一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20181721 |
| 相关登记号 |
CTR20130797,CTR20130794,CTR20160457, |
| 药物名称 |
重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液（KH903）
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| 药物类型 |
生物制品
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临床申请受理号
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企业选择不公示
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| 适应症 |
不可切除的复发或转移性结直肠癌 |
| 试验专业题目 |
KH903联合FOLFIRI二线治疗不可切除的复发或转移性结直肠癌有效性和安全性的Ⅱ期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
KH903联合FOLFIRI治疗复发或转移性结直肠癌的Ⅱ期临床研究 |
| 试验方案编号 |
KH903-B01；2.0 |
方案最新版本号
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2.0
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| 版本日期: |
2018-11-30 |
方案是否为联合用药 |
企业选择不公示 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
1、根据有效性和安全性数据，为Ⅲ期临床试验的给药方案提供理论依据；2、评估不同剂量KH903联合FOLFIRI二线治疗不可切除的复发或转移性结直肠癌的有效性和安全性；3、评价受试者接受不同剂量KH903联合FOLFIRI二线治疗后的药代动力学特点和机体的免疫反应
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
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试验分期 |
II期
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设计类型 |
单臂试验
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| 随机化 |
随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
75岁(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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自愿参加并签署知情同意书者。
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2
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年龄18至75周岁，性别不限。
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3
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经病理组织学或细胞学检查确诊的不可切除的复发或转移性结直肠癌。
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4
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根据RECIST 1.1，至少具有一处可测量靶病灶，可测量病灶满足以下的条件： 最长单径≥10mm的非淋巴结病灶，或短径≥15mm的淋巴结病灶。 接受过外照射放疗或消融等局部治疗后的病灶，若根据RECIST 1.1已明确进展，且最长单径≥10mm，亦可作为可测量的靶病灶。
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5
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一线接受含奥沙利铂化疗在化疗期间或化疗后6个月内出现疾病进展，并且至少进行过6个化疗周期（3个月）的奥沙利铂+氟尿嘧啶化疗，二线化疗适合使用FOLFIRI方案（适用于第一阶段）；一线接受含奥沙利铂化疗+贝伐珠单抗在化疗期间或化疗后6个月内出现疾病进展，并且至少进行过6个化疗周期（3个月）的奥沙利铂+氟尿嘧啶化疗，二线化疗适合使用FOLFIRI方案（适用于第二阶段）。
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6
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预期生存时间≥3个月。
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7
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ECOG体力状况评分0-1分。
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8
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实验室检查必须达到以下标准： 中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L（不允许筛选前2周内使用红细胞生成素、输血等提高血红蛋白以满足入组标准）； 治疗前7天内INR≤1.5，并且APTT≤1.5倍正常值上限；凝血酶原时间不超过正常值上限； 总胆红素≤1.25倍正常值上限；血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤2.5倍正常值上限；如有肝转移，则ALT和AST≤5倍正常值上限；如有骨转移，则碱性磷酸酶≤10倍正常值上限； 肌酐清除率≥50mL/min或血肌酐≤1.5倍正常值上限； 尿蛋白
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9
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超声心动图正常，左心室射血分数≥50%
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10
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同意在整个研究期间至停用研究药物后30天采用可靠的避孕措施者。
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| 排除标准 |
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1
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妊娠、哺乳期女性。
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2
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育龄期不能采取避孕措施的受试者。符合以下标准者除外。 自然情况下闭经12个月或自然情况下闭经6个月且血清中卵泡刺激激素水平
