登记号	CTR20181278
相关登记号
药物名称	Neratinib
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	ErbB-2阳性局部复发或转移性乳腺癌
试验专业题目	比较Neratinib联合紫杉醇与曲妥珠单抗联合紫杉醇一线治疗ErbB-2阳性局部复发或转移性乳腺癌的随机、开放、两组对照临床研究
试验通俗题目	比较Neratinib联合紫杉醇与曲妥珠单抗联合紫杉醇乳腺癌的研究
试验方案编号	3144A2-3005-WW；修订版7	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	Douglas Hunt, Senior VP Regulatory Affairs	联系人座机	424-248-6500	联系人手机号
联系人Email	dmhunt@pumabiotechnology.com	联系人邮政地址	10880 Wilshire Blvd, Suite 2150, Los Angeles, CA , 美国	联系人邮编	90024

比较Neratinib联合紫杉醇与曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗既往未接受过针对局部复发或MBC的erbB-2 阳性乳腺癌受试者的研究者评估的无进展生存期 (PFS)。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 18 岁或以上的女性受试者 2 经组织学和/或细胞学方法检测确诊为乳腺癌 3 不适合接受外科根治手术和/或放疗的局部复发性或转移性乳腺癌 4 采用申办者批准的检测方法之一，经当地实验室文件记录或初次诊断证明，FISH（比率大于 2.2 ）、显色原位杂交（CISH，根据制造商的试剂盒说明确定）检测结果提示erbB-2 基因扩增，或 IHC（确定为 IHC3+ 或 IHC2 + 经 FISH 或 CISH 证实）检测结果提示erbB-2过表达。如果无法得知 erbB-2 的状态，或其状态由非申办者批准的测定方法（见附件1 ）确定且随机前无法用这些测定方法之一进行检测的，随机前必须获得由申办者指定的中心实验室进行检测并获得研究入组资格。 5 所有受试者必须能够提供用于申办者指定的中心实验室通过 FISH 检测对 erbB-2 表达水平进行中心审查的肿瘤组织（即最近保存的福尔马林固定石蜡包埋组织 [组织蜡块或未经染色的切片]） 6 进入研究前必须有根据当地实验室或初次诊断结果确定的 ER/PgR 状态（阳性或阴性）记录。如果没有这些结果，进入研究前由研究者决定将肿瘤组织送往经申办者指定的中心实验室进行评估 7 至少有一个按照修订后《实体瘤疗效评价标准》(RECIST 1.0) 定义的可测量病灶（见RECIST部分的说明） 8 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0-2（首剂IP服用前两周内体能状态不下降） 9 由放射性核素活动血管扫描术 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 测得的左室射血分数 (LVEF) 在研究中心的正常范围内 10 筛选实验室值在以下参数范围内：中性粒细胞绝对值 (ANC) ≥1.5 x 109 /L (1500/mm3)；血小板计数 ≥100 x 109/L (100,000/mm3)；血红蛋白≥9.0 g/dL (90 g/L)；血清肌酐 ≤正常值上限 (ULN) 的 1.5 倍；总胆红素≤1.5 x ULN（如果患 Gilbert 病，则 11 既往治疗导致的所有具有临床意义的急性不良反应（脱发除外）恢复至 1 级或基线水平 12 所有未接受节育手术或非绝经后的受试者必须同意并承诺在接受第一剂IP前 2 周至最后一剂IP后 28 天内采取可靠的节育方法。育龄妇女是指从生物学上能够怀孕的女性，包括正在使用避孕药具的妇女或者其性伴侣不育或正在使用避孕药具的妇女
排除标准	1 既往曾接受针对局部复发或转移性乳腺癌的全身抗肿瘤治疗（包括细胞毒性化疗、信号转导抑制剂 [如拉帕替尼]、生物制剂 [如曲妥珠单抗] 或其他研究性抗肿瘤治疗）。此前任何阶段的内分泌治疗是允许的 2 既往曾接受erbB-2 抑制剂作为新辅助或辅助治疗，但曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者联合使用除外 3 在既往新辅助或辅助治疗阶段的蒽环类治疗，多柔比星累积剂量 >400 mg/m2，表柔比星剂量 >800 mg/m2，或其他蒽环类或衍生物达到等效剂量（例如，米托蒽醌剂量达 72 mg/m2） 4 结束辅助或新辅助早期乳腺癌全身抗肿瘤治疗的12 个月内疾病复发或进展的受试者，治疗包括细胞毒性化疗、信号转导抑制剂 [如拉帕替尼]、生物制剂 [如曲妥珠单抗] 或其他研究抗肿瘤治疗）治疗后，但内分泌治疗除外 5 可供测量的病灶仅位于骨或皮肤的受试者。当皮肤病变可被计算断层摄影 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 检测时，可视作唯一可测量的病灶 6 接受第一剂IP前 2 周内曾接受过大手术、化疗、放疗、任何研究药物或其他抗肿瘤治疗 7 未取得控制的或有临床症状的活动性中枢神经系统(CNS)转移，表现为有临床症状、脑水肿和/或进行性生长。