vz/F( 仅 acalabrutininb)、λz、t1/2、MR_Cmax(代谢物/母体 比，Cmax)和MR_AUC(代谢物/母体比，AUC)； 多次给药后的AUCτ,ss、Cmax,ss、Cmin,ss、tmax,ss、 CLss/F(仅Acalabrutinib)、MR_Cmax,ss、MR_AUCτ 、TCP、Rac(AUC)和Rac(Cmax) 单次给药后48小时；多次给药后28天。 有效性指标+安全性指标 3 II期部分A队列的主要终点指标：根据Lugano分类NHL疗效标准（Cheson 2014）BICR评估的ORR 实验结束后 有效性指标 4 II期部分B队列的主要终点指标：根据iw CLL 2018标准BICR评估的ORR 实验结束后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期部分的次要终点指标：肿瘤缓解(CR、PR、SD、PD 患者数量) 实验结束后 有效性指标 2 II期部分的次要终点指标：IRC 评估的PFS、DoR 和TTR； 研究者评估的ORR、PFS、DoR 和TTR； OS 实验结束后 有效性指标 3 II期部分的次要终点指标：AE、实验室检查、生命体征和ECG 实验期间 安全性指标 4 II期部分的次要终点指标：Acalabrutinib 的血浆浓度(稀疏采样) 用药后22天 有效性指标+安全性指标 5 I期部分的次要终点指标：对R/R CLL受试者：肿瘤缓解(CR、CRi、PR、PRL、SD、PD患者数量) 对R/R MCL受试者： 肿瘤缓解(CR、PR、SD、PD患者数量) 实验结束后 有效性指标 6 II期部分A队列的次要终点指标：根据Lugano分类NHL疗效标准（Cheson 2014）BICR评估的DoR、PFS和TTR； 根据Lugano分类NHL疗效标准（Cheson 2014）研究者评估的ORR、DoR 、PFS和TTR； OS 实验结束后 有效性指标 7 II期部分A队列的次要终点指标：AE、实验室检查、生命体征和ECG 实验期间 安全性指标 8 II期部分A队列的次要终点指标：Acalabrutinib 的血浆浓度(稀疏采样) 用药后22天 有效性指标+安全性指标 9 II期部分B队列的次要终点指标：根据iw CLL 2018标准BICR评估的DoR、PFS和TTR； 根据iw CLL 2018标准研究者评估的ORR、DoR 、PFS和TTR； TTNT 在外周血中测量的微小残留病阴性率（定义为具有MRD阴性的受试者的比例） OS 实验结束后 有效性指标 10 II期部分B队列的次要终点指标：AE、实验室检查、生命体征和ECG 实验期间 安全性指标 11 II期部分B队列的次要终点指标：Acalabrutinib的血浆浓度(稀疏采样) 用药后22天 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	朱军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88196115	Email	Zhujun3346@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京海淀区阜成路52号
	邮编	100421	单位名称	北京肿瘤医院

2	姓名	宋玉琴	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88196118	Email	songyuqin622@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京海淀区阜成路52号
	邮编	100421	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	朱军	中国	北京市	北京市
2	北京肿瘤医院	宋玉琴	中国	江苏省	南京市
3	常州市第一人民医院	顾伟英	中国	江苏省	常州市
4	复旦大学附属肿瘤医院	曹军宁	中国	上海市	上海市
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
6	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
7	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
8	福建医科大学附属协和医院	刘庭波	中国	福建省	福州市
9	四川大学华西医院	邹立群	中国	四川省	成都市
10	大连医科大学附属第二医院	张阳	中国	辽宁省	大连市
11	北京大学第三医院	克哓燕	中国	北京市	北京市
12	吉林大学第一医院	高素君	中国	吉林省	长春市
13	郑州大学附属第一医院	张明智	中国	河南省	郑州市
14	中国医学科学院血液病医院	王婷玉	中国	天津市	天津市
15	北京大学人民医院	杨申淼	中国	北京市	北京市
16	南昌大学第二附属医院	余莉	中国	江西省	南昌市
17	浙江大学医学院附属第一医院	蔡真	中国	浙江省	杭州市
18	安徽省肿瘤医院	丁凯阳	中国	安徽省	合肥市
19	贵州医科大学附属医院	王季石	中国	贵州省	贵阳市
20	新疆医科大学附属第一医院	江明	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
21	内蒙古医科大学附属医院	韩艳秋	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
22	河北医科大学第四医院	刘丽宏	中国	河北省	石家庄市
23	哈尔滨医科大学附属第一医院	王树叶	中国	黑龙江省	哈尔滨市
24	天津医科大学肿瘤医院（天津市肿瘤医院）	王亚非	中国	天津市	天津市
25	中南大学湘雅医院	赵谢兰	中国	湖南省	长沙市
26	青海省人民医院	李文倩	中国	青海省	西宁市
27	兰州大学第二医院	张连生	中国	甘肃省	兰州市
28	海南省人民医院	姚红霞	中国	海南省	海口市
29	天津医科大学肿瘤医院（天津市肿瘤医院）	张会来	中国	天津市	天津市
30	苏州大学附属第一医院	黄海雯	中国	江苏省	苏州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2018-11-13
2	北京大学肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-12-24
3	北京大学肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-08-13

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 105 ；
已入组人数	国内: 11 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-04-29；
第一例受试者入组日期	国内：2020-05-19；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息