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出境医 / 临床实验 / 对初诊的胶质母细胞瘤受试者进行的临床试验研究

对初诊的胶质母细胞瘤受试者进行的临床试验研究

登记号 CTR20170455 试验状态 主动暂停
申请人联系人 汤村 首次公示信息日期 2017-07-24
申请人名称 AbbVie Inc./ BSP Pharmaceuticals Srl/ 艾伯维医药贸易（上海）有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20170455
相关登记号
药物名称 ABT-414
药物类型 生物制品
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 初诊为伴有表皮生长因子受体扩增的胶质母细胞瘤
试验专业题目 对初诊为伴有EGFR扩增的GBM受试者在同步放化疗及辅助TMZ化疗中联合使用ABT-414进行的一项随机安慰剂对照2b/3期临床研究
试验通俗题目 对初诊的胶质母细胞瘤受试者进行的临床试验研究
试验方案编号 M13-813 方案最新版本号
版本日期: 方案是否为联合用药 企业选择不公示
二、申请人信息
申请人名称
1
2
3
联系人姓名 汤村 联系人座机 021-62631346 联系人手机号
联系人Email rachel.tang@abbvie.com 联系人邮政地址 上海市静安区石门一路288号兴业太古汇香港兴业中心二座29-30楼 联系人邮编 200003
三、临床试验信息
1、试验目的
测定在放疗与TMZ化疗联合+辅助TMZ化疗的治疗方案中加入ABT-414是否可延长初诊的伴EGFR扩增GBM受试者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 其它 其他说明: 设计类型 平行分组
随机化 随机化 盲法 双盲 试验范围 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 组织学证实的原发Ⅳ级胶质瘤（GBM、胶质肉瘤或其他亚变异），由中心病理组织筛选确认。
2 中心实验室评价已确认肿瘤组织的EGFR扩增。
3 修正案 5 中删除了该项入选标准。
4 在入选临床试验前，受试者必须已经从外科手术的影响中、术后感染以及其他并发症中恢复，包括脑外科手术后的缝线应已拆除，在开始随机分组之前伤口已较好地恢复或愈合。
5 年龄 ≥18 岁。
6 在随机分组开始前的14天之内进行Karnofsky体能状态评分，分数≥70。
7 应在随机分组开始前准备好分层因素（EGFRvIII状态、MGMT甲基化状态、递归分割分析（RPA）等级以及患者所在国家或地区）需要的结果。
8 在开始随机分组至少21天前，受试者的骨髓及肝肾功能需达到以下标准： a) 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/mm3； b) 血小板 ≥ 100,000/mm3； c) 血红蛋白(Hgb) ≥ 9.0 g/dL（注意：通过输血或其他干预达到Hgb≥ 9.0 g/dL的水平也是可以接受的）； d) 肾功能：使用克罗夫特 - 高尔特公式计算所得的肌酐清除率≥30ml/min； e) 肝功能：总胆红素≤标准上限（ULN）的1.5倍，谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT） ≤标准上限 (ULN) 的 3 倍。病史中记载Gilbert综合征的受试者，如果总胆红素
9 在随机分组开始前的21天内，心电图（ECG）未提示急性心肌缺血。
10 育龄女性受试者（比如，那些绝经不满一年或者未进行过双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除或子宫切除术的女性）应该在研究入选期间，以及整项研究进行期间和使用ABT-414和TMZ治疗结束后6个月内，至少使用以下所列任意一种可接受的避孕措施。研究期间以及ABT-414和TMZ治疗后至少6个月内，男性受试者应采取至少一种可接受的避孕措施。如果使用安全套，则在研究期间以及ABT-414和TMZ治疗后至少6个月内，应采取下述至少另一种避孕措施：1）研究第 1 天前至少 1 个月内开始使用可以抑制排卵的复方（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、透皮给药）；2）研究第 1 天前至少 1 个月内开始使用可以抑制排卵的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射、植入式）；3) 双侧输卵管封堵/结扎；4) 完全禁止性交：避免异性性交，如果这符合受试者的首选和日常生活方式【不允许定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后法）和体外排精法】；5) 男性受试者或女性受试者的男性伴侣需进行过输精管结扎术；6) 使用宫内节育器(IUD)（女性）；7) 宫内激素释放系统 (IUS)（女性）；8) 双屏障法（避孕套、避孕海绵、隔膜或含有杀精凝胶剂或乳膏的阴道环），除非不被当地法规视为可接受的高效避孕措施。