对于有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如果他们在接受首剂IP治疗前已确实接受了相应治疗并已停用激素或抗惊厥药至少4周，则允许其参加本研究。新近发现的无症状CNS转移受试者必须接受过确切的治疗（如放疗，立体定向手术）方可考虑进入该研 8 未经控制的活动性心脏疾病，包括心肌病、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] 功能分级 ≥3）、不稳定性心绞痛以及心肌梗死（进入研究前 12 个月内） 9 未取得理想控制的高血压（收缩压 > 180 mmHg 或舒张压 >100mmHg） 10 有先天性长或短 QT 综合征或有Brugada 综合征家族史或个人病史，或QTc 间期 > 0.45 秒，或已知的 QTc 延长或尖端扭转型室速 (TdP) 史 11 以腹泻为主要症状的严重慢性胃肠疾病（例如Crohn’s病、吸收不良，或基线时任何病因引起的 ≥2 级的腹泻 12 已患 2 级或以上的运动或感觉神经病变 13 对紫杉烷类、曲妥珠单抗或其赋形剂有致命性过敏反应史 14 对激素有临床禁忌症，从而限制其用作紫杉醇前用药的一部分 15 妊娠、哺乳妇女，或在参加研究期间不采用有效避孕措施及不同意采用有效避孕措施至最后一剂IP后至少 28 天的育龄期妇女 16 无法或不愿意吞服口服药物 17 免疫低下的受试者，包括已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性，或新发或慢性乙型肝炎和/或丙型肝炎感染（由确诊检验诊断为乙型肝炎表面抗原 [HbsAg] 或丙型肝炎病毒抗体 [抗 HCV] 阳性）。（注：入选本研究的以上检测并非强制性的，然而，如果受试者有未诊断的 HCV 的风险 [例如，因注射吸毒史或因地理位置]，则筛选时应考虑检测） 18 筛选前 5 年内患有任何其他癌症包括对侧乳腺癌，但不包括经充分治疗的导管原位癌、经充分治疗的宫颈原位癌或经充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌 19 根据研究者的判断，存在严重疾病或异常实验室检查结果的证据，以致研究者认为这会从根本上增加受试者参与并完成研究的风险，或者妨碍对受试者疗效的评价。例如包括但不仅限于严重活动性感染（即需要静脉使用抗生素或抗病毒药物）、无法控制的癫痫大发作或严重的肺部疾病（如间质性肺炎、肺动脉高压）或会影响受试者安全或实施知情同意的精神性疾病

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Neratinib 用法用量:规格：40mg/片 用法用量：口服，每日一次，每日6片（240mg） 联合用药：Paclitaxel 100mg， 用法用量：规格：6 mg/mL 用法：以28 天为一周期，第 1、第 8 和第 15 天静脉注射紫杉醇 (80 mg/m2)
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:曲妥珠单抗 Trastuzumab 150mg （曲妥珠单抗） 用法用量:规格：100 mg 用法用量：第一次静脉注射曲妥珠单抗的剂量为 4 mg/kg，注射时间约 90 分钟，此后每周注射剂量为 2 mg/kg，注射时间为 30-90 分钟，每周注射一次 2 中文通用名:Paclitaxel 100mg （紫杉醇） 用法用量:规格：6 mg/mL 用法：以28 天为一周期，第 1、第 8 和第 15 天静脉注射紫杉醇 (80 mg/m2) 3 中文通用名:Paclitaxel 100mg （紫杉醇） 用法用量:规格：6 mg/mL 用法：以28 天为一周期，第 1、第 8 和第 15 天静脉注射紫杉醇 (80 mg/m2)

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期 无进展生存期是指从随机日起到疾病复发、疾病进展或因任何原因死亡的第一天之间的时间，在最后一次能够进行的评估或开始新的抗肿瘤治疗时进行核查和记录 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率 整个研究期间 有效性指标+安全性指标 2 缓解时间 从符合CR 或PR 测量标准之时（以最先记录的状态为准）到客观记录的疾病复发或PD 的第一日之间的间期（通过参考自随机以来记录的最小测量值确定PD） 有效性指标+安全性指标 3 疾病稳定持续时间 从随机化到符合疾病进展标准的间隔时间（通过参考自随机化以来记录的最小测量值确定疾病进展）。疾病稳定持续时间最短为8 周。 有效性指标+安全性指标 4 临床获益率 整个研究期间 有效性指标+安全性指标 5 CNS病变症状或进展频率 整个研究期间 有效性指标+安全性指标 6 CNS 病变症状或进展时间 整个研究期间 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	孙燕，医学博士	学位		职称	教授
