登记号	CTR20181311
相关登记号
药物名称	AK105注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	AK105治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的多中心、开放、单臂、I/II期临床研究
试验通俗题目	AK105治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤I/II期临床研究
试验方案编号	AK105-201；3.0版	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2019-03-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	金小平	联系人座机	0760-89873998	联系人手机号	17091304966
联系人Email	xiaoping.jin@akesobio.com	联系人邮政地址	广东省-中山市-广东省中山市火炬开发区神农路6号	联系人邮编	528437

主要目的：评价AK105治疗复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤活性，受试者安全性和耐受性 次要目的：评价AK105在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤受试者中的药代动力学特征和受试者免疫原性 探索性目的：评价复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤中PD-L1的表达及其他潜在生物标志物与AK105抗肿瘤活性的关系

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:I/II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 不限岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署书面知情同意书。受试者必须按照主管部门和研究机构的指南签署IRB/IEC批准的书面知情同意书并署上日期。知情同意书必须在进行任何方案相关程序（不属于受试者常规医疗的部分内容）之前签署。 受试者必须愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求； 2 入组时年龄 ≥ 18岁； 3 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0 或 1； 4 预期生存期 ≥ 3个月； 5 经组织病理学确诊为cHL （组织病理学确诊是根据首次给药前3年内肿瘤组织病理标本，如果超过3年需要在研究中心重新做活检确诊。如果经研究者判断活检可能会增加受试者的风险，在与医学监查员讨论后，可收集3年以外的存档肿瘤组织样本）。 6 受试者必须是复发（最近治疗后确认出现疾病进展）或难治性（最近治疗后未能获得完全缓解或部分缓解）的cHL，并且符合且须符合下列任一标准： a）挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展的受试者； b）对于未接受自体干细胞移植的受试者，则要求：第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。对于难治患者，指疗程≥2周期未达到PR；或者疗程≥4周期未达CR；如最佳疗效或结束原因为PD，则疗程数不作要求。对于复发患者，复发前近期内至少接受过二线化疗； 7 必须至少有一个可测量病灶（根据Lugano 2014评效标准定义）, 可测量病灶定义为：淋巴结病变在CT横断面影像中的最长径>1.5 cm；或结外病灶的最长径>1.0cm；并且FDG-PET阳性病变； 8 通过以下要求确定良好的器官功能： a) 血液学（开始研究治疗前2周内未输血或持续生长因子支持治疗，由研究者判定）： i. 中性粒细胞绝对值（ANC） ≥ 1.0 ×109/L (1000/mm3)； ii. 血小板计数 ≥ 75 × 109/L (75,000/mm3)； iii. 在首次给药前 2 周内血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL。 b) 肾脏： i. 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN c) 肝脏： i. TBIL ≤ 1.5 × ULN； ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN。 d) 凝血： i. 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）； 9 有怀孕可能的妇女必须在首次用药前7天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的 120 天内持续使用这种避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与主治医生讨论。周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。 a) 有生育能力的女性是指未经手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性（绝经的定义为无替代医学原因的前提下 12 个月无月经）。 b) 高效的避孕方法是指在持续正确使用情况下避孕失败率很低（如每年低于 1%）的避孕方法。可接受的避孕方法如表 5所示。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加杀精剂）之外，女性受试者还必须单独使用激素避孕法（如避孕药），以确保不发生妊娠 10 如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须在接受研究药物末次给药后的第 1 天至第 120 天采取有效的避孕方法。强烈建议男性受试者的女性伴侣在整个研究期间同样采用有效的避孕方法。
排除标准	1 结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤或灰区淋巴瘤； 2 中枢神经系统淋巴瘤侵犯； 3 在AK105首次给药前4周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械； 4 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期； 5 在 AK105 首次给药前4周内接受最后一次放疗或最后一次抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗或肿瘤栓塞术等），AK105首次给药前6周内接受最后一剂亚硝基脲或丝裂霉素C治疗。 6 既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）； 7 首次给药前5年内患有其他活动性恶性肿瘤。局部可治愈癌症（表现为已治愈）除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳房原位癌。 8 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病（附录17.2），或既往2年内的该病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，无症状或仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发。 9 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）； 10 在AK105首次给药前14天内需要使用糖皮质激素（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。以下除外： a) 如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性或局部使用类固醇和剂量＞10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺皮质激素治疗。 b) 生理剂量的系统性糖皮质激素的用量未超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。 c) 糖皮质激素作为超敏反应的预防用药（如CT检查前用药）； 11 HIV检测阳性者。 12 已知原发性免疫缺陷病史； 13 已知患有活动性肺结核； 14 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史； 15 在AK105首次给药前90天内进行过自体造血干细胞移植； 16 首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史（如果胃肠道穿孔或瘘管已经经过手术切除了，可允许入组）。 17 已知有间质性肺病的病史； 18 未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超过500 IU/mL的HBV携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除。非活动性HBsAg携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA 19 在 AK105首次给药前的 30 天内（由研究者决定）进行重大外科手术，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、空芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 小时之前完成。 20 伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液，或腹水的受试者； 21 需接受全身治疗的活动性感染； 22 未得到控制的并发疾病，包括但不限于持续性或活动性感染、症状性充血性心力衰竭（按照附录17.3 纽约心脏病协会功能分级确定的3或4级）、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或损害受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。 23 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE v4.03 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。对于患有 ≤ 2 级神经病变的受试者，在与医学监查员协商后，将逐例评价； 24 在 AK105 首次给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗； 25 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史； 26 已知对 AK105 制剂的任何成分过敏； 27 妊娠期或哺乳期女性； 28 研究者认为将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:AK105注射液 用法用量:注射液；规格100mg/10ml/支；200mg Q2W 静脉输注给药，4周为一个周期，输注时间为 60 分钟。在静脉输液袋中稀释后，应使用 0.2μm或 0.22μm的在线过滤器将静脉输液袋中的全部内容物经静脉输注给药，完全输注后，使用与输液装置的灌注量等体积的生理盐水冲洗静脉输液管。 2 中文通用名:AK105注射液 用法用量:注射液；规格100mg/10mL/瓶；200mg Q2W 静脉输注给药，4周为一个周期，输注时间为 60 分钟。在静脉输液袋中稀释后，应使用 0.2μm或 0.22μm的在线过滤器将静脉输液袋中的全部内容物经静脉输注给药，完全输注后，使用与输液装置的灌注量等体积的生理盐水冲洗静脉输液管。 3 中文通用名:AK105注射液 英文通用名:AK105 Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/10mL/瓶 用法用量:200mg Q2W 静脉输注给药，4周为一个周期，输注时间为 60 分钟±10 分钟。在静脉输液袋中稀释后，应使用 0.2μm或 0.22μm的在线过滤器将静脉输液袋中的全部内容物经静脉输注给药，完全输注后，使用与输液装置的灌注量等体积的生理盐水冲洗静脉输液管。 用药时程:静脉输注给药，4周为一个周期，输注时间为 60 分钟±10 分钟。 4 中文通用名:AK105注射液 英文通用名:AK105 Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/10mL/瓶 用法用量:200mg Q2W 静脉输注给药，4周为一个周期，输注时间为 60 分钟±10 分钟。在静脉输液袋中稀释后，应使用 0.2μm或 0.22μm的在线过滤器将静脉输液袋中的全部内容物经静脉输注给药，完全输注后，使用与输液装置的灌注量等体积的生理盐水冲洗静脉输液管。 用药时程:静脉输注给药，4周为一个周期，输注时间为 60 分钟±10 分钟。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据霍奇金和非霍奇金淋巴瘤初始评估、分期和疗效评价的推荐（Recommendatons for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and　Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification，简称Lugano 2014评效标准，Cheson BD，2014）进行抗肿瘤活性评估的客观缓解率（ORR）。 基线、第8、16、24、36、48周，48周以后每16周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或退出 有效性指标 2 安全性：不良事件的发生率和严重程度、有临床意义的异常实验室检查结果 。 签署 ICF 至 AK105 末次给药后 90 天 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据Lugano 2014评效标准进行抗肿瘤活性评估的终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）。 基线、第8、16、24、36、48周，48周以后每16周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或退出 有效性指标 2 根据Lugano 2014评效标准进行抗肿瘤活性评估的终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）。 基线、第8、16、24、36、48周，48周以后每16周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或退出 有效性指标 3 药代动力学特征：包括 AK105 给药后，个体受试者在不同时间点的 AK105 血清药物浓度。PK参数将采用非房室模型分析法测定，其中可能包括峰浓度（Cmax）、AUC、CL 和 t1/2。 第一阶段前3周期每两周一次，4-6周期每周期一次输注前（输注前30 分钟内）和输注完成（＋5 分钟），第1和71天3、24、48、168h；第二阶段前6周期每周期首次输注前（输注前30 分钟内）和输注完成（＋5 分钟），7周期后12周一次输注前、末次给药30和90天 有效性指标+安全性指标 4 免疫原性评估：出现可检测抗药抗体（ADA）的受试者数量和百分比。 第1、29、57、85、113、141、169天输注前30min内，此后每3周期第1天输注前30min内（第169、253、337天直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或退出） 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	朱军	学位	博士	职称	教授
	电话	010-88196115	Email	zhujun3346@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