11 在开始随机分组7天之内，育龄女性受试者妊娠试验结果必须为阴性（尿检或血清）。
12 开始任何筛选或研究流程前，受试者应自愿签署同意参加研究和肿瘤组织生物标志物测试的知情同意书并注明日期，该知情同意书需经独立伦理委员会（IEC）/独立机构审查委员会（IRB）批准。
排除标准
1 受试者患有多灶性GBM，定义为离散性病灶，不存在需要不同放疗入口的相邻 T2/FLAIR 异常。允许以下卫星病灶：伴有与主要病灶相同的连续 T2/FLAIR 异常部位，且与主要病灶在同一个放疗入口。
2 修正案 5 删除了此项排除标准。
3 受试者存在GBM复发。
4 修正案 5 删除了此项排除标准。
5 受试者患有转移性GBM。
6 受试者曾对头颈部区域肿瘤进行过化疗或给予放射增敏剂治疗；请注意除替莫唑胺外，曾因其他类型肿瘤进行化疗是可以接受的。
7 曾对头部或颈部进行过放疗（除外T1声门癌），导致放射区域重叠。
8 曾就胶质母细胞瘤进行过其他治疗，除外手术（利用术中技术引导切除以及实验影像检查是允许的）。
9 曾罹患侵袭性恶性肿瘤（除外非黑色素瘤皮肤癌；乳腺、口腔或宫颈原位癌），除非已经痊愈至少2年以上。
10 曾、正在或与抗肿瘤目的的治疗〔包括但不限于 Novo Tumor Treatment Fields（Novo TTF）、EGFR靶向治疗（包含直接针对EGFRvIII的治疗）、贝伐单抗、格立得（卡莫司汀晶片植入剂）〕联用或者其他瘤内或腔内抗肿瘤疗法、或其他旨在治疗肿瘤的实验疗法联用；诊断性或影像研究、生活质量、生物标志物或者流行病学研究，以及改善切除范围的手术指南除外。
11 对含有IgG药物存在主要免疫反应的受试者。
12 在过去一年中进行过LASIK（准分子激光原位角膜磨镶术）手术或在最近3月内进行过白内障手术的受试者。
13 对TMZ或赋形剂、ABT-414成分或其赋形剂和达卡巴嗪（禁用TMZ）有过敏病史的受试者（TMZ禁忌症）。
14 不适合接受眼用类固醇的受试者：1）受试者患有活动性角膜或结膜病毒疾病，包括上皮单纯疱疹病毒性角膜炎（树枝状角膜炎）、牛痘、水痘；眼分枝杆菌感染；眼组织真菌性疾病或任何其他眼部使用类固醇禁忌症。2）已知或怀疑受试者对眼类固醇具超敏反应。3）受试者患有原发开角型青光眼或者曾经发生过类固醇诱发的眼压升高。
15 受试者为哺乳期或妊娠女性。
16 如下定义的严重、活动性并发症：1）重度肝功能损害（Child-Pugh C级或更高[即评分≥10分]（见附录 VII））；但对于轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh评分5-9分），如附录IV所述，此类受试者可以接受治疗。2）在过去6个月内发生的不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭；3）在过去6个月内发生过透壁性心肌梗死；4）在入组21天前使用心电图分析得出的结论S-T段抬高≥ 2 mm，证实近期心肌梗死或缺血；5）纽约心脏病协会II级或以上充血性心力衰竭，在登记前12月内需要入院治疗的（附录 IV）；6）六个月内有过中风、脑血管意外（CVA）或短暂性缺血发作病史；7）严重的、控制不佳的心律失常；8）在入组时因急性细菌或真菌感染，需要静脉输注抗生素的；9）需要在入组时间入院进行预防性研究治疗的慢性阻塞性肺疾病加重期或其他呼吸系统疾病；10）临床诊断为获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的受试者，保证其有可能接受完整的TMZ方案治疗是很有必要的；11）活动性结缔组织疾病，如狼疮或硬皮病，根据研究者判断，本研究中可能将受试者置于放射毒性高风险中；12）研究者认为不应接受或完成治疗方案的其他主要内科疾病或精神障碍；
17 在研究开始前30天内或者在参与过程中接受过其他治疗临床方案的受试者，除了术中治疗引导切除或无治疗目的的实验性影像检查。
18 无法进行MRI增强扫描。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:ABT-414
 用法用量:无菌冻干瓶；规格100mg;静脉输注；放化疗阶段，受试者在替莫唑胺标准治疗时的第1、3、5周的第1天接受静脉输注；辅助治疗阶段，受试者在替莫唑胺(每周期第1天到第5天)标准治疗时每个周期中的第1天和第15天接受静脉输注。
2 中文通用名:ABT-414
 用法用量:无菌冻干瓶；规格20mg;静脉输注；放化疗阶段，受试者在替莫唑胺标准治疗时的第1、3、5周的第1天接受静脉输注；辅助治疗阶段，受试者在替莫唑胺(每周期第1天到第5天)标准治疗时每个周期中的第1天和第15天接受静脉输注。
