登记号	CTR20170890
相关登记号	CTR20150161；CTR20170893
药物名称	注射用APG-1387   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	结直肠癌
试验专业题目	APG-1387联合伊立替康治疗至少接受一次化疗后进展的局部晚期或转移性结直肠癌患者的一项开放性、多中心、Ib期临床研究
试验通俗题目	APG-1387联合伊立替康在结直肠癌患者中的一项Ib期临床研究
试验方案编号	APG-1387-CH-102；V2.0	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	翟一帆	联系人座机	0523-86201363	联系人手机号
联系人Email	yzhai@ascentagepharma.com	联系人邮政地址	江苏省泰州市药城大道国家新药创制基地QB3大楼	联系人邮编	225300

主要目的：评估APG-1387联合伊立替康治疗至少一次化疗后进展的局部晚期或转移性结直肠癌患者的安全性、耐受性，确定MTD/RP2D。 次要目的：评估APG-1387联合伊立替康治疗至少一次化疗后进展的局部晚期或转移性结直肠癌患者体内APG-1387的药代动力学特征；评估APG-1387联合伊立替康治疗至少一次化疗后进展的局部晚期或转移性结直肠癌患者的ORR、PFS、DCR（CR+PR+SD ≥ 6周)、DOR。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在签署知情同意书时患者为 ≥ 18岁的成年人。 2 通过组织学和/或细胞学确诊的局部晚期或转移性不可手术切除的结直肠癌患者。 3 患者先前已接受过至少一次的标准化疗方案治疗失败（在末次标准化疗6个月内疾病进展或出现不可耐受的毒副作用）。 4 在本研究的扩展研究部分，患者必须具有可测量病灶（根据RECIST 1.1版标准）。 5 患者的ECOG体能状态评分 ≤ 1，且研究者认为在筛选时是稳定的。 6 患者具有充分的骨髓储备以及器官功能，根据以下实验室检测值确定：a) 中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1.5 × 109/L（不允许使用集落刺激因子维持ANC标准）；b) 血小板 ≥ 100 × 109/L（禁止使用输血或促血小板生成素达到血小板基线数量标准）；c)血红蛋白 ≥ 90 g/L（如果输血后14天血红蛋白是稳定的（减少不大于10 g/L）允许输血。允许使用促红细胞生成刺激剂（ESAs））；d) 血清白蛋白≥ 30.0 g/L；e) 钾和钙在正常范围内；f) INR ≤ 1.5；g) 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 和肌酐清除率> 45 mL/分钟；h) 血清总胆红素在正常范围（或出现肝转移时 ≤ 1.5 × ULN；或在记录清楚的Gilbert综合征患者中总体胆红素 ≤ 3.0 × ULN，直接胆红素在正常范围内，Gilbert综合征定义为非结合型高胆红素血症的几种表现伴CBC计数正常（包括正常的网织红细胞计数和血涂片）、肝功能检测结果正常、在诊断时没有疾病进程所致的其它表现）；i) 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤ 2.5 × ULN（出现肝转移时 AST和ALT≤ 5 × ULN）；j) 碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 × ULN（通过X光或CT检查发现具有骨转移和/或肝实质转移的患者ALP≤ 5 × ULN）。 7 QTc间期（采用Bazett’s校准）：男性≤450ms，女性≤470ms。 8 患者必须已从所有既往抗癌治疗相关的毒性中恢复至等级≤ 1（CTCAE v 4.03）。具有任何等级的脱发的患者允许参加本研究。 9 患者预计生存期 ≥ 12 周。 10 男性和具有怀孕能力的女性患者（绝经后的妇女必须无月经至少12个月才被认为没有怀孕能力）自愿采用研究者认为有效的方法避孕，并且他们的伴侣在整个治疗期及最后一次给药后至少3个月内均需采取避孕措施。 11 愿意并能够遵守本研究方案列出的禁止和限制规定。 12 能够理解并自愿签署一份书面知情同意书；知情同意书必须由患者在本研究程序开始之前签名。 13 能够提供肿瘤组织样本进行探索性生物标记物（如KRAS，NRAS，BRAF突变检测）分析。
排除标准	1 APG-1387首次给药前28天（对于亚硝基脲或丝裂霉素C为42天）内接受过化疗的患者。 2 APG-1387首次给药前28天内或小于5倍半衰期内接受过其他抗癌治疗，如化疗、放射治疗、外科手术、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗和生物治疗（例如干扰素）或抗体治疗（例如bevacizumab, cetuximab等）；或出现肿瘤栓塞的患者。 3 除甲地孕酮、局部皮质类固醇和吸入皮质类固醇治疗反应性呼吸道疾病外，还需要使用皮质类固醇的。之前接受过皮质类固醇治疗的患者必须在APG-1387首次给药前至少14天停止使用皮质类固醇治疗。 4 使用抗凝血剂治疗的。 5 APG-1387首次给药前28天内参加了尚在进行研究的试剂或新药临床试验的患者。 