登记号	CTR20171611
相关登记号	CTR20171612
药物名称	RO7034067口服溶液用粉末
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	1型脊髓性肌萎缩症
试验专业题目	RO7034067在1型脊髓性肌萎缩患儿中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和有效性考察
试验通俗题目	RO7034067治疗1型脊髓性肌萎缩症安全性有效性的研究
试验方案编号	BP39056; 版本5.0 版本日期2019年1月27日	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	司文	联系人座机	18001958853	联系人手机号
联系人Email	freya.si@roche.com	联系人邮政地址	上海市浦东新区龙东大道1100号B11楼3楼	联系人邮编	201203

一项两部分、无缝衔接、开放、多中心的临床研究， 旨在1型脊髓性肌萎缩症患儿中研究RO7034067的安全性和耐受性；考察其药代动力学特征，观察其在运动、呼吸等方面的有效性。

试验分类	其他     其他说明:	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	28天(最小年龄)至 210天(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 男女均可，入组时年龄介于28天（1个月）至210天（7个月）（含）之间。入组第1部分的前3例婴儿的年龄应介于150天（5个月）至210天（7个月）（含）之间，且要求首例入组婴儿体重至少为7 kg。入组定义为婴儿获得分配到的给药编号时。 2 依据国际协调会议（ICH）和当地法规，必须由法定代表代表患儿给出知情同意。 3 患儿的胎龄介于37-42周之间。 4 已确认诊断的5q常染色体隐性脊髓性肌萎缩症患者，包括： a. 已获得遗传学上验证，存在导致SMN1基因功能丧失的纯合子缺失或复合杂合性预测。 b. 符合SMA 1型的临床病史、体征或症状，即张力减退、无深腱反射（DTR）和/或舌肌束颤，症状在28天后至3个月（含）前始发，以及在筛选时不能独自（无辅助）坐稳。 5 患者有两个SMN2基因拷贝数，已经过中心检测确认。 6 体重大于等于同龄人体重第3百分位数，基于适当的国家特异性指南确定（仅适用于首例婴儿：>7 kg）。 7 研究者判定，在筛选时患儿接受的营养和水化充足（伴随或未伴随胃造瘘）。 8 在筛选时已从任何急性疾病中充分恢复，研究者判定其健康状态足以参与研究。 9 研究者判定，其接受的医疗护理满足当地认可的标准治疗要求。 10 研究者判定，其有能力且预期能在整个研究持续阶段内，按照规定的研究访视频率，安全抵达研究中心。强烈不建议患儿乘坐飞机出行。在入组之前，应评价患者的总体条件和情况（包括地理位置），然后由研究者作出决定。 11 家庭情况稳定，看护者始终保持不变。 12 有能力完成所有研究步骤、测量和访视，研究者判定，患者的双亲或看护者有为研究提供充分支持的社会心理环境。 13 如果在筛选时患者并不合适，但患者的双亲或看护者愿意按照研究者的建议，考虑在研究期间进行鼻饲、鼻-空肠插管或胃造瘘插管以维持安全水化。 14 如果在筛选时患者并不合适，但患者的双亲或看护者愿意按照研究者的建议，考虑在研究期间使用无创人工通气。
排除标准	1 无能力满足研究规定。 2 同时参与或在筛选之前90天内或5个消除半衰期内（以较长者为准）参与过任何试验用药物或器械研究。 3 在临床研究或日常医疗服务中伴随使用或曾使用以SMN2为靶向的反义寡核苷酸、SMN2剪接调节剂或基因治疗。 4 曾接受过任意类型的细胞治疗。 5 在过去2个月内曾因肺部事件而住院治疗，或在筛选时计划因此住院治疗。 6 不稳定型胃肠道、肾脏、肝脏、内分泌或心血管系统疾病。 7 在研究者看来，可供研究操作使用的静脉或毛细管血液通路不足。 8 需要有创通气或气管切开术的患者。 9 清醒时需要无创通气的患者，或有醒时低氧血症（SaO2＜95%）（需要或不需要呼吸机支持）的患者。 10 曾出现呼吸衰竭或重度肺炎，且在筛选时肺功能未完全恢复的患者。 11 多发性或固定性挛缩和/或出生时髋关节半脱位或脱位。 12 罹患非SMA相关并发综合征或疾病。 