登记号	CTR20181007
相关登记号
药物名称	LCAR-B38M细胞制剂
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	多发性骨髓瘤
试验专业题目	一项评价靶向BCMA的LCAR-B38M嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法治疗中国复发或难治性多发性骨髓瘤受试者的II期开放性研究
试验通俗题目	靶向BCMA LCAR-B38M CAR-T治疗中国复发或难治多发性骨髓瘤受试者研究(CARTIFAN-1)
试验方案编号	68284528MMY2002;英文版本日期：2019年12月5日；中文版本日期：2019年12月12日）	方案最新版本号	方案修正案 5
版本日期:	2020-03-21	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	范晓虎	联系人座机	025-58897288	联系人手机号	13851733397
联系人Email	frank.fan@legendbiotech.com	联系人邮政地址	江苏省-南京市-江苏省南京市江宁区龙眠大道568号南京生命科技小镇6号楼	联系人邮编	211100

本研究的目的为评价LCAR-B38M抗原嵌合受体T细胞制剂的安全性和有效性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18岁的中国受试者 2 根据IMWG诊断标准，有初次诊断为多发性骨髓瘤的检查证明资料 3 根据以下任一标准确定筛选时存在可测量病灶：血清单克隆副蛋白（M-蛋白）水平≥1.0 g/dL 或尿M蛋白水平≥200 mg/24小时；或血清或尿液中无可测量病灶的轻链型多发性骨髓瘤*：血清免疫球蛋白游离轻链≥10 mg/dL且血清免疫球蛋白κ/γ游离轻链比异常。研究的特定定义：仅有FLC可测量的多发性骨髓瘤，血清或尿M蛋白水平均未达到可测量标准 4 既往接受过至少3线多发性骨髓瘤治疗：每线治疗有至少1个完整治疗周期，除非对治疗方案的最佳缓解状况记录为PD（根据IMWG标准） 5 接受过一种PI和一种IMiD 6 在最近一次治疗过程中或之后12个月内，根据研究者参考IMWG标准的疗效评估，必须存在有检查资料证明的疾病进展。疾病无缓解是指治疗期间未能达到微小缓解或出现疾病进展（PD）。前6个月内有疾病进展证据且随后在最近一线治疗中表现出难治或无缓解。 7 ECOG体能状态等级为0或1 8 筛选期临床实验室数值符合以下标准： 血红蛋白≥8.0 g/dL（实验室检查前7天内没有输注过红细胞[RBC]；允许使用重组人红细胞生成素，对于在筛选时符合入选标准的受试者，允许在筛选时首次血液学检查后进行红细胞输注，以维持血红蛋白水平≥8.0 g/dL）；血小板≥50×109/L（实验室检查前7天内必须未接受过输血支持）；淋巴细胞计数：≥0.3×109/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.75×109/L（允许使用过生长因子支持，但在实验室检查前7天内必须未接受过支持治疗）；AST和ALT≤3.0×正常上限（ULN）；肌酐清除率≥40 mL/min/1.73 m2，根据肾脏疾病膳食改良公式计算或24小时尿液采集结果；总胆红素≤2.0×ULN；先天性胆红素血症受试者除外，例如Gilbert综合征（在这种情况下，要求直接胆红素≤1.5×ULN）；校正血清钙≤12.5 mg/dL（≤3.1 mmol/L）或游离离子钙≤6.5 mg/dL（≤1.6 mmol/L） 9 有生育能力的女性在筛选时和首次接受环磷酰胺和氟达拉滨治疗前的高敏感性血清妊娠试验（β人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）必须为阴性 10 有生育能力的女性必须遵守下列要求： 受试者必须同意采用一种高效的避孕方法（持续和正确使用的年失败率＜1％），并同意在从签署知情同意书（ICF）至接受LCAR-B38M细胞制剂输注后1年内持续使用一种高效的避孕方法。高效避孕方法包括： 非使用者依赖性方法：1) 可抑制排卵的植入式孕激素避孕药；2) 宫内节育器（IUD）；宫内激素释放系统；3) 性伴侣输精管切除； 使用者依赖性方法：1) 可抑制排卵的复方（含雌激素和孕激素）激素避孕药：口服、阴道用以及经皮给药；2) 可抑制排卵的孕激素避孕药（口服或注射剂）。 