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3
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有同类药物（与KH903、5-Fu、伊立替康或l-LV有相似化学或生物组分的药物）过敏史、过敏体质或现患过敏疾病者。
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4
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患有Gilbert氏综合征。
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5
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既往5年内曾患其它恶性肿瘤，以下除外： 治愈的非黑色素瘤皮肤恶性肿瘤； 宫颈原位癌； 已根治的I期子宫癌； 已根治的乳腺导管原位癌或小叶原位癌，目前没有接受任何全身治疗； 接受过根治手术的目前认为已治愈的局限性前列腺癌； 根治5年以上的实体肿瘤，无复发迹象。
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6
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中枢神经系统转移。
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7
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预计在研究期间需要接受重大手术（需要住院进行的手术）或放疗（局部病灶的姑息性放疗除外）。
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8
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在研究期间可能需要使用临床试验方案禁用的药物治疗
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9
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曾接受过伊立替康治疗或4周内接受过放射治疗，2周内接受过激素治疗、生物治疗或化疗者；或2周内接受经CFDA批准的抗肿瘤中成药治疗。
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10
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曾有以下手术或外伤：4周内接受过较大的外科手术，开放活检或重大外伤或预计试验期间需要进行大手术的患者； 8周内进行过肝切除，开胸手术，较大的神经外科手术； 48小时内进行过穿刺活检或其他较小的外科手术； 过去12个月内曾进行过心血管外科手术或其他心脏或血管支架手术、血管成形术。
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11
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有以下心脑血管情况： 曾有或现患心肌梗塞、不稳定型心绞痛； 有心绞痛的活动性冠心病或需服药以防心绞痛发作的冠心病患者； NYHA II-IV级慢性心脏衰竭； 12个月内有中风或短暂性脑缺血发作史； 药物治疗后未能控制的高血压（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）； 有重大血管疾病（如主动脉瘤，主动脉夹层动脉瘤，颈内动脉狭窄）。
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12
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合并有以下消化道疾患： 6个月内出现过腹部瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿或活动性消化道出血。如引起消化道出血的病灶已切除，可除外； 有胃、十二指肠溃疡或溃疡恶变、肠梗阻/不全梗阻； 有慢性肠炎和/或肠梗阻炎性肠病； 结肠或小肠功能紊乱，表现为基线每日水样便>3次； 广泛小肠切除病史的慢性腹泻； 3个月内有难治消化性溃疡病史。
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13
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出血、凝血及抗凝血药物： 经内科治疗无法控制的活动性出血（包括咯血）； 正在且持续使用4周以上华法林、阿司匹林、低分子肝素及其他抗血小板凝集的中西药物者。
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14
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有自身免疫性疾病、免疫缺陷疾病、或有器官移植史者。
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15
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6个月内曾发生肺栓塞、深静脉血栓或其它不受控制的血栓栓塞事件。
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16
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有肾小球肾炎或肾病综合症病史者。
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17
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现患哮喘病者。
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18
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重伤或不愈合性伤口受试者、溃疡受试者或存在未愈合的骨折受试者。
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19
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正在进行其他药物临床试验，或入组前28天内参加过任何药物（不包括维生素和矿物质）临床试验者，或上次临床试验最后一次用药和本次试验用药间隔不满5个半衰期者（以时间长者为准）。
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20
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人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、梅毒螺旋体（TP）抗体、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性；经乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原和乙肝病毒DNA检测提示活动性乙肝者（HBV-DNA≥1000cps/ml），或需要使用抗生素进行全身治疗的严重感染
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21
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患有严重的精神、神经系统疾病者。