2	姓名	宋玉琴	学位	博士	职称	副教授
	电话	010-88140650	Email	songyuqin622@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	朱军	中国	北京市	北京市
2	北京肿瘤医院	宋玉琴	中国	北京市	北京市
3	广州医科大学附属肿瘤医院	金川	中国	广东省	广州市
4	广西医科大学第一附属医院	罗军	中国	广西壮族自治区	南宁市
5	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	江西省	南昌市
6	安徽省肿瘤医院	丁凯阳	中国	安徽省	合肥市
7	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
8	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南省	长沙市
9	河北医科大学附属第四医院	刘丽宏	中国	河北省	石家庄市
10	辽宁省肿瘤医院	李晓玲	中国	辽宁省	沈阳市
11	潍坊市人民医院	于国华	中国	山东省	潍坊市
12	中南大学湘雅医院	李斌；唐友红	中国	湖南省	长沙市
13	南京鼓楼医院	陈兵	中国	江苏省	南京市
14	常州市第一医院	贺白	中国	江苏省	常州市
15	大连医科大学附属第二医院	张阳	中国	辽宁省	大连市
16	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡豫	中国	湖北省	武汉市
17	上海市第一人民医院	宋献民	中国	上海市	上海市
18	四川大学华西医院	蒋明	中国	四川省	成都市
19	陕西省肿瘤医院	赵征	中国	陕西省	西安市
20	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
21	天津市肿瘤医院	钱正子	中国	天津市	天津市
22	江苏省人民医院	范磊	中国	江苏省	南京市
23	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
24	中国医学科学院血液病医院	刘薇	中国	天津市	天津市
25	山东大学齐鲁医院	侯明	中国	山东省	济南市
26	徐州医科大学附属协和医院	李振宇	中国	江苏省	徐州市
27	上海市同仁医院	刘立根	中国	上海市	上海市
28	内蒙古医科大学附属医院	高大	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
29	青岛大学附属医院	薛宏伟	中国	山东省	青岛市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2018-05-30
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2018-06-08
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-12-17
4	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-04-19
5	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-08-22

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 80 ；
已入组人数	国内: 94 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-07-18；
第一例受试者入组日期	国内：2018-08-13；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息