登记号	CTR20171434
相关登记号	CTR20150727
药物名称	重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿关节炎
试验专业题目	在MTX-IR的中重度活动性RA受试者中评估HLX01联合MTX治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究
试验通俗题目	HLX01联合MTX治疗中重度活动性RA受试者的III期研究
试验方案编号	HLX01-RA03;2.0	方案最新版本号	3.0版
版本日期:	2020-02-24	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	赵保增	联系人座机	010-56030989	联系人手机号	15001102277
联系人Email	Baozeng_Zhao@henlius.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市宜山路1289号C楼	联系人邮编	200233

主要研究目的 通过达到第24周ACR20缓解标准（或反应）的受试者比例，比较HLX01组和安慰剂组的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 1. 自愿参加研究并签署书面ICF，愿意并能够依从研究方案（如，能理解并完成调查问卷、遵照访视计划、使用药物）。 2 2. 18岁≤年龄≤75岁，性别不限。 3 3. 确诊为中重度活动性RA，病程至少6个月，在筛选访视时DAS28 CRP>3.2，在筛选及基线（第1天）访视时至少有6个肿胀关节（基于66个关节）和6个压痛关节（基于68个关节），如果同一关节既有肿胀又有压痛，则此关节同时纳入肿胀关节和压痛关节计数（人工关节除外）。 4 4. MTX-IR：受试者在开始接受研究药物（第1天）之前正在接受MTX 10-25 mg/周至少12周且至少剂量稳定4周。在整个研究过程中MTX需保持剂量稳定，除非出于安全性的原因进行剂量调整。 5 5. 接受的RA治疗须符合下列条件： a. 受试者愿意并将在整个研究过程中接受口服叶酸治疗（至少5 mg/周或根据当地医疗实践确定的剂量）或等效药物（MTX治疗所必须的合并用药），叶酸或等效药物在研究治疗开始（第1天）前剂量至少稳定4周。 6 5. 接受的RA治疗须符合下列条件： b. 如果曾经接受除MTX以外的其它传统改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗：来氟米特需在研究治疗开始（第1天）前至少8周停药，但如果已接受标准的消胆胺洗脱治疗11天，则需在研究治疗开始（第1天）前至少4周停药；其它DMARDs需在研究治疗开始（第1天）前至少4周停药。并且在整个研究过程中不允许使用。 *标准的消胆胺洗脱治疗：消胆胺8 g口服，每日三次，连续服用11天。 7 5. 接受的RA治疗须符合下列条件： c. 如果正在接受雷公藤治疗，则需在研究治疗开始（第1天）前至少停药2周并且在整个研究过程中不允许使用。 8 5. 接受的RA治疗须符合下列条件： d. 如果正在接受口服糖皮质激素治疗，则剂量不得超过泼尼松龙10 mg/日（或等效剂量的其他糖皮质激素），且在研究治疗开始（第1天）前剂量稳定至少4周并在24周治疗期内保持剂量稳定（接受挽救治疗的受试者除外）；口服糖皮质激素如果已经停药的，需在研究治疗开始（第1天）前至少停药2周。 9 5. 接受的RA治疗须符合下列条件： e. 在研究治疗开始（第1天）前6周内和治疗期间（直至24周），不允许接受关节内或注射给药的糖皮质激素治疗，研究药物开始输注前静脉给予的甲强龙80 mg除外（因为这是研究流程的一部分）。 10 5. 接受的RA治疗须符合下列条件： f. 任何非甾体抗炎药（NSAIDs）必须在研究治疗开始（第1天）前剂量稳定至少2周，并在24周治疗期内保持剂量稳定（接受挽救治疗的受试者除外）；NSAIDs如果已经停药，需在研究治疗开始（第1天）前至少停药2周。 11 6. 合格的受试者须符合下列结核病筛选标准： a. 受试者无活动性结核。 b. 受试者无隐匿性结核感染。 c. 筛选时QUANTIFERON？-TB Gold试验阴性。 d. 如果QUANTIFERON？-TB Gold检测结果不确定，则需要重复检测，如重复检测结果仍为不确定性，需研究者根据受试者症状体征，结核患者接触史以及胸部X线检查综合判断，如排除活动性结核患者，可以入组。 12 7. 具有生育能力*的女性受试者必须同意在研究过程中以及完成或终止试验后的12个月内采取可靠的避孕措施（例如，激素类避孕药、避孕贴、宫内节育器、物理避孕）。（注：*无生育功能是指已绝经至少2年或者已接受子宫全切除术、双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术，或患有先天性不孕的女性受试者。） 13 8. 男性受试者的配偶或伴侣为有生育功能的女性，男性受试者也必须同意在研究过程中及末次给药后的12个月内采取可靠的避孕措施，且在这期间男性受试者不会捐献精子。