除了高效避孕方法外，男性受试者应：从签署ICF至接受LCAR-B38M细胞制剂输注后1年，与有生育能力的女性有性生活时，必须同意使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳剂/栓剂）；与孕妇有性生活时必须使用避孕套；女性和男性必须同意在研究期间以及接受LCAR-B38M细胞制剂输注后1年内不得捐赠卵子（卵细胞、卵母细胞）或精子。 注：激素避孕药可能会与研究治疗发生相互作用，从而降低避孕效果 11 受试者必须签署ICF，表明其理解本研究的目的和程序并且愿意参加研究。须在开始任何一项研究相关但不属于受试者疾病标准治疗的检查或程序前获得知情同意 12 愿意并能够遵循本方案规定的禁忌和限制事项
排除标准	1 曾经接受过靶向任何靶点的CAR-T治疗 2 曾经接受过任何一种靶向BCMA的治疗 3 被诊断为或治疗过除多发性骨髓瘤之外的其他侵袭性恶性肿瘤，但以下情况除外： 接受过根治性治疗的恶性肿瘤，且在入组前≥2年内无已知活动性疾病；或 经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌，现无疾病证据。 4 既往接受过如下抗肿瘤治疗（在单采成分血前）： 在14天内或至少5个半衰期内（以更短时间为准）接受过靶向疗法、表观遗传治疗或试验性药物治疗，或使用过侵入性的试验性医疗器械。在21天内使用单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤。在14天内接受细胞毒性治疗。在14天内接受蛋白酶体抑制剂治疗。在7天内接受免疫调节剂治疗。在14天内接受放疗。但如果射野覆盖≤5％的骨髓储备，则无论放疗结束日期是哪天，受试者都有资格参加研究 5 除了脱发或周围神经病变外，既往抗肿瘤治疗的毒性必须好转至基线水平或≤1级 6 出现下列心脏疾病： 纽约心脏协会（NYHA）III期或IV期充血性心脏衰竭 ；入组前≤6个月发作过心肌梗死或接受过冠状动脉旁路搭桥（CABG）；有临床意义的室性心律失常，或不明原因晕厥病史，非血管迷走神经性或不是由于脱水所致；严重非缺血性心肌病病史 ；经超声心动图或多门电路探测（MUGA）扫描评估（在单采成分血前≤8周内进行），心脏功能受损（LVEF＜45％） 7 在单采成分血前7天内累积使用的皮质类固醇的等效剂量≥70 mg泼尼松 8 接受过以下任一治疗： 为治疗多发性骨髓瘤，接受过异体干细胞移植。单采成分血前≤12周内接受过自体干细胞移植 9 已知活动性中枢神经系统（CNS）受累或有该病史或表现出多发性骨髓瘤脑膜/脊髓膜受累的临床体征 10 在签署ICF前6个月内发生中风或惊厥发作 11 筛选时患有浆细胞白血病（按照标准分类，浆细胞＞2.0×109/L）、华氏巨球蛋白血症、POEMS综合征（多发性神经病变、脏器肿大、内分泌病变、单克隆蛋白病和皮肤改变）或原发性AL淀粉样变性 12 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应阳性 13 在单采成分血前4周内接种过减毒活疫苗 14 根据美国临床肿瘤学会（ASCO）指南定义的乙型肝炎感染。如果感染状态不明，则需通过定量水平来确定感染状态 15 患有丙型肝炎感染（定义为抗丙型肝炎病毒[HCV]抗体阳性，HCV-RNA定量检测结果阳性）或已知具有丙型肝炎病史。对于有HCV感染病史的受试者，需要确认有持续的病毒学应答（SVR，即抗病毒治疗完成后≥24周）以判断入选资格 16 需要吸氧才能维持充分的血氧饱和度 17 已知对LCAR-B38M细胞制剂或其辅料（包括DMSO）有危及生命的过敏反应、超敏反应或不耐受（参见研究者手册） 18 严重的基础病症，例如：有证据证明存在严重的活动性病毒、细菌感染或未控制的全身性真菌感染；活动性自身免疫性疾病或3年内的自身免疫性疾病史；有明显临床证据表明痴呆或精神状态改变 19 不利于受试者在研究中心接受或耐受计划治疗、理解知情同意书的任何问题，或者任何研究者认为参加研究不符合受试者最佳利益（例如损害健康）的状况，或者任何可能会阻止、限制或混淆研究方案规定评估的状况 20 参加本研究期间或接受研究治疗后1年内怀孕、哺乳或计划怀孕的女性受试者 21 参加本研究期间或接受研究治疗后1年内有生育计划的男性受试者 22 在单采成分血前2周内进行过大手术，或计划在研究期间或给予研究治疗后2周内手术。（注：计划进行局麻手术的受试者可以参加本项研究）