6 根据研究者判断，不能从之前外科手术中充分恢复的患者。伤口处于积极愈合阶段的患者、APG-1387首次给药前28天内实施大型手术的患者和APG-1387首次给药前14天内实施小型手术的患者。 7 血清肌钙蛋白T 或 I 升高的患者（研究中心规定的正常界限以上）。 8 由于累及中枢神经系统（CNS）的肿瘤经临床评估会导致神经系统不稳定。但经过治疗的CNS肿瘤患者已无临床症状，且在APG-1387首次给药前已经停止使用类固醇（用于治疗CNS肿瘤）大于28天的可以入组本研究。 9 可能影响方案依从性或干扰结果解释的严重的、无法控制的伴随疾病，包括活动性机会性感染或进展期（严重）感染、不能控制的糖尿病、心血管疾病（纽约心脏病协会分级定义的III级或IV级心衰、II度以上心脏传导阻滞、充血性心力衰竭（CHF）、过去6个月内发生心肌梗塞、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛、3个月内发生脑梗塞等）或肺部疾病（间质性肺炎、阻塞性肺病和有症状的支气管痉挛病史）。 10 患有活动性的类风湿性关节炎（RA）、活动性肠炎、慢性感染或与慢性炎症相关的任何其他疾病或状况。 11 出现真菌、细菌和/或病毒，包括但不限于活动性HIV或活动性肝炎病毒（甲型或丙型）感染的急性症状。 12 已知或疑似Wilson's病，或其他可能影响铜蓄积或调节的疾病。 13 妊娠或哺乳（泌乳）女性，其中妊娠定义为女性受孕后直至怀孕期结束的状态，经血清妊娠试验阳性结果证实。 14 之前使用过IAP抑制剂治疗的。 15 已知对伊立替康产生超敏反应的患者。 16 根据研究人员的意见认为有不合适参与研究的任何其他情形或状况的。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用APG-1387 用法用量:注射用无菌粉末；规格10mg/瓶；静脉滴注，一天一次，根据剂量递增方案确定每个受试者给药剂量，在每个周期的第1天，第8天，第15天给药，每次给药30分钟，每28天一个治疗周期；用药时程：连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。 2 中文通用名:伊立替康 用法用量:注射剂；规格40mg/瓶；静脉滴注，一天一次，每次180mg/m2，在每个周期的第1天和第15天给药，每次给药60-90分钟，每28天一个治疗周期；用药时程：连续给药直至疾病进展或发生不可接受毒性。 3 中文通用名:伊立替康 用法用量:注射剂；规格40mg/瓶；静脉滴注，一天一次，每次180mg/m2，在每个周期的第1天和第15天给药，每次给药90分钟，每28天一个治疗周期；用药时程：连续给药直至疾病进展或发生不可接受毒性。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AE、生命体征、ECG参数、临床实验室、体检结果以及与安全性评估有关的任何其他参数。 从签署知情同意书后至最后一次用药后30天内 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 APG-1387药代动力学参数 第1治疗周期 有效性指标+安全性指标 2 客观缓解率（ORR） 基线，治疗期间每8周1次，研究结束（距最后一次评估超过4周）；由于疾病进展或死亡之外原因终止治疗的患者，继续进行每8周1次的随访直至出现疾病进展、死亡、撤回知情同意或失访，或开始新的抗肿瘤治疗。 有效性指标 3 无进展生存期（PFS） 基线，治疗期间每8周1次，研究结束（距最后一次评估超过4周）；由于疾病进展或死亡之外原因终止治疗的患者，继续进行每8周1次的随访直至出现疾病进展、死亡、撤回知情同意或失访，或开始新的抗肿瘤治疗。 有效性指标 4 疾病控制率（DCR） 基线，治疗期间每8周1次，研究结束（距最后一次评估超过4周）；由于疾病进展或死亡之外原因终止治疗的患者，继续进行每8周1次的随访直至出现疾病进展、死亡、撤回知情同意或失访，或开始新的抗肿瘤治疗。 有效性指标 5 疗效持续时间（DOR） 基线，治疗期间每8周1次，研究结束（距最后一次评估超过4周）；由于疾病进展或死亡之外原因终止治疗的患者，继续进行每8周1次的随访直至出现疾病进展、死亡、撤回知情同意或失访，或开始新的抗肿瘤治疗。 有效性指标

无 有

1	姓名	徐瑞华，肿瘤内科博士	学位		职称	主任医师
	电话	020-87343468	Email	ruihxu@163.com	邮政地址	广东省广州市东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	徐瑞华	中国	广东	广州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心	同意	2017-06-28
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2018-01-02

主动暂停 （因入组困难，申办方和研究者决定暂停。）

目标入组人数	国内: 42-48 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验暂停日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息