排除标准	1 1. 既往使用过TNF-α拮抗剂、针对RA的其它生物制剂、靶向合成DMARDs（如JAKs酶抑制剂托法替尼）的受试者。 2 2. ACR功能分级为IV级或长期卧床/久坐轮椅者。 3 3. 既往病史或现病史中有原发性或继发性免疫缺陷，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史和HIV检测结果阳性受试者。 4 4. 患有中重度充血性心力衰竭（纽约心脏学会III级或IV级）。 5 5. 患有间质性肺病（轻度除外）的受试者。 6 6. 对鼠蛋白或其它抗体过敏的受试者。 7 7. 有恶性肿瘤病史，包括实体瘤、血液肿瘤、原位癌，但是在筛选访视前至少12个月已切除且治愈的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、宫颈不典型增生或I级原位宫颈癌的受试者可以入组。 8 8. 在筛选访视前12周内接受活疫苗/减毒疫苗的受试者或已知将在48周治疗及安全性随访期内会接受活疫苗/减毒疫苗的受试者。 9 9. 经研究者判断，可能给受试者带来无法接受的风险的疾病或治疗（包括生物治疗）。 10 10. 怀孕或者哺乳期女性受试者，或计划在研究期间或末次给药后12个月内怀孕或哺乳的受试者。 11 11. 既往或目前患有RA以外的炎性关节疾病（例如痛风、反应性关节炎、牛皮癣关节炎、血清阴性脊柱关节病、莱姆病等），或其他全身性自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮、炎性肠病、肺纤维化、Felty’s综合征、硬皮病、炎性肌病、混合性结缔组织病、或其他重叠综合征）。 12 12. 存在严重的控制不佳的伴随疾病，例如（但不限于）神经系统、心血管、肾、肝、内分泌或胃肠道疾病，并且经研究者判断可能会妨碍受试者参加本研究。 13 13. 筛选期丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性。 14 14. 筛选期梅毒螺旋体（Treponema pallidum, TP）抗体阳性。 15 15. 筛选期乙肝表面抗原（HBsAg）阳性的受试者需排除，如果HBsAg阴性但乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的受试者须进一步进行乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）检测，HBV DNA阴性的受试者方可入选。 16 16. 患有任何活动性感染疾病（甲床真菌感染除外），或筛选访视前4周内发生任何需要住院或静脉抗感染治疗的严重感染；或筛选访视前2周内接受口服抗感染药治疗的受试者。 17 17. 筛选访视前52周内深部间隙/组织感染史（例如筋膜炎、脓肿、骨髓炎）。 18 18. 经研究者判断，近2年内有严重感染或机会性感染病史。 19 19. 有慢性感染史（如慢性肾盂肾炎、支气管扩张或骨髓炎）。 20 20. 患有任何可能影响本研究任意疗效评估的先天性或获得性神经系统疾病、血管疾病或系统性疾病，尤其是关节疼痛和肿胀（例如帕金森病、脑瘫、糖尿病性神经病变）。 21 21. 筛选访视前52周内有酗酒、药物滥用史或正在酗酒、滥用药物（由研究者判断）。 22 22. 筛选访视前3个月或5个半衰期内（以两者中较长者为准）接受过整合素αV抗体或细胞耗竭疗法（B细胞耗竭疗法除外）。排除既往使用过B细胞耗竭疗法（如CD20+、或CD19+、或CD38+细胞耗竭）的受试者。 23 23. 对注射用糖皮质激素不耐受或患有糖皮质激素禁忌症的受试者。 24 24. 筛选时实验室检查结果符合下列标准之一： a. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>2 × 正常范围上限（ULN）； b. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2 × ULN； c. 血红蛋白<8.0 g/dL； d. 绝对中性粒细胞计数<1.5 × 109/L； e. 血小板计数<75 × 109/L； f. 白细胞计数<3 × 109/L； g. 血肌酐>1.5 × ULN。 *筛选前2周内不允许接受任何医学支持治疗（如：各种升白药、治疗贫血药物（叶酸除外）、护肝降酶药物、输血等等）。 25 25. 筛选访视前参加过任何临床研究（在12周内或在其使用的研究药物的5个半衰期内，以两者中较长者为准）的受试者，或计划在研究期间参加其它临床研究的受试者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HLX01注射液 用法用量:注射液：100 mg/10 mL/瓶 给药方式：在第1天（第0周第1天）、第15天（第2周第1天）、第169天（第24周第1天）和第183天（第26周第1天）静脉输注1000 mg HLX01。