13 已确认（2次连续测量结果）收缩压（SBP）或舒张压（DBP）不在同龄婴儿的第95百分位数范围内；静息心率＜70 bpm或＞170 bpm。 14 在研究药物给药前存在有临床意义的心电图（ECG）异常；使用Bazett公式校正的QT间期（QTcB）＞460 ms；研究者判断患者具有安全性风险的先天性长QT综合征病史或家族史（一级亲属）。允许患者有一度房室传导阻滞或孤立性右束支传导阻滞。 15 曾罹患恶性肿瘤，且该肿瘤被判定为未被治愈。 16 在筛选检查之前一个月内罹患任何重大疾病，或在筛选之前一周至首次给药前的时间段内有任何发热性疾病。 17 在研究药物给药之前2周内接受过已知会调节CYP3A4活性的营养支持（例如，葡萄柚汁；酸橙）。 18 患儿（及母乳喂养患者的患者母亲）： a. 在给药之前2周内（或5个消除半衰期内，以较长者为准），接受过任何CYP3A4抑制剂给药，包括但不限于：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、雷尼替丁、西咪替丁。 b. 在给药之前4周内（或5个消除半衰期内，以较长者为准），接受过任何CYP3A4诱导剂给药，包括但不限于：利福平、利福布汀、糖皮质激素、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、贯叶连翘。 c. 必须避免使用任何OCT-2和MATE底物（包括但不限于：金刚烷胺、西咪替丁、美金刚、阿米洛利、法莫替丁、二甲双胍、吲哚洛尔、雷尼替丁、普鲁卡因胺、伐尼克兰、阿昔洛韦、更昔洛韦、奥沙利铂、头孢氨苄、头孢拉定、非索非那定）。 d. 已知具有FMO1或FMO3抑制作用或为其底物的任何药物。 19 实验室检查结果出现具有临床意义的异常，例如，＞1级贫血、丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞1.5 × ULN（正常范围上限），除非认为ALT水平升高为肌肉源性变化（即，不存在通过肌酸激酶和乳酸脱氢酶[LDH]水平升高确认肝病的其他证据）。应从患者的基础SMA病理学方面，评审异常的肌酸激酶水平；激酶水平升高本身不会导致患者被从研究中剔除。如果结果不确定或存疑，则可在入组之前重新进行在筛选期间进行的检查，以确认患者资格。 20 已确定或假设对RO7034067或其他任何处方组成有超敏反应（例如，过敏性反应） 21 伴随疾病或状况本身会干扰，或对其进行的治疗可能会干扰研究开展，或在研究者看来，会对参与本研究的受试者带来不可接受的风险。 22 在入组之前90天内治疗性使用（使用持续时间至少为8周）以下药物：利鲁唑、丙戊酸、羟基脲、苯丁酸钠、丁酸盐衍生物、肌酸、肉碱、生长激素、合成类固醇、丙磺舒、预计会增强或减弱肌肉强度的药物、预计或认为会起组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂作用的药物、已知或怀疑引起视网膜毒性的药物（例如，去铁胺、托吡酯、拉坦前列素、烟酸、罗格列酮、他莫昔芬、角黄素、西地那非和干扰素），以及已知有光毒性的药物（例如，口服维A酸，包括非处方药[OTC]、胺碘酮、吩噻嗪类药物和米诺环素用药）。申报者与研究者将根据具体情况，进行个别的病例相关讨论，评审在入组之前90天内短期使用（不满8周）过上述任何一种药物的患儿是否能入组研究。（允许正在通过雾化器或吸入器使用吸入型糖皮质激素的患儿进入研究）。 a. 在开始接受研究药物治疗后，严禁患儿开始接受上述药物治疗。 23 不允许在最近（在入组之前＜6周内）开始口服沙丁胺醇或口服其他β2肾上腺素能激动剂。允许在筛选之前≥6周时接受过沙丁胺醇（或其他β2肾上腺素能激动剂）口服制剂治疗且耐受良好的患儿进入研究。在研究持续期间，β2肾上腺素能激动剂剂量应尽可能稳定不变。允许患者使用吸入型β2肾上腺素能激动剂（例如，为治疗哮喘）。 24 曾使用（患者在世期间的任何时间）和/或在研究期间预期需使用喹啉（氯喹和羟氯喹）、硫利达嗪、氨己烯酸、瑞替加滨或已知会导致视网膜毒性的其他任何药物的患者参与试验。通过在妊娠期间（和哺乳期间）对母体给药而暴露过氯喹、羟氯喹、硫利达嗪、氨己烯酸、瑞替加滨或已知具有视网膜毒性的药物的婴儿。 25 根据眼科医师评估，会干扰研究开展的近期（不到6个月）眼科疾病（例如，不能通过治疗进行控制的青光眼、中心性浆液性视网膜病变、炎症/感染性视网膜炎（除非明显处于非活动状态）、视网膜脱离、眼内创伤、视网膜营养不良或变性、视神经病变或视神经炎）。