登记号	CTR20180713
相关登记号	CTR20182252,CTR20171050,CTR20171049
药物名称	注射用普那布林浓溶液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	重度中性粒细胞减少症
试验专业题目	在接受多西他赛骨髓抑制化学疗法的实体瘤患者中,评价普那布林对比培非格司亭的重度中性粒细胞减少症持续时间
试验通俗题目	普那布林预防重度中性粒细胞减少症的国际多中心III期研究
试验方案编号	BPI-2358-105(方案修正案：7.0)	方案最新版本号	7.0
版本日期:	2019-12-13	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	吴艳平	联系人座机	0411-87566008	联系人手机号	13998546956
联系人Email	yanping.wu@beyondspringpharma.com	联系人邮政地址	辽宁省-大连市-经济技术开发区双D港双D四街19	联系人邮编	116620

主要目的是评估采用多西他赛+普那布林对比多西他赛+培非格司亭治疗第1周期的重度中性粒细胞减少症持续时间。 次要目的是骨痛，中性粒细胞减少症发生率，感染发生率，发热性中性粒细胞减少症的发生率以及有其所致的住院发生率及持续时间。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时年满18岁（男性或女性） 2 ECOG体能状态为0或1 3 少于5种既往化疗失败的晚期或转移性乳腺癌（注意，研究治疗可能是晚期或转移性癌症的首次化疗）；铂类药物治疗后局部晚期或转移性NSCLC患者;HRPC(注，研究治疗可能是第一次化疗） 4 需对癌症进行病理学确证 5 开始多西他赛化疗时，具备≥1种下述风险因素，需要根据NCCN指南（第2版，2016）预防中性粒细胞减少症的患者：既往化疗或放疗，肿瘤累及骨髓，研究药物首次给药前4周内接受了手术和/或存在开放性伤口，年龄>65岁并且接受了完整剂量强度的化疗 6 预期寿命≥3个月 7 在研究药物给药前14天内评估的如下实验室结果：在不依赖于输血或者生长因子支持下，血红蛋白≥9 g/dL，在不依赖于生长因子支持下，ANC ≥1.5×1000000000/L，血清总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN），除非患者被诊断出吉尔伯特氏病，此时患者的直接胆红素≤1.5倍直接胆红素ULN，AST和ALT≤2.5×ULN（如果碱性磷酸酶>2.5×ULN，则为≤1.5×ULN），血清肌酐≤1.5×ULN 8 基于中心实验室检查结果，凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN、活化部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5×ULN 9 有生育能力的女性受试者在筛选时妊娠试验呈阴性。有生育能力的女性定义为既往未接受子宫切除术或者有任何过去12个月内行经证据的性成熟女性。但是，对于闭经12个月或者12个月以上的女性，若闭经可能是由于既往化疗、抗雌激素治疗或卵巢抑制所致，将仍被视为有生育能力：有生育能力的女性（即，行经女性）必须备有研究药物首次给药前24小时内的尿液妊娠试验阴性记录（尿液妊娠试验阳性者将需通过血清检查进行确证）；研究入组的性活跃的有生育能力女性必须同意在研究过程中以及研究药物末次给药后3个月内采取两种形式的可接受避孕方法。有效的避孕措施包括（a）宫内节育器（IUD）加另一种屏障法；（b）接受至少3个月稳定剂量的激素避孕（例如：口服、注射、埋植、透皮）加另一种屏障法；(c) 2种屏障方法。有效的屏障法为男性或女性避孕套、子宫帽和杀精剂（含杀精化学物质的乳膏或凝胶）；或者（d）伴侣输精管切除；对于性活跃并且伴侣为绝经前妇女的男性患者：需同意在研究过程中以及研究药物末次给药后3个月内采取两种形式的避孕方法
排除标准	1 存在髓性白血病、骨髓异常增生综合征或者伴随镰状细胞病的病史 2 研究药物首次给药前4周内接受过化疗 3 既往接受过多西他赛治疗，研究药物首次给药前1年以上的多西他赛辅助治疗除外 4 接受了≥5种细胞毒性化疗，以治疗晚期或转移性乳腺癌（辅助化疗将计为一种化疗，而任何激素或者生物、非偶联治疗[例如：曲妥珠单抗]将不计为一种治疗） 5 研究药物首次给药前3天内以及紫杉烷类药物治疗后7天内，正在使用强效细胞色素P450 (CYP) 3A4抑制剂，或者需要使用强效CYP3A4抑制剂 6 研究药物首次给药前2周内接受过试验用药物或者肿瘤疫苗；患者必须已从既往治疗的毒性中恢复，并且未发生>1级CTCAE（v4.03）的治疗后出现的不良事件 7 正在接受任何合并抗癌治疗 8 既往接受过骨髓或干细胞移植 9 研究药物首次给药前72小时内合并有活动性感染或者接受过全身性抗感染治疗 10 研究药物首次给药前4周内接受过放疗 11 研究药物首次给药前4周内使用过培非格司亭或非格司亭 12 存在任何严重或控制不佳的疾病，包括但不限于：控制不佳的糖尿病、持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、控制不佳的心律失常、控制不佳的动脉血栓形成、有症状的肺栓塞，或者限制依从研究要求的精神疾病，或者根据研究者的判断妨碍患者接受研究治疗的任何其他状况 13 有以下显著心血管病史：在研究药物首次给药前1年内（少于1年长达18天的时间窗内）有心肌梗死或者缺血性心脏病的病史；控制不佳的心律失常；先天性QT间期延长史；心电图（ECG）结果与活动性缺血性心脏病相符；纽约心脏病协会III或IV级心脏病；控制不佳的高血压：尽管采用抗高血压药物，血压一直为收缩压> 150 mm Hg且舒张压> 100 mm Hg 14 出血性腹泻、炎性肠病或者控制不佳的活动性消化性溃疡病的病史（采用雷尼替丁或其同等药物和/或奥美拉唑或其同等药物的合并治疗是可接受的）。肠梗阻或者其他已知易患肠梗阻或慢性肠动力不足的显著胃肠道疾病的病史 15 任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤 16 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性 17 需要抗病毒治疗的活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者；如果病毒负荷为阴性，具有可检测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的患者可是合格的。HBsAg阳性患者在每次化疗前的病毒负荷必须为阴性。不能排除没有可检出HBsAg的乙型肝炎表面抗体（抗HBs）阳性患者参与研究。排除需要治疗的丙型肝炎感染（丙型肝炎抗体反应性）患者参与研究。 18 妊娠或哺乳期女性受试者 19 不愿意或者不能够依从本方案中规定的程序

