一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20170196 |
| 相关登记号 |
CTR20160175,CTR20160207,CTR20160248,CTR20160871,CTR20170090, |
| 药物名称 |
注射用SHR-1210
曾用名:
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| 药物类型 |
生物制品
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临床申请受理号
|
企业选择不公示
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| 适应症 |
晚期肝癌 |
| 试验专业题目 |
PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼或FOLFOX4方案在晚期肝癌的II期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
PD-1 抗体联合阿帕替尼或化疗治疗晚期肝癌II期研究 |
| 试验方案编号 |
SHR-1210-APTN-II-203-PLC |
方案最新版本号
|
2.0
|
| 版本日期: |
2018-05-12 |
方案是否为联合用药 |
企业选择不公示 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：
观察和评价PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼或FOLFOX4方案治疗晚期肝癌的安全性及耐受性。
次要目的：
初步观察PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼或FOLFOX4方案治疗晚期肝癌患者的疗效。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
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试验分期 |
II期
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设计类型 |
析因设计
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| 随机化 |
非随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
70岁(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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年龄：18岁-70岁，男女均可。
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2
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经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期原发性肝癌患者或肝外胆管癌（仅适用于B组，包括胆囊癌、胆总管癌），不适合手术或局部治疗，且至少有一个可测量病灶（RECIST 1.1标准）。
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3
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A组：既往经过针对晚期原发性肝癌的系统性治疗，分子靶向治疗（索拉非尼等）或/和系统化疗（单药或联合用药）治疗失败或不可耐受的PLC患者； B组：既往未经过针对晚期原发性肝癌或肝外胆管癌的系统性治疗（分子靶向治疗或化疗）的PLC患者。
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4
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前一次抗肿瘤治疗结束距开始本研究用药≥2周，或达到药物洗脱期（即5倍药物半衰期），且既往治疗相关AE恢复至NCI-CTCAE≤1级。
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5
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原发性肝癌或有肝硬化病史的受试者应该满足Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分）
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6
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ECOG PS评分：0-1分。
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7
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预计生存期≥12周。
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8
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患有慢性HBV感染的受试者HBV-DNA必须＜500 IU/ml，且HBsAg阳性患者必须按《慢性乙型肝炎防治指南2015版》接受抗病毒治疗。HCV-RNA阳性患者必须按《丙型肝炎防治指南2015版》接受抗病毒治疗且肝功能在正常范围内;
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9
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主要器官功能正常；
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10
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育龄妇女受试者必须在开始研究用药前14天内进行血清或尿妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后60天采用有效或可靠的方法避孕。对于伴侣为育龄妇女的男性受试者，应为手术绝育，或同意在试验期间和末次给予试验药物后120天采用有效或可靠的方法避孕。
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11
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受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。
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| 排除标准 |
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1
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已知纤维板层细胞癌；以往（5年内）或同时患有其它未治愈的恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤除外
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2
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目前或既往有中枢神经系统转移;
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3
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有临床症状的腹水；
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4
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以往6个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，
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5
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已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向
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6
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在参加本研究前的2个月内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿;
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7
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患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTcF间期男性≥450ms、女性≥470ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）;
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8
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按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）＜50%。
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9
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高血压患者，经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压>140mmHg，舒张压>90mmHg）;
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10
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既往6个月内发生过血栓/栓塞事件，
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11
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无法吞咽、慢性腹泻或肠梗阻，明显影响药物服用和吸收;
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12
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有肝性脑病病史；
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13
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未经治疗的活动性肝炎（乙肝：HBsAg阳性伴肝功能异常且HBV-DNA≥500IU/ml；丙肝：HCV-RNA阳性且肝功能异常）
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14
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人类免疫缺陷病毒（HIV）感染;
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15
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受试者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明的发热（体温>38.5oC）;