研究者、眼科医师和申办者将共同讨论在筛选时通过OCT检出的其他任何异常（例如，视网膜层异常、水肿、囊性或萎缩性变化），将由三方共同决定患者是否可入组研究。筛选时OCT测量结果达不到要求的患儿将不会被入组。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:RO7034067口服溶液用粉末 用法用量:规格：20mg; 用纯化水复溶粉末，即得到给药溶液。遵照第一部分研究确定的剂量，每日口服一次RO7034067。如果患者处于母乳喂养阶段，则将在对患者哺乳和轻拍其后背打嗝后给予研究药物。对于不能吞咽研究药物且有原位鼻饲管或胃造瘘插管的研究参与者，应通过插管接受研究药物推注给药。 2 中文通用名:RO7034067口服溶液用粉末 用法用量:规格：60mg;用纯化水复溶粉末，即可得到给药溶液。遵照第一部分研究确定的剂量，每日口服一次RO7034067。如果患者处于母乳喂养阶段，则将在对患者哺乳和轻拍其后背打嗝后给予研究药物。对于不能吞咽研究药物且有原位鼻饲管或胃造瘘插管的研究参与者，应通过插管接受研究药物推注给药。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估RO7034067的有效性，测量指标为治疗12个月后能独自坐稳的患儿比例，评估工具为贝莉婴幼儿发育量表-第III版（BSID-III）的粗大运动子量表（定义为在无任何辅助的情况下能坐稳达5秒） 用药后12个月 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估RO7034067口服治疗的安全性和耐受性，评价指标为不良事件/严重不良事件的发生率和严重程度，实验室及检查异常的发生率和不良事件所致治疗终止的发生率。 治疗期24个月 安全性指标 2 评估RO7034067的药代动力学， 评价指标RO7034067及其代谢产物（如适合）的血浆浓度以及各种药代动力学参数。 治疗期24个月和开放扩展阶段最多4年 有效性指标 3 评估RO7034067的药效学作用（SMN2 mRNA、SMN蛋白） 治疗期24个月 有效性指标 4 评价12个月RO7034067治疗对运动发育里程碑的作用，例如头部控制和翻身，测量工具为BSID-III的粗大运动子量表。 用药后12个月 有效性指标 5 评价24个月RO7034067治疗对独自坐稳以及其他运动发育里程碑的作用，例如爬行、独自站立和行走，测量工具为BSID-III的粗大运动子量表。 用药后24个月 有效性指标 6 评估RO7034067治疗12个月和24个月时的运动里程碑达成情况，测量工具为Hammersmith婴儿神经测试（HINE）模块2。 用药后12和24个月 有效性指标 7 评价治疗12个月时费城儿童医院婴儿神经肌肉性疾病测试（CHOP-INTEND）评分为40分或更高的婴儿比例。 用药后12个月 有效性指标 8 评估治疗12个月时实现相位角下降30度的婴儿比例，测量工具为呼吸容积描记（RP）。 用药后12个月 有效性指标 9 评估治疗12个月和24个月时仍旧存活且无需永久人工通气（每天辅助通气时间至少为16小时，持续2周以上）的婴儿比例。 用药后12和24个月 有效性指标 10 评估RO7034067治疗对终点事件（死亡、永久人工通气）发生时间的影响。 治疗期24个月 有效性指标 11 考察RO7034067治疗12个月和24个月时肌肉电生理学受到的影响，评估手段为复合肌肉动作电位（CMAP）。 用药后12和24个月 有效性指标 12 评价治疗8个月和12个月时 CHOP-INTEND 评分相比于基线至少升高4 分的婴儿比例。 用药后8个月和12个月 有效性指标 13 评价治疗8个月、12个月和24个月时实现头部控制（CHOP-INTEND 第12 条评分为3 分或更高）的婴儿比例。 用药后8个月、12个月和24个月 有效性指标 14 评估治疗12个月和24个月时 BSID-III 的粗大运动子量表总原始评分相对于基线的变化。 用药后12和24个月 有效性指标 15 评价治疗12个月和24个月时无需有创或无创呼吸辅助的婴儿比例治疗。 用药后12和24个月 有效性指标 16 评价治疗12个月和24个月时有能力经口进食的婴儿比例。 用药后12和24个月 有效性指标