	电话	86-10-87788519	Email	suny@csco.org.cn	邮政地址	北京朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京	北京
2	中山大学肿瘤防治中心	刘冬耕	中国	广东	广州
3	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏	南京
4	中国人民解放军总医院	杨俊兰	中国	北京	北京
5	中国人民解放军军事医学科学院附属医院，307医院	江泽飞	中国	北京	北京
6	中国医学科学院北京协和医院	孙强	中国	北京	北京
7	天津肿瘤医院	佟仲生	中国	天津	天津
8	复旦大学附属肿瘤医院	沈镇宙	中国	上海	上海
9	南方医科大学南方医院	罗荣城	中国	广东	广州
10	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江	杭州
11	Affinity Research Ltd	Turnquest Theodore	BAHAMAS	NA	NA
12	Vitebsk Regional Clinical Oncological Dispensary	Karchmit Yauheniya	BELARUS	NA	NA
13	Gomel Region Clinical Oncology Dispensary	Beliakouski Vasili	BELARUS	NA	NA
14	Institut Jules Bordet	Awada Ahmad	BELGIUM	NA	NA
15	Charles LeMoyne Hospital	Prady Catherine	CANADA	NA	NA
16	Centre de santé et de services sociaux de Trois-Rivières	Mignault Chantal	CANADA	NA	NA
17	Klinicki bolnicki centar	Separovic Robert	CROATIA	NA	NA
18	CHU Strasbourg	Bergerat Jean-Pierre	FRANCE	NA	NA
19	CHRU Bretonneau	Chocteau-Bouju Dorothée	FRANCE	NA	NA
20	H？pital H？tel Dieu	Pujade-Lauraine Eric	FRANCE	NA	NA
21	Clinique de ′Orangerie	Dourthe Louis-Marie	FRANCE	NA	NA
22	Clinique Armoricaine De Radiologie	HARDY-BESSARD Anne Claire	FRANCE	NA	NA
23	Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph	Deplanque Gael	FRANCE	NA	NA
24	Klinikum Bamberg	Enzinger Hans Martin	GERMANY	NA	NA
25	Universit？tsklinikum Magdeburg	Bischoff Joachim	GERMANY	NA	NA
26	Park Nicollet Institute	Tsai Michaela	GERMANY	NA	NA
27	Queen Mary Hospital - Medicine	Yau Chung Cheung Thomas	中国	NA	NA
28	Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital	Soong Sung Inda	中国	NA	NA
29	Országos Onkológiai Intézet	Lang Istvan	HUNGARY	NA	NA
30	F？városi ？nkormányzat Szent Imre Kórház	Nagy Zsuzsa	HUNGARY	NA	NA
31	Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház - Onkologiai Centrum	Somogyiné Ezer éva	HUNGARY	NA	NA
32	Szegedi Tudomanyegyetem Szent-Gyorgyi Albert Klinikai Kozpo	Kahan Zsuzsanna	HUNGARY	NA	NA
33	Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház - Onkologiai Centrum	Decsi Krisztina	HUNGARY	NA	NA
34	B.P.Poddar Hospital and Medical Research Ltd	Goswami Chanchal	INDIA	NA	NA
35	Meenakshi Mission Hospital and Research Center	Kumar Kosanam Subramanian Kirushna	INDIA	NA	NA