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16
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入组前30天内接受过任何疫苗治疗;
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17
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准备进行或既往接受异体器官或异体骨髓移植，包括肝移植;
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18
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既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者;
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19
|
尿常规显示尿蛋白≥2+且证实24小时尿蛋白定量＞1.0 g； ？
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20
|
受试者存在活动性、已知或可疑自身免疫病；
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21
|
给予研究药物前14天内，要求使用皮质类固醇（>10mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制剂进行全身治疗的受试者；在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和剂量>10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代治疗;
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22
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在参加本研究前的4周内接受过针对肝脏的局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）；
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23
|
允许为控制症状进行的针对非靶病灶的姑息性放疗，必须在研究药物开始使用前至少2周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗；放疗引起的不良事件未恢复至≤CTCAE 1级的患者; ？
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24
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受试者既往曾接受过其他PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗;
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25
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已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物、铂类及氟尿嘧啶类等本研究药物成分有严重过敏史;
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26
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需要华法林或肝素长期抗凝治疗；需要长期抗血小板治疗（阿司匹林≥300mg/天、氯吡格雷≥75mg/天）;
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27
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受试者已知有精神类药物滥用或吸毒史;
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28
|
孕妇或哺乳期妇女；
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29
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经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
|
中文通用名:注射用SHR-1210
|
用法用量:注射剂规格：200mg：5ml。静脉滴注，每2周一次，每次20-60min内完成滴注。连续给药直至受试者达到停药标准。
|
|
2
|
中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片；英文名Apatini Mesylate Tablets;商品名：艾坦
|
用法用量:片剂，规格0.25g。口服，一天一次，每次半片连续给药直至受试者达到停药标准。125mg剂量组。
|
|
3
|
中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片；英文名Apatini Mesylate Tablets;商品名：艾坦
|
用法用量:片剂，规格0.25g。口服，一天一次，每次一片连续给药直至受试者达到停药标准。250mg剂量组。
|
|
4
|
中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片；英文名Apatini Mesylate Tablets;商品名：艾坦
|
用法用量:片剂，规格0.25g*10片/板/盒*20盒。口服，一天一次，每次两片，连续给药直至受试者达到停药标准。500mg剂量组。
|
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5
|
中文通用名:注射用奥沙利铂：英文名Oxaliplatin for Injection；商品名：艾恒
|
用法用量:注射剂，50mg／支，静脉注射，每两周一次，D1：OXA 85mg/m2（2小时输注）
|
|
6
|
中文通用名:注射用奥沙利铂：英文名Oxaliplatin for Injection；商品名：艾恒
|
用法用量:注射剂，100mg／支，静脉注射，每两周一次，D1：OXA 85mg/m2（2小时输注）
|
|
7
|
中文通用名:注射用左亚叶酸钙：英文名Calcium Levofolinate for Injection
|
用法用量:注射剂，25mg／支，静脉注射，每两周一次， D1：左亚叶酸钙（LV）200mg/m2（2小时输注）。D2：左亚叶酸钙（LV）200mg/m2（2小时输注）
|
|
8
|
中文通用名:氟尿嘧啶注射液：英文名Fluorouracil Injection;
|
用法用量:注射剂，250mg／支，静脉注射，每两周一次，D1：5-Fu 400mg/m2（推注），5-Fu 600mg/m2（22小时输注）。D2：后5-Fu 400mg/m2（推注），5-Fu 600mg/m2（22小时输注）
|
|
9
|
中文通用名:注射用盐酸吉西他滨Gemcitabine Hydrochloride for Injection
|
用法用量:注射剂，1.0g／瓶，静脉注射，每两周一次，D1:gemcitabine 800 mg/m2 (80分钟输注)
|
|
| 对照药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
| 1 |
中文通用名:无
|
用法用量:无
|
|
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率及严重程度 |
首次用药后，每14天进行一次安全性访视 |
安全性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
客观缓解率（ORR） |
首次用药后，每8周进行一次影像学评估 |
有效性指标
|
| 2 |
缓解持续时间（DoR） |
首次用药后，每8周进行一次影像学评估 |
有效性指标
|
| 3 |
疾病控制率（DCR） |
首次用药后，每8周进行一次影像学评估 |
有效性指标
|
| 4 |
疾病进展时间（TTP） |
首次用药后，每8周进行一次影像学评估 |
有效性指标
|
| 5 |
总生存时间（OS） |
受试者退出研究后，每月进行生存随访 |
有效性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
秦叔逵 |
学位 |
医学硕士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
025-80864541 |
Email |
qinsk@csco.org.cn |
邮政地址 |
江苏省-南京市-杨公井34标34号 |
| 邮编 |
210002 |
单位名称 |
中国人民解放军第八一医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
中国人民解放军第八一医院 |
秦叔逵 |
中国 |
江苏省 |
南京市 |
| 2 |
河南省肿瘤医院 |
刘莺 |
中国 |
河南省 |
郑州市 |
| 3 |
湖南省人民医院 |
彭创 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 4 |
湖南省肿瘤医院 |
柴小立 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 5 |
第三军医大学附属第三医院 |
王阁 |
中国 |
重庆市 |
重庆市 |
| 6 |
安徽医科大学第二附属医院 |
陈振东 |
中国 |
安徽省 |
合肥市 |
| 7 |
北京大学国际医院 |
梁军 |
中国 |
北京市 |
北京市 |
| 8 |
复旦大学附属中山医院 |
任正刚 |
中国 |
上海市 |
上海市 |
| 9 |
南昌大学第一附属医院 |
熊建萍 |
中国 |
江西省 |
南昌市 |
| 10 |
湖南省肿瘤医院 |
古善智 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 11 |
复旦大学附属肿瘤医院 |
孟志强 |
中国 |
上海市 |
上海市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 |
同意
|
2017-02-24 |
| 2 |
中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 |
同意
|
2017-04-24 |
| 3 |
中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 |
同意
|
2017-12-28 |
| 4 |
中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 |
同意
|
2018-05-07 |
| 5 |
中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 |
同意
|
2018-05-28 |
| 6 |
中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 |
同意
|
2018-06-25 |
| 7 |
中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 |
同意
|
2018-12-24 |
六、试验状态信息
1、试验状态
已完成
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 152 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 157 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 157 ；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2017-04-25；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2017-04-27；
|
|
试验完成日期
|
国内：2021-03-31；
|
七、临床试验结果摘要
| 序号 |
版本号 |
版本日期 |
| 1 |
1.0 |
2023-04-26 |