对照药
序号 名称 用法
1 中文通用名:安慰剂
 用法用量:无菌冻干瓶；规格5.0ml；静脉输注；放化疗阶段，受试者在替莫唑胺标准治疗时的第1、3、5周的第1天接受静脉输注；辅助治疗阶段，受试者在替莫唑胺(每周期第1天到第5天)标准治疗时每个周期中的第1天和第15天接受静脉输注。
2 中文通用名:安慰剂
 用法用量:无菌冻干瓶；规格1.0ml；静脉输注；放化疗阶段，受试者在替莫唑胺标准治疗时的第1、3、5周的第1天接受静脉输注；辅助治疗阶段，受试者在替莫唑胺(每周期第1天到第5天)标准治疗时每个周期中的第1天和第15天接受静脉输注。
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 2b 期之后，无效决定的主要终点是无进展生存期（PFS），定义为从随机分组到受试者出现疾病进展（按照RANO 标准）或直至死亡的时间，取决于哪个先发生。 基线期，然后每8周一次，随访访视和最终药物访视，平均持续2年。 有效性指标
2 这项研究（III期）的主要终点是总生存期（OS），定义为从随机分组到出于任何原因的死亡。 停止治疗后每季度进行评价，大约4年。 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 PFS(3期次要终点) 基线期，然后每8周一次，随访访视和最终药物访视，平均持续2年 有效性指标
2 OS（2b期的次要终点） 停止治疗后每季度进行评价，大约4年。 有效性指标
3 EGFRvIII突变肿瘤亚组的OS 停止治疗后每季度进行评价，大约4年。 有效性指标
4 EGFRvIII突变肿瘤亚组的PFS 基线期，然后每8周一次，随访访视和最终药物访视，平均持续2年。 有效性指标
5 症状严重程度评分的恶化时间（MDASI-BT） 筛选期，每8周一次直到疾病进展，疾病进展后，平均持续2年。 有效性指标+安全性指标
6 症状困扰评分的恶化时间（MDASI-BT） 筛选期，每8周一次直到疾病进展，疾病进展后，平均持续2年。 有效性指标+安全性指标
7 语言记忆和执行能力的恶化时间（HVLT-R和COWA-FAS） 筛选期，每8周一次直到疾病进展，疾病进展后，平均持续2年。 有效性指标+安全性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 王樑 学位 职称 主任医师
电话 029-84717838 Email doctorwangliang@163.com 邮政地址 中国陕西省西安市灞桥区新寺路1号
邮编 710038 单位名称 中国人民解放军第四军医大学唐都医院
2 姓名 毛颖 学位 职称 主任医师
电话 021-52888828 Email maoying@fudan.edu.cn 邮政地址 中国上海市乌鲁木齐中路12号
邮编 200040 单位名称 复旦大学附属华山医院
3 姓名 马文斌 学位 职称 主任医师
电话 010-69152530 Email mawb2001@hotmail.com 邮政地址 中国北京市西城区大木仓胡同41号（西院）
邮编 100032 单位名称 北京协和医院
4 姓名 康德智 学位 职称 主任医师
电话 0591-83318716 Email kdz99988@vip.sina.com 邮政地址 中国福建省福州市茶中路20号
邮编 350005 单位名称 福建医科大学附属第一医院
5 姓名 杨学军 学位 职称 主任医师
电话 022-60814469 Email ydenny@yahoo.com 邮政地址 中国天津市和平区鞍山道154号
邮编 300052 单位名称 天津医科大学总医院
6 姓名 闫长祥 学位 职称 主任医师
电话 010-62856708 Email yancx65828@163.com 邮政地址 中国北京市海淀区香山一棵松50号
邮编 100093 单位名称 首都医科大学三博脑科医院
7 姓名 刘建民 学位 职称 主任医师
电话 021-31161784 Email liu118@vip.163.com 邮政地址 中国上海市长海路163号
邮编 200438 单位名称 上海长海医院
8 姓名 王中 学位 职称 主任医师
电话 0512-67780162 Email wangzhong8761@163.com 邮政地址 中国江苏省苏州市十梓街188号
邮编 510060 单位名称 苏州大学附属第一医院
9 姓名 雷霆 学位 职称 主任医师
电话 027-83665322 Email tlei@tjh.tjmu.edu.cn 邮政地址 中国湖北省武汉市蔡甸区新天大道288号
邮编 430199 单位名称 华中科技大学同济医学院附属同济医院
10 姓名 刘云会 学位 职称 主任医师
电话 024-23892617 Email liuyh@sj-hospital.org 邮政地址 中国辽宁省沈阳市和平区三好路36号
邮编 110004 单位名称 中国医科大学附属盛京医院