36	Institute Rotary Cancer Hospital, Aiims	Deo Suryanarayan	INDIA	NA	NA
37	SEAROC Cancer Center , S.K. Soni Hospital	Maru Anish	INDIA	NA	NA
38	Manavata Clinical Research Institute Professional	Nagarkar Rajnish	INDIA	NA	NA
39	Shatabdhi Superspeciality Hospital	Bondarde Shailesh	INDIA	NA	NA
40	Tata Memorial Hospital Advanced Centre	Badwe Rajendra	INDIA	NA	NA
41	Central India Cancer Research Institute (CICRI)	Mehta Ajay	INDIA	NA	NA
42	Deenanath Mangeshkar Hospital and Research Center - Oncology	Deshmukh Chetan	INDIA	NA	NA
43	Kaplan Medical Center - Oncology Division	Efrat Noa	ISRAEL	NA	NA
44	Rambam Health Care Campus	Drumea Karen	ISRAEL	NA	NA
45	Assaf Harofeh Medical Center - Hematology	Evron Ella	ISRAEL	NA	NA
46	Tel Aviv Sourasky Medical Center - Oncology	Safra Tamar	ISRAEL	NA	NA
47	PU Campus Bio-medico di Roma	Tonini Giuseppe	ITALY	NA	NA
48	Ospedale San Pietro Fatebenefratelli	Di Palma Mario	ITALY	NA	NA
49	Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS, Istituto Scientifico d	Pavesi Lorenzo	ITALY	NA	NA
50	Shinkokinenkai Shinko Hospital - Breast Surgery	Yamagami 山神 Kazuhiko 和彦	JAPAN	NA	NA
51	Kobe City Medical Center General Hospital	Kato Hiroshi	JAPAN	NA	NA
52	Hakuaikai Sagara Hospital - Breast Surgery	Sagara 相良 Yasuaki 安昭	JAPAN	NA	NA
53	Saitama Cancer Center - Breast Oncology	Inoue 井上 Kenichi 賢一	JAPAN	NA	NA
54	National Hospital Organization - Osaka National Hospital - Surgery	Masuda 増田 Norikazu 慎三	JAPAN	NA	NA
55	National Kyushu Cancer Center - Breast Oncology	Tokunaga 徳永 Eriko えり子	JAPAN	NA	NA
56	Hyogo Cancer Center - Breast Surgery	Takao Shintaro	JAPAN	NA	NA
57	JCHO Kurume General Hospital - Surgery	Tanaka Maki	JAPAN	NA	NA
58	Niigata Cancer Center Hospital - Breast Surgery	Sato 佐藤 Nobuaki 信昭	JAPAN	NA	NA
59	Tazuke Kofukai Kitano Hospital	Yamauchi 山内 Akira 清明	JAPAN	NA	NA
60	Chiba Cancer Center - Breast Surgery	Miyaki 味八木 Toshiko 寿子	JAPAN	NA	NA
61	Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospital	Ohtani 大谷 Shoichiro 彰一郎	JAPAN	NA	NA
62	Tokyo Metropolitan Cancer and Infectious Diseases Center Komagome Hospital - Breast Endocrine Surgery	Aruga 有賀 Tomoyuki 智之	JAPAN	NA	NA
63	Aichi Cancer Center Hospital - Clinical Oncology	Iwata 岩田 Hiroji 広治	JAPAN	NA	NA
64	National Cancer Center Hospital East	Mukai 向井 Hirofumi 博文	JAPAN	NA	NA