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:LCAR-B38M细胞制剂 用法用量:注射剂；规格70ml/袋（0.75×10^6个活的CAR阳性T细胞/kg）；静脉注射，一次70ml（0.75×10^6个活的CAR阳性T细胞/kg），用药时程：只注射一次。剂量水平1组。 2 中文通用名:LCAR-B38M细胞制剂 用法用量:注射剂；规格70ml/袋（0.3×10^6个活的CAR阳性T细胞/kg）；静脉注射，一次70ml（0.3×10^6个活的CAR阳性T细胞/kg），用药时程：只注射一次。剂量水平-1组。 3 中文通用名:LCAR-B38M细胞制剂 用法用量:注射剂；规格70ml/袋（2.25×10^6个活的CAR阳性T细胞/kg）；静脉注射，一次70ml（2.25×10^6个活的CAR阳性T细胞/kg），用药时程：只注射一次。剂量水平2组。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 用法用量:NA

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）的疗效标准评估ORR（至少达到PR或更佳疗效） 首次输注后至少2年 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件的发生率和严重程度 首次输注后至少2年 有效性指标+安全性指标 2 药代动力学和药效学标记物包括但不限于CAR-T阳性细胞计数、转基因水平、表达BCMA的细胞的耗竭、循环可溶性BCMA、细胞因子的体循环浓度、免疫相关蛋白、以及CAR-T细胞活化、T细胞扩增（增殖）和持久性的标记物 首次输注后至少2年 有效性指标 3 是否存在抗LCAR-B38M细胞制剂的抗体 首次输注后至少2年 有效性指标+安全性指标 4 按照IMWG疗效标准定义的非常好的部分缓解比率/完全缓解比率/严格完全缓解比率，微小残留病阴性率，临床获益率（CBR；CBR = ORR [sCR + CR + VGPR + PR] + MR[微小缓解]），缓解持续时间和至缓解时间、无进展生存期和总生存期 首次输注后至少2年 有效性指标+安全性指标 5 激活标记物，包括但不限于CD4+、CD8+、中央型记忆T细胞和效应型记忆T细胞 首次输注后至少2年 有效性指标 6 是否存在有复制能力的慢病毒 首次输注后至少2年 有效性指标+安全性指标 7 流式细胞术检出的肿瘤细胞BCMA表达水平，T细胞或T细胞亚群活化，T细胞活化后和活化期间血清细胞因子的表达水平，或者受试者的细胞遗传风险。 首次输注后至少2年 有效性指标+安全性指标 8 MRD阴性率和缓解持续时间之间的相关性 首次输注后至少2年 有效性指标+安全性指标 9 不良事件的发生率和严重程度 首次输注后至少2年 安全性指标 10 再治疗后VGPR/CR/sCR比率、MRD阴性率、缓解持续时间和至缓解时间 首次输注后至少2年 有效性指标+安全性指标 11 激活标记物，包括但不限于CD4+、CD8+、CD25+ 中央型记忆T细胞和效应型记忆T细胞 首次输注后至少2年 有效性指标

无 有

1	姓名	陈赛娟医学博士	学位	医学博士	职称	研究员
	电话	021-64370045-610803	Email	sjchen@stn.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市瑞金二路197号
	邮编	200001	单位名称	上海交通大学医学院附属瑞金医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院	陈赛娟	中国	上海市	上海市
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院	糜坚青	中国	上海市	上海市
3	江苏省人民医院	陈丽娟	中国	江苏省	南京市
4	西安交通大学第二附属医院	赵万红	中国	陕西省	西安市
5	四川大学华西医院	牛挺	中国	四川省	成都市
6	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
7	福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	福建省	福州市
8	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京市	北京市
9	上海长征医院	傅卫军	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2018-06-20
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-11-13
3	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-05-28
4	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-07-16
5	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-08-30
6	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2020-03-05
7	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-05-18
8	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-09-17

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 60 ；
已入组人数	国内: 64 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-01-28；
第一例受试者入组日期	国内：2019-02-15；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息