11 姓名 陈忠平 学位 职称 主任医师
电话 020-87343891 Email chenzhp@sysucc.org.cn 邮政地址 中国广东省广州市东风东路651号
邮编 510060 单位名称 中山大学肿瘤医院
12 姓名 张建民 学位 职称 主任医师
电话 0571-87784751 Email zjm135@vip.sina.com 邮政地址 中国浙江省杭州市解放路88号
邮编 310009 单位名称 浙江大学医学院附属第二医院
13 姓名 牛朝诗 学位 职称 主任医师
电话 0551-62284912 Email niuchaoshi@163.com 邮政地址 中国安徽省合肥市政务文化新区天鹅湖路1号
邮编 230036 单位名称 安徽省立医院
14 姓名 张明宇 学位 职称 主任医师
电话 0731-84327324 Email hncszmy@163.com 邮政地址 中国湖南长沙市湘雅路87号
邮编 410008 单位名称 中南大学湘雅医院
15 姓名 陈宝师 学位 职称 主任医师
电话 13601212538 Email 13601212538@163.com 邮政地址 北京市东城区天坛西里6号
邮编 100050 单位名称 首都医科大学附属北京天坛医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 复旦大学附属华山医院 毛颖 中国 上海 上海
2 北京协和医院 马文斌 中国 北京 北京
3 中国人民解放军第四军医大学唐都医院 王樑 中国 陕西 西安
4 福建医科大学附属第一医院 康德智 中国 福建 福州
5 Instituto Medico Especializado Alexander Fleming Esteso, Federico 阿根廷 Buenos Aires Bueno Aires
6 Bueno Aires Kahl, Susana 阿根廷 Sante Fe Rosario
7 Fleni Muggeri, Alejandro 阿根廷 Buenos Aires Buenos Aires
8 COIBA Varela, Mirta 阿根廷 Buenos Aires Berazategui
9 Princess Alexandra Hospital Cuff, Kate 澳大利亚 QLD Wooloongabba
10 St. Vincent's Hospital Melbourne Dowling, Anthony 澳大利亚 VIC Fitzroy
11 Austin Health Gan, Hui 澳大利亚 VIC Heidelberg
12 Calvary Mater Newcastle Gedye, Craig 澳大利亚 NSW Waratah
13 Calvary North Adelaide Hospital Patterson, William 澳大利亚 SA North Adelaide
14 Southern Medical Day Care Centre Tafreshi, Ali 澳大利亚 NSW Wollongong
15 St John of God Subiaco Hospital Tsoi, Daphne 澳大利亚 WA Subiaco
16 Royal North Shore Hospital Khasraw, Mustafa 澳大利亚 NSW St. Leonards
17 Prince of Wales Hospital Hovey, Elizabeth 澳大利亚 NSW Randwick
18 Liverpool Hospital De Souza, Paul 澳大利亚 NSW Liverpool
19 Royal Adelaide Hospital Singhal, Nimit 澳大利亚 SA Adelaide
20 Medical University of Vienna Marosi, Christine 奥地利 无 Vienna
21 Medizinische Universitat Graz Payer, Franz 奥地利 无 Graz
22 Kepler Universitatsklinikum - Neuromed Campus Pichler, Josef 奥地利 无 Linz
23 Medical University Innsbruck Stockhammer, Günther 奥地利 无 Innsbruck
24 Ghent University Hospital Boterberg, Tom 比利时 无 Ghent
25 Universitair Ziekenhuis Leuven Clement, Paul 比利时 无 Leuven
26 CHU Dinant Godinne (site Godinne) D'Hondt, Lionel 比利时 无 Yvoir
27 Grand Hopital de Charleroi (site Notre Dame) Verschaeve, Vincent 比利时 无 Charleroi