65	Osaka international Cancer Institute - Breast Endocrine Surgery	Inaji Hideo	JAPAN	NA	NA
66	Kyoto University Hospital	Ishiguro 石黒 Hiroshi 洋	JAPAN	NA	NA
67	Osaka University Hospital - Breast and Endcrine Surgery	Kim 金 Seung-Jin 昇晋	JAPAN	NA	NA
68	Shikoku Cancer Center - Surgery of Mammary	Aogi 青儀 Kenjiro 健二郎	JAPAN	NA	NA
69	Kanagawa Cancer Center	Shimizu Satoru	JAPAN	NA	NA
70	Jichi Medical University Hospital - Breast Surgery	Fujita 藤田 Takashi 崇史	JAPAN	NA	NA
71	Tohoku University Hospital - Surgery-Cardiovascular	Ishida 石田 Takanori 孝宣	JAPAN	NA	NA
72	Hiroshima University Hospital - Surgery	Okada 岡田 Morihito 守人	JAPAN	NA	NA
73	KKR Toranomon Hospital	Miura Daishu	JAPAN	NANA	NA
74	Kumamoto City Hospital - Breast Endocrine Surgery	Okumura 奥村 Yasuhiro 恭博	JAPAN	NA	NA
75	National Hospital Organization - Hokkaido Cancer Center	Takahashi 高橋 Masato 將人	JAPAN	NA	NA
76	Tenri Hospital - Breast Surgery	Yamashiro 山城 Hiroyasu 大泰	JAPAN	NA	NA
77	Tokyo Medical Center - Surgery-General	Matsui 松井 Akira 哲	JAPAN	NA	NA
78	Mito Medical Center - General Surgery	Ueki 植木 Hamaichi 浜一	JAPAN	NA	NA
79	Kumamoto University Hospital - Breast & Endcrine Surgery	Iwase 岩瀬 Hirotaka 弘敬	JAPAN	NA	NA
80	Iwate Medical University Hospital - Surgery	Ishida 石田 Kazushige 和茂	JAPAN	NA	NA
81	National Hospital Organization Nagoya Medical Center - Hematology	Sato Yasuyuki	JAPAN	NA	NA
82	Kurume University Medical Center	Tanaka 田中 Masatoshi 正俊	JAPAN	NA	NA
83	National Cancer Center - Breast Cancer	Lee ？ Keun Seok ？？	KOREA, REPUBLIC OF	NA	NA
84	Korea University Guro Hospital - Cardiology	Seo Jae Hong	KOREA, REPUBLIC OF	NA	NA
85	Samsung Medical Center - Hematology-Oncology	Im ？ Young-Hyuck ？？	KOREA, REPUBLIC OF	NA	NA
86	Severance Hospital, Yonsei University Health System - Medical Oncology	Chung ？ Hyun Cheol ？？	KOREA, REPUBLIC OF	NA	NA
87	Asan Medical Center - Oncology	Kim Sung-Bae	KOREA, REPUBLIC OF	NA	NA
88	Ltd. Piejuras Hospital	Keire Guntars	LATVIA	NA	NA
89	P.Stradins Clinical University Hospital	Purkalne Gunta	LATVIA	NA	NA
90	Hospital of Lithuanian University of Health sciences - Oncology department	Juozaityte Elona	LITHUANIA	NA	NA
91	Vilnius University Oncology Institute	Grigiene Ruta	LITHUANIA	NA	NA
92	University Malaya Medical Centre	Abdul Malik Rozita	MALAYSIA	NA	NA