有 有

1	姓名	熊晖， 医学博士	学位		职称	主任医师
	电话	010-83573022	Email	xh_bjbj@163.com	邮政地址	北京市西城区西安门大街1号
	邮编	100034	单位名称	北大第一医院小儿神经内科

2	姓名	王艺，医学博士	学位		职称	主任医师
	电话	021-64931902	Email	yiwang@shmu.edu.cn	邮政地址	上海市闵行区万源路399号
	邮编	200032	单位名称	上海复旦大学儿科医院神经内科

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学第一医院小儿神经内科	熊晖	中国	北京	北京
2	上海复旦大学儿科医院神经内科	王艺	中国	上海	上海
3	Hopital Armand Trousseau	Laurent Servais	法国	Paris	Paris
4	Policlinico Agostino Gemelli; Dipartimento di Neuropsichiatria Infantile	Eugenio Mercuri	意大利	Lazio	Roma
5	Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta”; UO di Neurologia dello Sviluppo	Giovanni Baranello	意大利	Lombardia	MILANO
6	Kagoshima City Hospital	Kazuyuki Yotsumata	日本	Kagoshima	Kagoshima
7	Shiga Medical Center for Children	Minoru Shibata	日本	Shiga	Shiga
8	Hiroshima University Hospital	Nobutsune Ishikawa	日本	Hiroshima	Hiroshima
9	Fukuoka Children's Hospital	Ryutaro Kira	日本	Fukuoka	Fukuoka
10	Hyogo College of Medicine Hospital	Yasuhiro Takeshima	日本	Hyogo	Hyogo
11	University-Kinderspitalbeider Basel_Abteilung für Neuro- und Entwicklungspadiatrie	Andrea Klein	瑞士	Basel	Basel
12	Hacettepe University, School of Medicine; Pediatrics Department; Pediatrics Child Neurology Unit	Haluk Topaloglu	土耳其	Ankara	Ankara
13	Boston Childrens Hospital	Basil Darras	美国	MA	Boston
14	Columbia University Medical Center; The Neurological Institute of New York	Jinsy Andrews	美国	NY	New York
15	Stanford University Medical Center	John Day	美国	CA	Palo Alto
16	Ann and Robert H. Lurie Children Hospital of Chicago	Nancy Kuntz	美国	IL	Chicago
17	UZ Leuven Gasthuisberg	Nathalie Goemans	比利时	Leuven	Leuven
18	UZ Gent	Nicolas Deconinck	比利时	Gent	Gent
19	CHR DE LA CITADELLE	Aurore Daron	比利时	Liege	Liege
20	INSTITUTO DE PUERICULTURA E PEDIATRIA MARTAGAO GESTEIRA	Alexandra Prufer	巴西	Rio de Janeiro	Rio de Janeiro
21	Hospital das Clinicas - FMUSP; Neurologia	Edmar Zanoteli	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
22	Clinical Medical Center Zagreb; University Hospital Rebro Department of Paediatrics	Nina Barisic	克罗地亚	Zagreb	Zagreb
23	Hopital Femme Mere Enfant; Medecine Physique et Readaptation Pediatrique – L’ESCALE	Carole Vuillerot	法国	Bron	Bron
24	IRCCS Istituto Giannina Gaslini; U.O.S.D. Centro di Miologia e Patologie Neurodegenerative	Claudio Bruno	意大利	Genova	Genova
25	IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesu; U.O. Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative	Enrico Bertini	意大利	Roma	Roma
26	Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta”; UO di Neurologia dello Sviluppo	Riccardo Masson	意大利	Milano	Milano
27	Center Hospital of the National Center for Global Health and Medicine	Kayoko Saito	日本	Tokyo	Tokyo
28	The Children’s Memorial Health Institute Department of Neurology and Epileptology	Katarzyna Kotulska-Jozwiak	波兰	Warszawa	Warszawa
29	Szpital Gdanskiego Uniwersytetu Medycznego; Clinic of developmental neurology	Maria Mazurkiewicz-Be？dzinska	波兰	Gdansk	Gdansk
30	Russian Children Neuromuscular Center of Veltischev	Dmitry Vlodavets	俄罗斯	Moscow	Moscow
31	King Faisal Specialist Hospital and Research Centre Building	Mohammad Almuhaizea	沙特阿拉伯	Riyadh	Riyadh
32	Institute for Mother and Child Dr. Vukan Cupic	Slavica Ostojic	塞尔维亚	Belgrade	Belgrade
33	Hospital Sant Joan De Deu	Andres Nascimento Osorio	西班牙	Esplugues De Llobregas	Esplugues De Llobregas
34	Hospital Universitari Vall d'Hebron; Area Genetica Clinica y Molecular	Francina Munell Casadesus	西班牙	Barcelona	Barcelona
35	Marcos Madruga	Hospital Universitario Virgen del Rocio	西班牙	Sevilla	Sevilla

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属儿科医院伦理委员会（IRB）	同意	2018-02-06
2	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2018-02-12
3	复旦大学附属儿科医院伦理委员会（IRB）	同意	2019-03-28
4	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2019-05-29

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 10 ； 国际: 40 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 10  ； 国际: 40 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-03-30；     国际：2016-12-19；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2024-07-31；     国际：2024-07-31；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息