28 Cliniques Universitaires Saint-Luc Whenham, Nicolas 比利时 无 Bruxelles
29 Centre Hospitalier Jolimont Mitine, Carine 比利时 无 Haine Saint-Paul
30 CHU Liege Sart Tilman Frères, Pierre 比利时 无 Liège
31 Fundacao Pio XII - Hospital de Cancer de Barretos Pereira, Caio 巴西 SP Barretos
32 Instituto Nacional do Cancer José Alencar Gomes da Silva (INCA) Pessoa, Carolina 巴西 RJ Rio de Janeiro
33 Liga Norte Riograndense Contra o Cancer De Almeida Matias, Danielli 巴西 RN Natal
34 Uniao Brasileira de Educao e Assistência - Hospital Sao Lucas da PUCRS Viola, Fabiana 巴西 RS Porto Alegre
35 Instituto do Cancer do Estado de Sao Paulo Feher, Olavo 巴西 SP Sao Paulo
36 Notre-Dame Hospital CHUM Radio-Oncology Bahary, Jean-Paul 加拿大 QC Montreal
37 Le CIUSSS de l'Est-de-l'le-de-Montréal-Hopital Maisonneuve-Rosemont Khaouam, Nader 加拿大 QC Montreal
38 CHU de Quebec - Unversité Laval Lessard, Nathalie 加拿大 QC Quebec
39 London Health Sciences Centre, London Regional Cancer Program Macdonald, David 加拿大 Ontario London
40 Montreal Jewish General Hospital Muanza, Thierry 加拿大 QC Montreal
41 McGill University Health Centre - Glen site Souhami, Luis 加拿大 QC Montreal
42 CancerCare Manitoba Pitz, Marshall 加拿大 MB Winnipego
43 Juravinski Cancer Centre Torres-Trejo, Alejandro 加拿大 ON Hamilton
44 QEII Health Sciences Centre / Centre for Clinical Research MacNeil, Mary 加拿大 Nova Scotia Halifax
45 The Ottawa Hospital Cancer Centre Malone, Shawn 加拿大 ON Ottawa
46 Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de l'Estrie - Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CIUSSS de l'Estrie-CHUS) Mathieu, David 加拿大 QC Sherbrooke
47 Administradora del Country S.A-Clínica del Country Cardona, Andres 哥伦比亚 Cundinamarca Bogota
48 Centro Médico Imbanaco de cali S.A Guzman, Francisco 哥伦比亚 Valle del Cauca Cali
49 Hospital Pablo Tobón Uribe Quiroga, Alicia 哥伦比亚 Antioquia Medellin
50 Instituto Médico de Alta Tecnología Oncomédica S.A. (IMAT) Lobaton, Jose 哥伦比亚 Córdoba Monteria
51 Oncólogos del Occidente S.A. Rojas, Gustavo Adolfo 哥伦比亚 Risaralda Pereira
52 Fakultni nemocnice Ostrava Cvek, Jakub 捷克共和国 CZ Ostrava