93	Sir Anthony Oncology Center	Brincat Stephen	MALTA	NA	NA
94	Zoz Ministerstwa Spraw Wewnetrznych I Administracji	Wozniak Katarzyna	POLAND	NA	NA
95	Wojewodzkie Centrum Szpitalne Kotliny Jelenigorskiej	Wozniak Katarzyna	POLAND	NA	NA
96	Bialostockie Centrum Onkologii im. M.Sklodowskiej-Curie	Wojtukiewicz Marek	POLAND	NA	NA
97	SP ZOZ Opolskie Centrum Onkologii	Radecka Barbara	POLAND	NA	NA
98	MAGODENT Sp. z o.o. Szpital Onkologiczno-Kardiologiczny	Sarosiek Tomasz	POLAND	NA	NA
99	Hospital da Luz	Passos Coelho José	ROMANIA	NA	NA
100	Oncolab	Lungulescu Dan	ROMANIA	NA	NA
101	Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti	Iorga Polixenia	ROMANIA	NA	NA
102	Clinical Centre Nis, Clinic of Hematology and Clinical Immu	Filipovic Sladjana	SERBIA	NA	NA
103	Institute for Oncology and Radiology of Serbia	Neskovic Konstantinovic Zora	SERBIA	NA	NA
104	National Cancer Centre - Medical Oncology	Lee Soo Chin	SINGAPORE	NA	NA
105	National Cancer Centre Singapore	Yap Yoon Sim	SINGAPORE	NA	NA
106	University of the Witwatersrand Oncology trials unit	Demetriou Georgia	SOUTH AFRICA	NA	NA
107	GVI Oncology - Langenhoven Drive Oncology Centre (Eastern Cape Oncology Centre)	Maart Keith	SOUTH AFRICA	NA	NA
108	GVI Oncology - Cape Gate Oncology Centre	Pienaar Fredrieka	SOUTH AFRICA	NA	NA
109	Eastleigh Breast Care Centre	Coccia-Portugal Maria Antonia	SOUTH AFRICA	NA	NA
110	The Medical Oncology Centre of Rosebank	Rapoport Bernardo	SOUTH AFRICA	NA	NA
111	Sandton Oncology Centre	Tabane Neonyana	SOUTH AFRICA	NA	NA
112	Westridge Medical Centre	Jordaan Johann Petrus	SOUTH AFRICA	NA	NA
113	Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda	Cantos Sánchez de Ibarguen Blanca	SPAIN	NA	NA
114	Hospital Universitario 12 de Octubre	Martinez Já？ez Noelia	SPAIN	NA	NA
115	Hospital de Cruces	Lopez Vivanco Guillermo	SPAIN	NA	NA
116	Complejo Hospitalario Universitario de Santiago	Lopez Lopez Rafael	SPAIN	NA	NA
117	H.U. Arnau de Vilanova	Morales Murillo Serafín	SPAIN	NA	NA
118	H. Comarcal Costa del Sol	Perez Martin Diego	SPAIN	NA	NA
119	M.D. Anderson Cancer Center Madrid	Gonzalez Martin Antonio	SPAIN	NA	NA
120	Hospital Madrid Norte Sanchinarro	Calvo Plaza Isabel	SPAIN	NA	NA
121	Hospital Universitario Infanta Cristina	Oruezabal Moreno Mauro Javier	SPAIN	NA