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂注射液 用法用量:注射液：10 mL/瓶 给药方式：在第1天（第0周第1天）、第15天（第2周第1天）静脉灌注100 mL。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第24周达到ACR20缓解标准（或反应）的受试者比例。 第24周 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在第12、24、36和48周达到ACR20/50/70缓解标准（或反应）*的受试者比例（第24周的ACR20除外）。 DAS28-CRP和DAS28-ESR自基线至第12、24、36和48周的改变。 在第12、24、36和48周达到缓解（DAS28-CRP ≤2.6、DAS28 ESR ≤2.6）的受试者比例。 在第12、24、36和48周达到低疾病活动度（DAS28-CRP ≤3.2、DAS28-ESR ≤3.2）的受试者比例。 ？ 使用100 mm PtAAP-VAS评估的自基线至第12、24、36和48周的改变。 HAQ-DI自基线至第12、24、36和48周的改变。 在第12、24、36和48周达到ACR20/50/70缓解标准（或反应）*的受试者比例（第24周的ACR20除外） 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	曾小峰，学士	学位	学士	职称	教授
	电话	010-69156114	Email	xiaofeng.zeng@csar.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区大木仓胡同41号
	邮编	100032	单位名称	北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京协和医院	曾小峰	中国	北京市	北京市
2	吉林大学第一医院	姜振宇	中国	吉林省	长春市
3	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	鲁芙爱	中国	内蒙古自治区	包头市
4	山西医科大学第一医院	刘秀梅	中国	山西省	太原市
5	西安交通大学第一附属医院	何岚	中国	陕西省	西安市
6	北京大学第三医院	刘蕊	中国	北京市	北京市
7	中日友好医院	卢昕	中国	北京市	北京市
8	北京大学第一医院	刘蕊	中国	北京市	北京市
9	北京医院	黄慈波	中国	北京市	北京市
10	中南大学湘雅三医院	张浩	中国	湖南省	长沙市
11	吉林大学中日联谊医院	毕黎琦	中国	吉林省	长春市
12	浙江大学医学院附属第二医院	吴华香	中国	浙江省	杭州市
13	新疆维吾尔自治区人民医院	武丽君	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
14	山东省立医院	孙红胜	中国	山东省	济南市
15	安徽医科大学第一附属医院	帅宗文	中国	安徽省	合肥市
16	内蒙古医科大学附属医院	铁宁	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
17	济宁市第一人民医院	赵建宏	中国	山东省	济宁市
18	九江市第一人民医院	刘炬	中国	江西省	九江市
19	四川大学华西医院	刘毅	中国	四川省	成都市
20	苏州大学附属第一医院	武剑	中国	江苏省	苏州市
21	天津市第一中心医院	戚务芳	中国	天津市	天津市
22	哈尔滨医科大学附属第二医院	李洋	中国	黑龙江省	哈尔滨市
23	中国医科大学附属第一医院	杨娉婷	中国	辽宁省	沈阳市
24	首都医科大学宣武医院	李小霞	中国	北京市	北京市
25	萍乡市人民医院	胡建康	中国	江西省	九江市
26	南京鼓楼医院	孙凌云	中国	江苏省	南京市
27	郴州市第一人民医院	廖湘平	中国	湖南省	郴州市
28	蚌埠医学院第一附属医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
29	山东大学齐鲁医院	刘花香	中国	山东省	济南市
30	北京大学首钢医院	王宽婷	中国	北京市	北京市
31	昆明医科大学第一附属医院	徐健	中国	云南省	昆明市
32	重庆西南医院	邹庆华	中国	重庆市	重庆市
33	湘潭市中心医院	成建钊	中国	湖南省	湘潭市
34	揭阳市人民医院	许百洁	中国	广东省	揭阳市
35	金华市中心医院	杜红卫	中国	浙江省	金华市
36	郑州大学第一附属医院	刘升云	中国	河南省	郑州市
37	安徽省立医院	历小梅	中国	安徽省	合肥市
38	延边大学附属医院	金京春	中国	吉林省	延边朝鲜族自治州
39	东南大学附属中大医院	王美美	中国	江苏省	南京市