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；对于第2组，在每个周期第1天化疗完成后30分钟以40mg固定剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。 2 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；对于第2组，在每个周期第1天化疗完成后30分钟以40mg固定剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:多西他赛注射液；英文名：Docetaxel Injection；商品名：泰索帝 用法用量:注射液；规格20mg/0.5ml/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天以75mg/m2的剂量给药，治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期 2 中文通用名:培非格司亭注射液 英文名：pegfilgrastim 商品名：Neulasta 用法用量:注射液；规格6mg/0.6ml/支；皮下注射；对于第1组，在每个周期第2天，化疗完成后≥24小时以6mg剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期. 3 中文通用名:培非格司亭注射液 英文名：pegfilgrastim 商品名：Neulasta 用法用量:注射液；规格6mg/0.6ml/支；皮下注射；对于第1组，在每个周期第2天，化疗完成后≥24小时以6mg剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期. 4 中文通用名:多西他赛注射液；英文名：Docetaxel Injection；商品名：泰索帝 用法用量:注射液；规格20mg/0.5ml/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天以75mg/m2的剂量给药，治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期 5 中文通用名:注射用多西他赛浓溶液 英文名：Docetaxel concentrate Injection；商品名：Taxocare 80 用法用量:注射液；规格20mg/ml/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天以75mg/m2的剂量给药，治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期 6 中文通用名:多西他赛注射液 英文通用名:Docetaxel Injection 商品名称:泰索帝 剂型:注射液 规格:20mg/0.5ml/支 用法用量:在每个周期第1天以75mg/m2的剂量给药，治疗周期为21天 用药时程:连续给药4个周期

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 重度中性粒细胞减少症持续时间（DSN） 将在基线（第1周期多西他赛给药前）和第1周期第1、2、6、7、8、9、10、15天（给药日：给药前；其他日期：与给药前相当的时间）进行评估 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 平均骨痛评分，骨痛评分的变化；中性粒细胞减少症发生率及谷值 第1周期第1天给药前至第8天；第1周期 有效性指标+安全性指标 2 发热性中性粒细胞减少症发生率（FN）；感染的发生率；FN所致的住院发生率及住院持续时间 第1至第4周期 有效性指标+安全性指标 3 成熟中性粒细胞的DSN 第1周期 有效性指标+安全性指标 4 血小板计数：相对基线（第1周期多西他赛剂量前）的最大下降 第1周期 有效性指标+安全性指标 5 中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）>5的患者比例 第1周期中第7天直至第15天 有效性指标+安全性指标 6 患者骨痛的浓度-时间曲线下面积（AUC） 第1周期第1至第8天 有效性指标+安全性指标 7 平均骨痛评分的变化 1周期第1天给药前到第8天 有效性指标+安全性指标 8 血小板减少症（所有等级）患者的比例 第1周期至第4周期 有效性指标+安全性指标 9 感染发生率 第1周期至第4周期 有效性指标+安全性指标

