登记号	CTR20170122
相关登记号
药物名称	替莫唑胺胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	CYHS1300156
适应症	多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤
试验专业题目	多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤患者空腹口服TOZ309和泰道的生物等效性
试验通俗题目	口服TOZ309和泰道的生物等效性
试验方案编号	TOT-CR-TOZ309-I	方案最新版本号	5.0
版本日期:	2018-09-07	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	刘敏	联系人座机	010-85979677	联系人手机号
联系人Email	linming@totbiopharm.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区光华路4号东方梅地亚中心C座1505	联系人邮编	100026

评价多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤患者分别空腹口服规格为20mg/粒和100mg/粒的替莫唑胺胶囊（TOZ309）和替莫唑胺胶囊（泰道）主要PK参数（Cmax、AUC0 t和AUC0 ∞）的生物等效性。 评价多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤患者分别空腹口服规格为20mg/粒和100mg/粒替莫唑胺胶囊（TOZ309）和替莫唑胺胶囊（泰道）的其他PK参数（Tmax、t1/2、Ke、Vd等）和安全性。

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	其它 其他说明:生物等效性研究	设计类型	交叉设计
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18且≤70岁，性别不限 2 体重≥40kg；体重指数（BMI）≥16且＜30（不包括30），[BMI=体重(kg)/身高(m 2)]；体表面积≥1.27 m2且≤2.26m2 3 满足以下任何一条疾病诊断的患者： 1) 经影像学及病理学诊断为多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者，放疗后需使用替莫唑胺胶囊进行辅助化疗； 2) 常规治疗后复发或进展的GBM或间变性星形细胞瘤(AA)患者；或者根据研究者判断，可以使用替莫唑胺方案进行治疗的原发性脑瘤（淋巴瘤除外）患者; 3) 符合上述疾病诊断，已进行手术或不能施行手术(或拒绝手术)选择进行化疗的患者； 4 卡氏评分(Karnofsky performance score)≥60 5 具有充足的骨髓造血功能，绝对中性粒细胞数≥1.5×109/L，血小板数≥100×109/L，血红蛋白>90g/L 6 预计生存期≥3个月 7 育龄期妇女血妊娠试验为阴性 8 患者及其配偶在研究期间及研究结束后6个月内能使用有效的安全避孕措施，如禁欲和避孕套等非药物干预措施 9 患者自愿参加本试验并签署知情同意书，了解试验目的、过程、性质、意义、可能的获益和潜在的危险
排除标准	1 研究期间需要同时使用其他化疗药物或放疗治疗的患者 2 药物无法有效控制的癫痫大发作患者 3 患有影响胃肠道吸收、消化功能的胃肠道疾病，如胃肠道切除手术史、肠道梗阻、入组前近3个月胃肠道出血史或者严重腹泻等 4 筛选期患有活动性感染或需要长期氧疗的患者 5 药物滥用或药物成瘾者 6 入组前4周内接受过化疗（替莫唑胺除外）或生物药物治疗 7 入组前6周内接受过丝裂霉素C(MMC)或亚硝基脲类烷化剂的患者 8 入组前1个月内失血或者献血量≥200ml的患者 9 肝、肾功能严重受损的患者：1) Cr>1.5UNL 或者 2) ALT>2.5UNL或者 3) AST>2.5UNL或者4) TBIL>1.5UNL 10 乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV），人类免疫缺陷病毒（HIV）或梅毒螺旋体检测阳性的患者 11 筛选期正在使用或研究中预计使用丙戊酸类治疗的患者 12 入组前患者既往治疗引发的急性毒性尚未恢复到治疗前基线水平、稳定或者≤1级（根据NCI CTCAE4.03评级，恶心、呕吐、脱发除外） 13 孕妇、哺乳期妇女或者近期有生育计划的患者 14 对替莫唑胺、亚硝脲类烷化剂或者达卡巴嗪 15 无法吞咽药物或既往接受亚硝脲类烷化剂发生剧烈呕吐的患者 16 入组前近3个月内参加过药物临床试验的患者 17 研究者认为患者存在其他不适合入组的情况

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:替莫唑胺胶囊（TOZ309） 用法用量:胶囊；规格20mg；口服，一天一次，每次200mg，口服一天；第一周期。 2 中文通用名:替莫唑胺胶囊（TOZ309） 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，一天一次，每次200mg，口服一天；第二周期。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:替莫唑胺胶囊（泰道） 用法用量:胶囊；规格20mg；口服，一天一次，每次200mg，口服一天；第一周期。 第一周期和第二周期的3天补服期按照患者体表面及进行用药的计算。 2 中文通用名:替莫唑胺胶囊（泰道） 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，一天一次，每次200mg，口服一天；第二周期。 第一周期和第二周期的3天补服期按照患者体表面及进行用药的计算。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学：空腹口服规格为20mg/粒和100mg/粒替莫唑胺胶囊（TOZ309）和替莫唑胺胶囊（泰道）的Cmax、AUC0-t和AUC0 ∞ 纳入本研究并按照研究方案完成了该治疗周期的患者。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学：空腹口服规格为20mg/粒和100mg/粒替莫唑胺胶囊（TOZ309）和替莫唑胺胶囊（泰道）的Tmax、t1/2、Kel和Vd； ？ 安全性：根据生命体征、体格检查、实验室检查值（血常规、尿常规、血生化）、心电图和不良事件等对TOZ309的安全性进行评价。依照MedDRA术语进行编码，依照NCI CTCAE4.03对AE严重程度进行分级。 所有在该治疗周期接受了至少一次试验药物并有后续安全性访视的患者。 纳入本研究并按照研究方案完成了该治疗周期的患者，并且患者无显著影响PK分析的重大方案违背。 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	张兰	学位	医学博士	职称	正高级
	电话	010-63132779	Email	lanizhg@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区长椿街45号宣武医院
	邮编	100053	单位名称	首都医科大学宣武医院

2	姓名	赵国光，医学博士	学位	医学博士	职称	教授
	电话	010-63132779	Email	lanizhg@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区长椿街45号宣武医院
	邮编	100053	单位名称	首都医科大学宣武医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学宣武医院	张兰	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学宣武医院	同意	2017-02-08
2	首都医科大学宣武医院	同意	2018-01-18
3	首都医科大学宣武医院	同意	2018-09-26

已完成

目标入组人数	国内: 32-64 ；
已入组人数	国内: 29 ；
实际入组总人数	国内: 29  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-03-06；
第一例受试者入组日期	国内：2018-03-06；
试验完成日期	国内：2019-05-12；

序号	版本号	版本日期
1	1.0	2019-06-19