40	枣庄市立医院	张华	中国	山东省	枣庄市
41	河北省沧州中西医院	余笑霞	中国	河北省	沧州市
42	齐齐哈尔市第一医院	李荣滨	中国	黑龙江省	齐齐哈尔市
43	苏北人民医院	魏华	中国	江苏省	扬州市
44	濮阳市油田总医院	李凤菊	中国	河南省	濮阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	山西医科大学第一医院伦理委员会	同意	2017-12-06
2	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-12-26
3	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2018-01-17
4	九江市第一人民医院药物临床实验	同意	2018-03-09
5	天津市第一中心医院	修改后同意	2018-03-20
6	吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2018-04-23
7	昆明医科大学附属第一医院伦理委员会	同意	2018-04-25
8	西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会	同意	2018-04-28
9	北京大学第三医院科学研究伦理委员会	修改后同意	2018-05-24
10	安徽医科大学第一附属医院临床医学研究伦理委员会	修改后同意	2018-06-01
11	中日友好医院临床研究伦理委员会	修改后同意	2018-06-11
12	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	修改后同意	2018-06-14
13	内蒙古医科大学附属医院伦理委员会	同意	2018-06-15
14	首都医科大学宣武医院伦理委员会	修改后同意	2018-06-20
15	萍乡市人民医院伦理委员会	同意	2018-06-26
16	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	修改后同意	2018-06-27
17	吉林大学中日联谊医院伦理委员会	同意	2018-06-28
18	中南大学湘雅三医院医学伦理委员会	修改后同意	2018-07-06
19	新疆维吾尔自治区人民医院医学伦理委员会	同意	2018-07-12
20	苏州大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2018-07-19
21	哈尔滨医科大学附属第二医院医学伦理委员会	修改后同意	2018-07-25
22	北京医院伦理委员会	同意	2018-07-31
23	中国医科大学附属第一医院	修改后同意	2018-08-10
24	四川大学华西医院临床试验伦理分委会	同意	2018-08-16
25	山东省立医院临床试验伦理委员会	同意	2018-09-05
26	郴州市第一人民医院伦理委员会	同意	2018-09-27
27	湘潭市中心医院	修改后同意	2018-09-29
28	山东大学齐鲁医院	同意	2018-10-12
29	揭阳市人民医院临床试验伦理委员会	同意	2018-10-19
30	济宁市第一人民医院	同意	2018-10-23
31	南京鼓楼医院	修改后同意	2018-10-31
32	中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院伦理委员会	同意	2018-11-12
33	苏北人民医院	同意	2018-11-23
34	蚌埠医学院第一附属医院临床医学研究伦理委员会	同意	2018-11-30
35	郑州大学第一附属医院	修改后同意	2018-12-05
36	东南大学附属中大医院临床研究伦理委员会	修改后同意	2018-12-10
37	金华市中心医院	修改后同意	2018-12-19
38	北京大学首钢医院医学伦理委员会	修改后同意	2018-12-28
39	枣庄市立医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2019-01-15
40	安徽省立医院	修改后同意	2019-01-17
41	延边大学附属医院	同意	2019-02-01
42	濮阳市油田总医院	同意	2019-02-22
43	齐齐哈尔市第一医院	同意	2019-02-26
44	河北省沧州中西医结合医院	修改后同意	2019-03-19

已完成

目标入组人数	国内: 267 ；
已入组人数	国内: 275 ；
实际入组总人数	国内: 275  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-06-11；
第一例受试者入组日期	国内：2018-06-11；
试验完成日期	国内：2020-09-11；

序号	版本号	版本日期
1	2.0	2020-11-24