有 有

1	姓名	石远凯	学位	肿瘤学博士	职称	主任医师
	电话	0411-87566008	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
4	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东省	临沂市
5	河南省肿瘤医院	赵艳秋	中国	河南省	郑州市
6	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
7	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏省	南京市
8	North Shore Hematology Oncology Associates PC	David Chu	美国	New York	East Setauket
9	Hematology/Oncology of the North Shore	Edward Kaplan	美国	Chicago	Skokie
10	Quincy Medical Group	Karthik Koduru	美国	Braintree	Quincy
11	Innovative Clinical Research Institute	Richy Agajanian	美国	Alaska	Whittier
12	Mid Florida Cancer Center	Santosh Nair	美国	Florida	Orange City
13	Cancer Center of Middle Georgia	Harsha Vyas	美国	California	Dublin
14	Center for Surgical & Specialty Care	Emad Ibrahim	美国	California	Redlands
15	Henry Ford Hospital	Haythem Ali	美国	Michigan	Detroit
16	Gettysburg Cancer Center	Tina Khair	美国	Pennsylvania	Gettysburg
17	Evimed LLC	Oleg Gladkov	俄罗斯	Chelyabinsk	Chelyabinsk
18	Kursk Regional Clinical Oncology Dispensary	Igor Lifirenko	俄罗斯	Kursk	Kursk
19	Arkhangelsk Regional Clinical Oncology Dispensary	Marina Nechaeva	俄罗斯	Arkhangelsk	Arkhangelsk
20	Oncology Dispensary	Dmitriy Udovitsa	俄罗斯	Sochi	Sochi
21	Regional Clinical Oncology Dispensary	Nadezhda Kovalenko	俄罗斯	Volgograd	Volgograd
22	Omsk Regional Oncology Centr	Rinat Galiulin	俄罗斯	Omsk	Omsk
23	Multi-type clinic 'REAVIZ'	Mikhail Kopp	俄罗斯	Samara	Samara
24	Kryvyy Rig Oncology Dispensary	Adamchuk Hryhoriy	乌克兰	Dnipropetrovsk	Krivoy Rog
25	Municipal non-profit enterprise？ Regional cancer center	Otchenash Natalya	乌克兰	Kharkiv	Kharkiv
26	Kirovograd Regional Oncology Dispensary	Gardashnikov Andrii	乌克兰	Kropyvnytskyi	Kropyvnytskyi
27	Prykarpatian Clinical Oncological Center	Kryzhanivska Anna	乌克兰	Ivano-Frankivsk	Ivano-Frankivsk
28	Kherson regional oncological dispensary	Sokur Iryna	乌克兰	Kherson	Kherson
29	Municipal Institution Dnipropetrovsk City Multi-field Clinical Hospital	Bondarenko Igor	乌克兰	Dnipro	Dnipro
30	Chernihiv Regional Oncological Center	Bardakov Hryhoriy	乌克兰	Chernihiv	Chernihiv
31	Lviv Regional Clinical Oncology Dispensary	Shparyk Yaroslav	乌克兰	Lviv	Lviv
32	National Academy of Sciences of Ukraine	Ponomarova Olga	乌克兰	Kyiv	Kyiv
33	Sumy Regional Clinical Dispansery	Vynnychenko Ihor	乌克兰	Sumska	Sumy
34	Volyn regional oncology dispensary	Sinielnikov Ivan	乌克兰	Volynska	Lutsk
35	Vinnytsya Regional Clinical Oncology Dispensary	Boliukh Dmytro	乌克兰	Vinnytska	Vinnytsya
36	Transkarpathian Regional Oncology Clinic	Rusyn Andriy	乌克兰	Transcarpathian Oblast	Uzhgorod
37	Kyiv City Clinical Oncology Center	Voitko Nataliia	乌克兰	Kyiv	Kyiv

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-04-18
2	临沂市肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-05-07
3	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-05-11
4	辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-05-29
5	江苏省肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-05-29
6	辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-06-26
7	河南省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-06-28
8	河南省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-06-28
9	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-07-13
10	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-01-01
11	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-01-04
12	辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-01-11
13	临沂市肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-01-11
14	江苏省肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-07-15
15	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-03-13
16	江苏省肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-04-30
17	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-05-28

已完成

目标入组人数	国内: 80 ； 国际: 150 ；
已入组人数	国内: 50 ； 国际: 105 ；
实际入组总人数	国内: 50  ； 国际: 105 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-05-29；     国际：2018-05-29；
第一例受试者入组日期	国内：2018-06-11；     国际：2018-06-11；
试验完成日期	国内：2019-04-30；     国际：2019-04-30；

序号	版本号	版本日期
1	1.0	2021-02-23