53 Krajska nemocnice Liberec Emmerova, Renata 捷克共和国 CZ Liberec
54 Masarykuv onkologicky ustav Lakomy, Radek 捷克共和国 CZ Brno
55 Fakultni nemocnice v Motole Pajdlhauser, Roman 捷克共和国 CZ Praha
56 Fakultni nemocnice Hradec Kralove Vosmik, Milan 捷克共和国 CZ Hradec Kralove
57 Hopital Avicenne Carpentier, Antoine 法国 FR Bobigny
58 Hopital La Timone Chinot, Olivier 法国 FR Marseille
59 Institut Gustave Roussy Dhermain, Frederic 法国 FR Villejuif Cedex
60 CHRU de Lille - Hopital Roger Salengro Le Rhun, Emilie 法国 FR Lille
61 Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière Sanson, Marc 法国 FR Paris
62 Institut de Cancérologie de l'Ouest - Centre Paul Papin Frenel, Jean-Sebastien 法国 FR Angers
63 Institut de Cancérologie de l'Ouest - Centre René Gauducheau Frenel, Jean-Sebastien 法国 FR Saint-Herblain
64 CHU de Nice Lebrun-Frenay Christine 法国 FR Nice
65 Knappschaftskrankenhaus, Klinik für Neurologie Schlegel, Uwe 德国 DE Bochum
66 Universitatsklinikum Leipzig, Klinik für Strahlentherapie Seidel, Clemens 德国 DE Leipzig
67 Universitatsklinikum Tübingen, Interdisziplinare Sektion Neuroonkologie Tabatabai, Gazaleh 德国 DE Tuebingen
68 Universitatsklinikum Heidelberg, Neurologische Klinik Wick, Antje 德国 DE Heidelberg
69 Prince of Wales Hospital Loong, Herbert Ho Fung 中国 无 Hong Kong
70 Beaumont Hospital Morris, Patrick 爱尔兰 无 Dublin
71 Tel Aviv Medical Center Blumenthal,Deborah 以色列 无 Tel Aviv
72 Hadassah Ein Karem Medical Center Lossos, Alexander 以色列 无 Jerusalem
73 Rabin Medical Center Siegal, Tali 以色列 无 Petach Tikva
74 Rambam Health Care Campus Tzuk-Shina, Tzahala 以色列 无 Haifa
75 Sheba Medical Center Zach, Leor 以色列 无 Ramat Gan
76 Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta Gaetano Finocchiaro 意大利 IT Milano
77 Istituto Oncologico Veneto Lombardi, Giuseppe 意大利 IT Padova
78 Istituto Nazionale dei Tumori Regina Elena-Istituti Fisioterapici Ospitalieri Pace, Andrea 意大利 IT Roma
79 A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino Soffietti, Riccardo 意大利 IT Torino
80 Severance Hospital, Yonsei University Health System Choi, HyeJin 韩国 无 Seoul
81 The Catholic University of Korea, Seo

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