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22
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研究者认为不宜入选本研究的患者。
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
|
中文通用名:重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液（KH903）
|
用法用量:注射剂；规格：10mg/ml，5ml/支；用法用量4mg/kg q1w组：4mg/kg，静脉滴注120±15min，第1天，1次/周。预计给药24周。
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|
2
|
中文通用名:重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液（KH903）
|
用法用量:注射剂；规格：10mg/ml，5ml/支；用法用量5mg/kg q2w组：5mg/kg，静脉滴注120±15min，第1天，1次/2周。预计给药24周。
|
|
3
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中文通用名:重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液（KH903）
|
用法用量:注射剂；规格：10mg/ml，5ml/支；用法用量4mg/kg q2w组：4mg/kg，静脉滴注120±15min，第1天，1次/2周。预计给药24周。
|
|
| 对照药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
| 1 |
中文通用名:无
|
用法用量:无
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
客观缓解率（ORR） |
临床研究期间 |
有效性指标
|
| 2 |
无进展生存期（PFS） |
临床研究期间 |
有效性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
疾病控制率（DCR） |
临床研究期间 |
有效性指标
|
| 2 |
总生存期（OS） |
临床研究期间 |
有效性指标
|
| 3 |
不良反应发生率 |
临床研究期间 |
安全性指标
|
| 4 |
药代动力学：KH903的血药浓度 |
q1w：C1D1/C1D8/C2D8的滴注前30min内、滴注开始后45min、滴注结束后5min、2h、6h、12h、24h、48h、72h、120h、144h和C2D1滴注前30min内 |
有效性指标+安全性指标
|
| 5 |
药代动力学：KH903的血药浓度 |
q2w：C1D1/C2D1的滴注前30min内、滴注开始后45min、滴注结束后5min、2h、6h、12h、24h、48h、72h、120h、144h、216h、264h、312h |
有效性指标+安全性指标
|
| 6 |
免疫原性评价KH903的抗药抗体 |
每次KH903给药日的滴注前、EOT访视 |
安全性指标
|
| 7 |
探索性终点：VEGF靶蛋白 |
q1w：C1D1/C1D8/C2D8的滴注前30min内、滴注开始后45min、24h、48h（仅C1D8）72h、120h（仅C1D8）、144h；C2D1滴注前30min内 |
有效性指标+安全性指标
|
| 8 |
探索性终点：VEGF靶蛋白 |
q2w：C1D1/C2D1的滴注前30min内、滴注开始后45min、24h、72h、144h、216h、312h |
有效性指标+安全性指标
|
| 9 |
探索性终点：生物标记物探索 |
每次KH903给药日的滴注前、EOT访视 |
有效性指标+安全性指标
|
| 10 |
客观缓解率（ORR） |
临床研究期间 |
有效性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
沈琳 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
010-88196358 |
Email |
doctorshenlin@sina.cn |
邮政地址 |
北京市-北京市-海淀区阜成路52号 |
| 邮编 |
100083 |
单位名称 |
北京肿瘤医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
北京肿瘤医院 |
沈琳 |
中国 |
北京 |
北京 |
| 2 |
北京协和医院 |
周建凤 |
中国 |
北京 |
北京 |
| 3 |
福建省肿瘤医院 |
林榕波 |
中国 |
福建 |
福州 |
| 4 |
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 |
张艳桥 |
中国 |
黑龙江 |
哈尔滨 |
| 5 |
河南省肿瘤医院 |
王居峰 |
中国 |
河南 |
郑州 |
| 6 |
湖南省肿瘤医院 |
殷先利 |
中国 |
湖南 |
长沙 |
| 7 |
吉林省肿瘤医院 |
程颖 |
中国 |
吉林 |
长春 |
| 8 |
南京大学医学院附属鼓楼医院 |
钱晓萍 |
中国 |
江苏 |
南京 |
| 9 |
四川大学华西医院 |
沈亚丽 |
中国 |
四川 |
成都 |
| 10 |
天津市肿瘤医院 |
巴一 |
中国 |
天津 |
天津 |
| 11 |
浙江大学医学院附属第一医院 |
徐农 |
中国 |
浙江 |
杭州 |
| 12 |
浙江省肿瘤医院 |
应杰儿 |
中国 |
浙江 |
杭州 |
| 13 |
中国人民解放军总医院第五医学中心 |
徐建明 |
中国 |
北京 |
北京 |
| 14 |
中国医科大学附属盛京医院 |
吴荣 |
中国 |
辽宁 |
沈阳 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
北京肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2018-07-23 |
| 2 |
北京肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2018-07-23 |
| 3 |
北京肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2018-07-23 |
| 4 |
北京肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2019-02-18 |
| 5 |
北京肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2019-02-18 |
| 6 |
北京肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2019-02-18 |
六、试验状态信息
1、试验状态
已完成
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 第一部分：120人 PD/PK：40-50人 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 122 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 122 ；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2019-03-12；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2019-03-12；
|
|
试验完成日期
|
国内：2020-11-18；
|
七、临床试验结果摘要
