登记号	CTR20171061
相关登记号	CTR20191189；CTR20180314
药物名称	HL-085胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	NRAS突变的晚期黑色素瘤
试验专业题目	在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中评价HL-085安全性、药代动力学和初步疗效的单臂、剂量爬坡和剂量扩展的I/II期临床研究
试验通俗题目	HL-085治疗NRAS突变晚期黑色素瘤的I/II期临床研究
试验方案编号	HL-085-101 1.6版	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	田红旗	联系人座机	021-51323990	联系人手机号
联系人Email	tianhq@kechowpharma.com	联系人邮政地址	上海市浦东新区张江高科技园区蔡伦路780号3楼3M室	联系人邮编	201203

在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中进行的剂量爬坡和剂量扩展的I/II期临床研究，旨在确定HL-085胶囊在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者的耐受性、安全性，确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的II期临床剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）、确认HL-085胶囊的药代动力学特征、药效动力学和初步抗肿瘤疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 18-70岁（含）男性或女性患者； 2 无法手术切除的III期或IV期、经组织学或细胞学确诊的黑色素瘤患者； 3 基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为NRAS突变患者； 4 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1版）有可测量的病灶； 5 在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少4周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应（除脱发）均已得到恢复（恢复至≤1级或基线水平）； 6 ECOG评分为0-1分； 7 预期寿命大于3个月； 8 研究治疗首次用药前至少14天内未接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤； 9 能够口服药物； 10 开始给药前7天内进行的实验室检查确定： ● 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L； ● 血小板计数≥100×109/L或大于实验室正常值范围下限； ● 血红蛋白≥9 g/dL； ● 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率>60 mL/分钟； ● AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤1.5×ULN；并发肝转移者，AST、ALT≤3.0×ULN和ALP ≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP可以>1.5×ULN，但同时AST和ALT不可以>1.5×ULN，且在之前的14天内未接受过医学支持疗法； ● 总胆红素≤1.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素≤3×ULN）； ● 白蛋白≥3 g/dL。 11 能够理解并自愿签署书面知情同意书，知情同意书必须在执行任何试验指定的程序前签署； 12 受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。
排除标准	1 存在有EGFR突变和ALK融合； 2 有活动性中枢神经系统（CNS）损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者应排除。注：对于接受立体定向脑部放疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选； 3 研究给药开始前4周内，接受过其他任何研究治疗的患者； 4 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除； 5 筛选时Bazetts公式校正的ECG QTcB≥480msec，或有先天性长QT综合征病史； 6 开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）中规定的3级出血症状； 7 研究给药前6个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心率不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞； 8 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）； 9 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病； 10 既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等视网膜疾病； 11 活动性/慢性人免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染。活动性/慢性HBV感染定义为HBsAg或HBV DNA阳性，慢性HCV定义为抗-HCV或HCV RNA阳性； 12 已知患有慢性肝病； 13 同种异体骨髓移植或器官移植病史； 14 既往曾接受过特异性MEK抑制剂的患者； 15 过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外； 16 可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况； 17 间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者； 18 对于绝经前女性受试者（绝经后女性患者必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性或经研究者判断，在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内，有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄受试者（包括男性受试者的育龄女性配偶）； 19 已知对研究药物成份或其类似物过敏的患者； 20 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少1周和研究期间停用方案禁止的影响CYP同工酶（CYP2C9和CYP2C19的强诱导剂、强抑制剂）的静脉或口服药物的患者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次0.5mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第1剂量组。 2 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次1mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第2剂量组。 3 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次2mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第3剂量组。 4 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次3mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第4剂量组。 5 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次4mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第5剂量组。 6 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次5mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第6剂量组。 7 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次6mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第6剂量组。 8 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次8mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第7剂量组。 9 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次10mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第8剂量组。 10 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次12mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第7剂量组。 11 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次18mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第8剂量组。 12 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂，2mg/粒，每日两次，服药剂量依据患者入组的剂量组来确定，每治疗周期28天，连续服药直至出现不能耐受的毒性、疾病进展（PD）、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 最大耐受剂量（MTD）/推荐的II期临床剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT） PK导入期（7天）+第1个治疗周期（28天） 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学（PK）特征 试验全程 安全性指标 2 药效动力学（PD）特征 试验全程 安全性指标 3 初步抗肿瘤疗效，包括肿瘤客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS） 第1周期第28天及随后每偶数周期(第2周期除外)第1天进行疗效评估，直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。 有效性指标

无 有

1	姓名	郭军，医学博士	学位		职称	主任医师
	电话	010-88196317	Email	guoj307@126.com	邮政地址	北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	郭军	中国	北京	北京
2	复旦大学附属肿瘤医院	罗志国	中国	上海	上海
3	福建省肿瘤医院	陈誉	中国	福建	福州
4	吉林大学第一医院	吴荻	中国	吉林	长春
5	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
6	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南	郑州
7	河南省人民医院	仓顺东	中国	河南	郑州
8	华中科技大学同济医学院附属协和医院	陈静	中国	湖北	武汉

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2017-04-11
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-05-02
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2017-08-08
4	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-08-28
5	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-01-16
6	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-09-14
7	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-12-04
8	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-09-04
9	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-10-15

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 约50 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-09-13；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息